簡介
胸苷酸合成酶(Thymidylatesynthase,TS)系由相同亞基構成的同源二聚體胞漿酶, 它參與體內脫氧核糖核酸( DNA)生物合成所需的胸腺嘧啶核苷酸的起始合成過程, 是該過程的限速酶。英文名Nolatrexed hydrochloride[1~3][化學名:2-氨基-3,4-二氫-6-甲基-5-(4-吡啶巰基)喹唑啉-4-酮(5)二鹽酸鹽]是由美國Agouron製藥有限公司研製的一個水溶性的非經典高效胸苷酸合成酶抑制劑,在體內外均顯示出較強的抗腫瘤作用,用於治療肝癌療效顯著。細胞在沒有外源性的胸腺嘧啶供應時, 這一限速反應是體內胸腺嘧啶脫氧核苷酸( dT MP) 的唯一來源以及其後DNA合成的唯一途徑。由於腫瘤細胞內的DNA 合成水平明顯高於正常細胞, 因此腫瘤細胞在沒有外源性的胸腺嘧啶的情況下, 抑制TS 活性將引起胞內胸腺嘧啶的缺失, 從而使胞內的DNA 合成不能正常進行, 隨之產生缺陷的DNA 合成、裂解以及細胞凋亡[1]。因此, TS已成為化療藥物一個非常重要的理想作用靶點。
分類
根據TS的結合特性,其抑制劑可分為嘧啶類似物(與TS底物位點結合)、葉酸類似物(與TS輔酶位點結合)及具有獨特結構的TS抑制劑(它們不與底物結合位點和輔酶結合位點結合,但具有TS抑制活力)3類,本文著重綜述近年來各類TS抑制劑中代表藥物的研究現狀和發展前景。1嘧啶類似物
嘧啶類似物TS抑制劑主要有:5-氟尿嘧啶(5-FU)、替加氟(Tegafur)、雙呋氟尿嘧啶(Difuradin)、卡莫氟(Carmofur)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)等。這類化合物在體內首先轉變成氟尿嘧啶脫氧核苷酸與TS結合,再與輔酶5,10-次甲基四氫葉酸作用,由於氟尿嘧啶脫氧核苷酸C-F鍵很穩定,導致不能有效地合成胸腺嘧啶脫氧核苷酸,使TS失活,從而抑制DNA的合成,最後導致腫瘤細胞死亡[2]。嘧啶類似物TS抑制劑中最早套用於臨床的是5-FU,其抗腫瘤譜較廣,被廣泛地用於各種腫瘤尤其是胃腸道腫瘤的治療。而替加氟和雙呋氟尿嘧啶均為5-FU的前藥,在體內均通過轉化為5-FU而發揮作用,但毒性較低;卡莫氟也屬於5-FU的前體藥物,抗腫瘤譜廣,臨床上可用於胃癌、結腸癌、直腸癌、乳腺癌的治療,特別是對結腸癌、直腸癌的療效較高;去氧氟尿苷也可在體內被嘧啶核苷磷酸化酶作用,轉化為游離的5-FU而發揮作用,臨床上主要用於胃癌、結腸直腸癌、乳腺癌的治療[3]。該類TS抑制劑雖然已被用作臨床中有效的抗腫瘤藥物,但卻存在著一些不可克服的缺陷:首先,它們不能特異性地阻斷TS活性;其次,嘧啶類似物是競爭性地與TS底物結合位點結合而發揮抑制TS活性;另外,長期使用該類藥還易產生耐藥性。
2葉酸類似物
可分經典葉酸類似物和非經典葉酸類似物2類。
2、1經典葉酸類似物
經典葉酸類似物的分子結構中含谷氨酸側鏈,在胞內通常易被葉酸多聚谷氨醯化合成酶(Folypolyglutamylatesynthase,FPGS)多聚谷氨醯化,並通過還原葉酸載體(Reducedfolatecarrier,RFC)以主動運輸的方式進入細胞,抑制胞內TS酶的活性,發揮抑制細胞增殖的作用。這一類化合物主要有CB3717、ZD1694、BW1843U89、LY231514等,CB3717是第一種有較高選擇性的葉酸結構類似物TS抑制劑,在
抗腫瘤藥物
| 抗腫瘤藥有化療藥物、生物製劑。這些藥物通過不同的功能來抑制或破壞腫瘤細胞。 |
