【藥品名稱】
通用名稱：注射用地西他濱
英文名稱：DecitabineforInjection
漢語拼音：ZhusheyongDixitabin
【成份】
本品活性成份為地西他濱。
化學名稱：4-氨基-1-(2-脫氧-β-D-赤式-呋喃核糖)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮
分子式：C8H12N4O4
分子量：228．21
輔料：磷酸二氫鉀、氫氧化鈉
【性狀】
本品為白色或類白色疏鬆塊狀物或粉末。
【適應症】
適用於已經治療、未經治療、原發性和繼發性骨髓增生異常綜合徵(MDS)，包括按法國-美國-英國協作組分類診斷標準(FAB分型)分類的所有5個亞型[難治性貧血(RA)、難治性貧血伴環形鐵粒幼細胞增多(RARS)、難治性貧血伴原始細胞增多(RAEB)、難治性貧血伴原始細胞增多轉變型(RAEB-t)、慢性粒-單核細胞白血病(CMML)]和按MDS國際預後積分系統(IPSS)分為中危-1、中危-2及高危等級的MDS。
【規格】
50mg
【用法用量】
本品治療期間須進行全血和血小板計數以監測臨床反應和毒性，保證在每個給藥周期前至少達到最低限。在開始治療前還應檢測肝臟生化和血清肌酐。
推薦兩種給藥方案：
給藥方案一(3天給藥方案)
地西他濱給藥劑量為15mg/m2，連續靜脈輸注3小時以上，每8小時一次，連續3天。患者可預先使用常規止吐藥。
給藥周期
每6周重複一個周期。推薦至少重複4個周期。然而，獲得完全緩解或部分緩解的患者可以治療4個周期以上。如果患者能繼續獲益可以持續用藥。
依據血液學實驗室檢查值進行的劑量調整或延遲給藥
如果經過前一個周期的地西他濱治療，血液學恢復(中性粒細胞絕對計數[ANC]≥1,000/μL，血小板≥50,000/μL)需要超過6周，則下一周期的治療應延遲，且劑量應按以下原則進行暫時性的調整：
•恢復時間超過6周，但少於8周-給藥應延遲2周，且重新開始治療劑量減少到11mg/m2，每8小時一次(33mg/m2/天，99mg/m2/周期)；
•恢復時間超過8周，但少於10周—患者應進行疾病進展的評估(通過骨髓穿刺評估)，如未出現進展，給藥應延遲2周以上，重新開始時劑量應減少到11mg/m2，每8小時一次(33mg/m2/天，99mg/m2/周期)，然後在接下來的周期中,根據臨床情況維持或增加劑量。
依據非血液學毒性進行的劑量調整或延遲給藥
•在第一個地西他濱治療周期後,如果出現以下非血液學毒性,暫停地西他濱用藥直至毒性消失:1)血清肌酐≥2mg/dL;2)丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、總膽紅素≥2倍正常值最高上限(ULN);3)活動性或未控制的感染。
給藥方案二(5天給藥方案)
地西他濱的給藥劑量為20mg/m2，連續靜脈輸注1小時，每天一次，連續5天。每4周重複一個周期。患者可預先使用常規止吐藥。
如果出現骨髓抑制，後續治療周期應推遲至血液學指標恢復(ANC≥1,000/μL，血小板≥50,000/μL)。如果出現非血液學毒性亦應參照方案一處理。
基於國外臨床研究數據提示與3天給藥方案相比，5天給藥方案具有更好的耐受性。該方案已經在國外獲得批准。中國人群套用經驗有限。請主治醫生根據中國患者自身狀況選擇合理給藥方案。
靜脈給藥操作
