簡介
DNA甲基化與組蛋白去乙醯化在腫瘤抑制基因的沉默方面具有協同效應。DNA甲基化引起基因轉錄抑制的可能機制主要有：①DNA甲基化直接干擾特異性轉錄因子與各基因啟動子中識別位置的結合。②甲基化胞嘧啶結合蛋白(MeCPl、MeCP2和MBD)與啟動子區甲基化CpG島結合，然後募集蛋白形成轉錄抑制複合物，從而阻止轉錄因子與啟動子區靶序列的結合，影響基因的轉錄。MeCPl需與12個甲基化CpG位點結合，MeCP2隻需與1個甲基化CpG位點結合，並且通過它的轉錄抑制結構域(TRD)發揮抑制轉錄的作用。另外MeCP2也可以與轉錄因子競爭結合位點，通過不依賴於HDAC的方式抑制基因的轉錄。③DNA甲基化通過改變染色質結構，抑制基因表達。
以上機制表明，DNA甲基化與組蛋白去乙醯化正相關。以MeCP2為例，當啟動子區的CpG發生甲基化時，MeCP2與甲基化的CpG結合後，再與Sin3A結合，進一步與異二聚體Mad／Max形成複合物。該複合物募集HDAC，形成一個共同轉錄抑制因子。HDAC使組蛋白去掉乙醯基，重塑染色質結構，從而阻礙了基本轉錄單位蛋白質複合物進入啟動子結合位點，導致轉錄抑制。
也有實驗表明DNA甲基轉移酶—1(DNMT—1)能直接與HDAC結合，這一發現更直接地證明DNA甲基化與組蛋白去乙醯化之間的協調作用。可見，啟動子區DNA甲基化與組蛋白去乙醯化之間具有協同抑制基因轉錄的作用。
另外，組蛋白去乙醯化抑制基因轉錄的作用依賴於甲基化CpG位點的數目。研究發現，當發生甲基化改變的啟動子區域的CpG位點的數量不足以引起長距離的基因抑制的時候，組蛋白去乙醯化在抑制基因表達上將發揮重要的作用。如當靠近啟動子的地方僅有幾個二核苷酸發生甲基化時，這些甲基化的CpG能提高甲基化DNA結合域的活性及與它們相聯繫的HDAC的活性。此時，組蛋白發生去乙醯化，並使核小體的結構緊縮，於是轉錄抑制。在這種情況下，組蛋白去乙醯化的協同抑制發揮著決定性的作用，因為用曲古黴素A處理可以使因甲基化而靜止的基因恢復表達，抑制被解除，說明甲基化所致的染色質結構的緊縮不夠穩定，不足以維持這種緊縮的狀態。因而在啟動子區mCpG低密度的情況下，轉錄抑制主要歸功於組蛋白去乙醯化途徑。當發生甲基化的啟動子區域的CpG位點的數目增大到可以引起基因廣泛靜止的閾值的時候，這種抑制的機制將會有明顯的不同。在這種情況下，通過MBD蛋白和其他結構性物質所形成的特異的染色質結構將會在改變的DNA上形成。接著，這種染色質結構緊縮並向周邊未改變的DNA蔓延。此時，組蛋白去乙醯化對轉錄抑制的作用是次要的了，因為用TSA處理，轉錄水平仍明顯低於未甲基化的對照，說明在這種情況下，高密度的甲基化使染色質結構高度緊縮並且相當穩定。
對白血病細胞系的研究發現，高甲基化的、轉錄靜止的基因通過組蛋白去乙醯化酶抑制劑TSA和DNA甲基轉移酶抑制劑5—氮雜—2脫氧胞苷C處理後能再活化，但僅用TSA則收效甚微。這一研究提示了DNA甲基化在轉錄調控中占主導地位，它可以通過不依賴於組蛋白去乙醯化的方式抑制基因的轉錄。
摘要
套用在同一隻雄性SD大鼠中,保留原位垂體並在腎囊內植入一異體垂體,同時背部埋植裝有17-β-雌二醇(17-β-estradiol,E2)的藥泵,經E2在體作用60～120天后,其原位垂體和異體移植入腎囊的垂體同時形成垂體催乳素(prolactin,PRL)瘤的動物模型,研究PRL瘤的發病機制.結果表明,E2長期作用可誘發原位垂體和遠離下丘腦的移植垂體同時形成PRL瘤,並伴高PRL血症和PRL基因的高表達;體外和體內實驗結果均顯示,一些相關生長因子或細胞因子可能與PRL瘤的形成有關;分析正常垂體、原位和移植垂體瘤中PRL基因調控序列的結構,表明在原位垂體瘤中PRL基因近端啟動子區發生點突變,突變啟動子活性增高,而移植垂體瘤PRL基因相應序列無改變.上述結果提示:垂體PRL瘤可能原發於腺垂體水平,但未排除繼發於下丘腦異常的另一可能性;雌激素誘發原位和移植垂體形成PRL瘤的發病機制可能不盡相同;體內神經-內分泌-免疫網路在原位垂體PRL瘤的發生過程可能起一定作用,但其確切證據尚待深入探討