地西他濱是細胞毒性藥物，操作和配製地西他濱時應當小心。應當採用恰當的處理和處置抗腫瘤藥物的手段。
本品應當在無菌條件下用10mL注射用水復溶；配製成每毫升約含5.0mg地西他濱，pH6.7~7.3的溶液。復溶後，立即再用0.9%NaCl注射液、5%葡萄糖注射液或乳酸林格氏液進一步稀釋成終溶度為0.1-1.0mg/mL的溶液。建議即配即用。如復溶後15分鐘未能使用，稀釋液必須用2-8℃的冷輸液配製,並在2~8℃(36℉~46℉)保存,最多不超過7小時。
只要溶液和容器允許，非口服給藥的藥品在給藥前應檢查可見異物和顏色。當出現可見異物或顏色變化，請勿使用。
【不良反應】
本品安全性數據來自楊森公司產品達珂(DacogenTM)國外臨床研究和臨床使用經驗。尚缺乏中國人群使用經驗。
1)臨床研究經驗
由於臨床試驗是在不同條件下進行的，藥物在臨床試驗觀測到的不良反應率不能直接與其他藥物在臨床試驗中的不良反應率進行比較，也不能反應實際使用中的不良反應發生率。
最常見的不良反應包括：中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、疲勞、發熱、噁心、咳嗽、瘀點、便秘、腹瀉、高血糖。
Ⅲ期臨床試驗中，地西他濱治療組最常見的（≥1%）需要臨床干預的不良反應
停藥：血小板減少、中性粒細胞減少、肺炎、鳥型分支桿菌複合感染、心跳呼吸驟停、血膽紅素升高,顱內出血、肝功能異常。
延遲用藥：中性粒細胞減少、肺水腫、房顫、中樞系統感染、發熱性中性粒細胞減少。
劑量減少：中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、嗜睡、水腫、心動過速、抑鬱、咽炎。
關於不良反應信息的討論
對地西他濱進行了3項單組研究(N=66，N=98，N=99)和l項以支持治療為對照的研究(N=83地西他濱治療組，N=81支持治療組)。下列數據反映了地西他濱組83名病患在治療MDS試驗中的不良反應情況。該研究中，患者給藥方案為15mg/m2靜脈輸注，每8小時一次，連續3天，每6周為一周期。地西他濱治療的中位治療周期數為3(0-9)。
表1列出了地西他濱治療組發生率≥5%且高於支持治療組的所有不良事件(不論是否有因果關係)。
表1Ⅲ期骨髓增生異常綜合徵試驗中，地西他濱治療組發生率≥5%且高於支持治療組的不良事件
不良事件 地西他濱組N=83(%) 支持治療組N=81(%)
血液和淋巴系統異常
中性粒細胞減少 75(90) 58(72)
血小板減少 74(89) 64(79)
貧血NOS 68(82) 60(74)
發熱性中性粒細胞減少 24(29) 5(6)
白細胞減少NOS 23(28) 11(14)
淋巴結病 10(12) 6(7)
血小板增多 4(5) 1(1)
心功能異常
肺水腫NOS 5(6) 0(0)
眼功能異常
視力模糊 5(6) 0(0)
胃腸道功能異常
噁心 35(42) 13(16)
便秘 29(35) 11(14)
腹瀉NOS 28(34) 13(16)
嘔吐NOS 21(25) 7(9)
腹痛NOS 12(14) 5(6)
口腔黏膜瘀點 11(13) 4(5)
口腔炎 10(12) 5(6)
消化不良 10(12) 1(1)
腹水 8(10) 2(2)
牙齦出血 7(8) 5(6)
痔瘡 7(8) 3(4)
稀便 6(7) 3(4)
舌潰瘍 6(7) 2(2)
吞咽困難 5(6) 2(2)
口腔軟組織異常NOS 5(6) 1(1)
唇部潰瘍 4(5) 3(4)
腹脹 4(5) 1(1)
上腹疼痛 4(5) 1(1)
胃食管反流疾病 4(5) 0(0)
舌痛 4(5) 0(0)
全身性和給藥部位異常
發熱 44(53) 23(28)
外周水腫 21(25) 13(16)
僵硬 18(22) 14(17)
水腫NOS 15(18) 5(6)
疼痛NOS 11(13) 5(6)
嗜睡 10(12) 3(4)
敏感NOS 9(11) 0(0)
跌倒 7(8) 3(4)
胸部不適 6(7) 3(4)
間歇性發熱 5(6) 3(4)
不適 4(5) l(1)
捻發音NOS 4(5) 1(1)
導管部位紅斑 4(5) 1(1)
導管部位疼痛 4(5) 0(0)
注射部位腫脹 4(5) 0(0)
肝膽異常
高膽紅素血症 12(14) 4(5)
感染和傳染性疾病
肺炎NOS 18(22) 11(14)
蜂窩織炎 10(12) 6(7)
念珠菌感染 8(10) 1(1)
導管相關感染 7(8) 0(0)
尿道感染NOS 6(7) 1(1)
葡萄球菌感染 6(7) 0(0)
口腔念珠菌病 5(6) 2(2)
鼻竇炎 4(5) 2(2)
菌血症 4(5) 0(0)
外傷、毒性和與操作有關的併發症
輸血反應 6(7) 3(4)
摩擦傷NOS 4(5) 1(1)
檢查異常
心臟雜音NOS 13(16) 9(11)
血鹼性磷酸酶升高NOS 9(11) 7(9)
AST升高 8(10) 7(9)
血尿素升高 8(10) 1(1)
血乳酸脫氫酶升高 7(8)
血白蛋白降低 6(7)
血碳酸氫鹽升高 5(6) 5(6)
血氯化物降低 5(6) 0(0)
總蛋白降低 4(5) 1(1)
血碳酸氫鹽降低 4(5) 1(1)
血膽紅素降低 4(5) 3(4)
代謝和營養異常
高血糖症NOS 27(33) 16(20)
低蛋白血症 20(24) 14(17)
低鎂血症 20(24) 6(7)
低血鉀 18(22) 10(12)
低血鈉 16(19) 13(16)
食欲不振NOS 13(16) 12(15)
厭食 13(16) 8(10)
高血鉀 11(13) 3(4)
脫水 5(6) 4(5)
骨骼肌肉及結締組織異常
關節痛 17(20) 8(10)
肢體疼痛 16(19) 8(10)
背痛 14(17) 5(6)
胸壁痛 6(7) 1(1)
骨骼肌肉不適 5(6) 0(0)
肌痛 4(5) 1(1)
神經系統異常
頭痛 23(28) 11(14)
眩暈 15(18) 10(12)
感覺遲鈍 9(11) 1(1)
精神異常
失眠 23(28) 11(14)
意識模糊 10(12) 3(4)
焦慮 9(11) 8(10)
腎及尿道異常
排尿困難 5(6) 3(4)
尿頻 4(5) 1(1)
呼吸道、胸部和縱隔異常
咳嗽 33(40) 25(31)
咽炎 13(16) 6(7)
肺部濕羅音 12(14) 1(1)
呼吸音降低 8(10) 7(9)
組織缺氧 8(10) 4(5)
羅音 7(8) 2(2)
後鼻滴涕 4(5) 2(2)
皮膚及皮下組織異常
瘀血 18(22) 12(15)
皮疹NOS 16(19) 7(9)
紅斑 12(14) 5(6)
皮膚損傷NOS 9(11) 3(4)
瘙癢 9(11) 2(2)
脫髮 7(8) 1(1)
蕁麻疹NOS 5(6) 1(1)
面腫 5(6) 0(0)
血管異常 32(39) 13(16)
淤點 19(23) 10(12)
蒼白 5(6) 4(5)
低血壓NOS 4(5) 3(4)
血腫NOS 32(39) 13(16)
注:NOS：無特殊說明
重要不良反應討論
在對照試驗中,地西他濱給藥劑量為15mg/m2,連續靜脈輸注3小時以上,每8小時一次，連續3天。地西他濱組發生率最高的3、4級不良反應事件是中性粒細胞減少(87%)，血小板減少(85%),發熱性中性粒細胞減少(23%)和白細胞減少(22%)。骨髓抑制是導致降低劑量、延遲用藥和中斷用藥的最常見原因。有6例患者出現與基礎疾病相關的致死性事件以及可能與藥物相關的骨髓抑制(貧血、中性粒細胞減少和血小板減少)[見注意事項(1)]。地西他濱組的83例患者中,有8例患者因為不良事件永久性終止治療,支持治療組的81例患者中僅1例終止治療。
在1項單組研究中(N=99)，地西他濱給藥劑量為20mg/m2，連續靜脈輸注1小時,每天一次，連續5天，每4周重複一個周期。表2列出了發生率≥5%的所有不良事件(不論是否有因果關係)。
表2單組研究中發生率≥5%的不良事件*
不良事件 地西他濱組N=99(%)
血液和淋巴系統異常
貧血 31(31%)
發熱性中性粒細胞減少 20(20%)
白細胞減少 6(6%)
中性粒細胞減少 38(38%)
全血細胞減少 5(5%)
血小板增多 5(5%)
血小板減少 27(27%)
心功能異常
充血性心力衰竭 5(5%)
心動過速 8(8%)
聽力障礙
耳痛 6(6%)
胃腸道異常
腹痛 14(14%)
上腹疼痛 6(6%)
便秘 30(30%)
腹瀉 28(28%)
消化不良 10(10%)
吞咽困難 5(5%)
胃食管反流疾病 5(5%)
噁心 40(40%)
口腔痛 5(5%)
口腔炎 11(11%)
牙痛 6(6%)
嘔吐 16(16%)
全身性和給藥部位異常
乏力 15(15%)
胸痛 6(6%)
寒戰 16(16%)
疲勞 46(46%)
黏膜炎症 9(9%)
水腫 5(5%)
外周水腫 27(27%)
疼痛 5(5%)
發熱 36(36%)
感染和傳染性疾病
蜂窩組織炎 9(9%)
口腔念珠菌病 6(6%)
肺炎 20(20%)
鼻竇炎 6(6%)
葡萄球菌敗血症 8(8%)
牙膿腫 5(5%)
上呼吸道感染 10(10%)
尿道感染 7(7%)
外傷、毒性和操作有關的併發症
挫傷 9(9%)
檢查異常
血膽紅素升高 6(6%)
呼吸音異常 5(5%)
體重下降 9(9%)
代謝和營養異常
厭食 23(23%)
食欲不振 8(8%)
脫水 8(8%)
高血糖症 6(6%)
低血鉀 12(12%)
低鎂血症
骨骼肌肉及結締組織異常
關節痛 17(17%)
背痛 18(18%)
骨痛 6(6%)
肌肉痙攣 7(7%)
肌無力 5(5%)
肌肉骨骼痛 5(5%)
肌痛 9(9%)
四肢疼痛 18(18%)
神經系統異常
頭暈 21(21%)
頭痛 23(23%)
精神異常
焦慮 9(9%)
意識模糊 8(8%)
抑鬱 9(9%)
失眠 14(14%)
呼吸道、胸部和縱隔異常
咳嗽 27(27%)
呼吸困難 29(29%)
鼻出血 13(13%)
咽喉痛 8(8%)
胸腔積液 5(5%)
鼻竇充血 5(5%)
皮膚和皮下組織異常
皮膚乾燥 8(8%)
淤血 9(9%)
紅斑 5(5%)
盜汗 5(5%)
瘀點 12(12%)
瘙癢症 9(9%)
皮疹 11(11%)
皮膚病損 5(5%)
血管異常
高血壓 6(6%)
低血壓 11(11%)
*在本項單組研究中，研究者根據臨床現象和症狀報告不良事件而不是通過預定的異常檢查情況。因此，不是所有的異常檢查情況都記錄為不良事件。
重要不良反應討論
在單組研究中,地西他濱給藥劑量為20mg/m2,連續靜脈輸注1小時，每天一次，連續5天，發生率最高的3、4級不良反應事件是中性粒細胞減少症(37%),血小板減少症(24%)和貧血(22%)。有78%患者延遲用藥,中位延遲時間為7天，延遲用藥的主要原因為血液毒性。血液毒性和感染是導致延遲用藥和和中斷用藥的最常見原因。由於感染和/或出血,有8例患者出現致死性事件(其中7例有骨髓抑制),這可能與藥物治療有關。99例患者中的19例因為不良反應事件永久性終止治療。
在這些試驗中，65歲以上患者和年輕患者的安全性未見整體性差異。安全性和有效性也未見明顯的性別差異。未進行肝腎功能不全患者的研究。由於臨床試驗中非白種人的患者數量不足，故未能得出種族相關結論。
接受地西他濱治療的患者發生的嚴重不良反應事件(不論是否有因果關係，未在前述表1和表2中所列)包括：
•血液和淋巴系統異常：骨髓抑制、脾(腫)大；
•心血管系統異常：心肌梗死、心跳呼吸驟停、心肌病、房顫、室上性心動過速；
•胃腸道異常：牙齦疼痛、上消化道出血；
•全身性和給藥部位異常：胸痛、虛弱、黏膜炎症、導管部位出血；
•肝膽異常：膽囊炎：
•傳染和感染：真菌感染、敗血症、上呼吸道感染、支氣管肺麴黴菌病、憩室周圍膿腫、呼吸道感染、肺部假單胞菌感染、鳥型分支桿菌複合感染；
•外傷、毒性和操作有關的併發症：注射後疼痛、注射後出血；
•神經系統異常：顱內出血；
•精神異常：精神狀態改變；
•腎及尿道異常：腎衰竭、尿道出血；
•呼吸道、胸部和縱隔異常：咳血、肺浸潤、肺部栓塞、呼吸驟停、肺部塊狀陰影；
•變態反應：Ⅱ期研究中已有對地西他濱超敏反應(過敏反應)的報導。
2)上市後經驗
地西他濱批准後的使用過程中觀察到下述不良反應。由於這些反應僅來自數量不定的用藥人群的自願報導，所以不能依此估算此不良反應的發生率，也不能認為此不良反應與用藥有關。
已報導的病例：急性熱性嗜中性白細胞皮膚病(Sweet's綜合徵)。
【禁忌】
本品禁用於已知對地西他濱或其他成份過敏的患者。
【注意事項】
1中性粒細胞減少症和血小板減少症
在地西他濱治療過程中，會出現中性粒細胞減少症和血小板減少症，須進行全血和血小板計數以監測臨床反應和毒性，保證在每個給藥周期前至少達到最低限。在第一個周期按推薦劑量給藥後，隨後的周期中給藥劑量需按照“用法用量”所述進行調整[見用法用量]。醫生應考慮早期套用生長因子和/或抗生素以防止MDS患者發生感染。在用藥的第一或第二周期較常出現骨髓抑制和中性粒細胞減少，但並不一定意味著基礎疾病MDS的病情進展。
2孕婦用藥
孕婦使用地西他濱會對胎兒造成傷害。根據地西他濱的作用機制，本品會對生育產生不良影響。在小鼠和大鼠試驗中，地西他濱顯示出致畸作用、胎仔毒性和胚胎毒性。在妊娠期婦女中尚未進行充分的、有良好對照的地西他濱臨床研究。如果在妊娠期用藥或在用藥期間懷孕，患者須被告知藥物對胎兒的潛在危害。建議有生育能力的婦女在用藥期間避免懷孕。[見孕婦及哺乳期婦女用藥]
3有生育能力婦女用藥
建議有生育能力的婦女在接受地西他濱治療期間及治療結束後的1個月內避免懷孕。有生育能力的婦女須被告知在用藥期間採取有效的避孕措施[見孕婦及哺乳期婦女用藥]。根據地西他濱的作用機制，如在懷孕期間用藥，地西他濱會對胎兒造成損傷。
4男性用藥
男性在接受地西他濱治療期間及治療結束後2個月內也應避免生育[見藥理毒理]。伴侶有生育能力的男性須被告知在用藥期間採取有效的避孕措施。根據地西他濱的作用機制，地西他濱會影響DNA合成，造成胎兒損傷。
5肝腎功能不全者
尚無肝腎功能不全患者使用地西他濱的報導，因此，這些病患使用地西他濱時應注意。由於代謝途徑廣泛，細胞色素P450系統不被考慮。在臨床研究中，血清肌氨酸酐>2.0mg/dL或轉氨酶高於正常水平的2倍以上或血清中膽紅素>1.5mg/dL的病患不使用地西他濱。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
1孕婦
妊娠用藥分級D。[見注意事項(2)]
孕婦使用地西他濱會對胎兒造成傷害。在妊娠期婦女中尚未進行充分的、有良好對照的地西他濱臨床研究。
在小鼠中觀察研究了地西他濱的發育毒性,在妊娠第8,9,10或11天，單劑量腹腔注射0,0.9和3.0mg/m2，分別約為臨床推薦劑量的2%和7%。未觀察到母體毒性。但在3mg/m2劑量組觀察到胚胎成活率下降，在兩個劑量水平部出現了胎兒體重下降。每天給予3mg/m2劑量可引起胎兒缺陷，包括贅生肋骨(兩個劑量水平)，椎骨和肋骨融合，齶裂，脊椎缺陷，後肢缺陷，前、後肢缺少等。在大鼠妊娠第9~12天給予單劑量腹腔注射2.4，3.6或6mg/m2(分別大約是臨床推薦劑量的5，8或13%)，結果未觀察到母體毒性。在妊娠第9天注射地西他濱後任一劑量組都未觀察到活胎。在妊娠第10天給與3.6mg/m2以上劑量的地西他濱，胚胎成活率或胎兒體重明顯下降。所有劑量水平都發生椎骨和肋骨異常，6.0mg/m2劑量水平出現眼球突出，露腦，齶裂等畸形。在3.6mg/m2以上劑量觀察到胚胎前指缺陷發生率升高。在6.0mg/m2劑量觀察到前後肢的長骨縮短和骨化作用減少。如果在妊娠期用藥或在用藥期間懷孕，患者須被告知藥物對胎兒的潛在危害。建議有生育能力的婦女在用藥期間避免懷孕。
2哺乳期婦女
尚不清楚地西他濱及其代謝產物是否會分泌到母乳中。由於許多藥物都能在母乳中分泌，同時考慮到地西他濱可能對哺乳期嬰兒帶來嚴重副作用，因此應權衡藥物對母親的重要性決定是否停止用藥。
【兒童用藥】
兒童用藥的安全性和有效性尚不明確。
【老年用藥】
在臨床對照試驗中，接受地西他濱治療的83例患者中有61例年齡超過65歲，有21例超過75歲。老年患者和年輕患者的安全性和有效性未見整體性差異，其他臨床使用中也未證實老年患者和年輕患者有不同緩解率，但不排除在部分老年患者中更敏感的可能性。
【藥物相互作用】
尚未對地西他濱和其他藥物之間的相互作用進行研究。用人肝微粒體進行的體外研究顯示地西他濱不太可能抑制或誘導CYP450酶。體外代謝研究顯示地西他濱不是肝臟CYP450酶的底物。因為地西他濱的血漿蛋白結合率可以忽略(<1%)，高血漿蛋白結合率藥物將地西他濱從血漿蛋白上置換下來而導致的相互作用也不太可能。
【藥物過量】
沒有已知的針對地西他濱過量的特異性解毒藥物。尚缺乏具體藥物過量信息。高劑量通常會加重骨髓抑制包括中性粒細胞減少和血小板減少。出現過量應採取適當的支持治療。
【臨床試驗】
以下臨床數據主要來自楊森公司產品達珂(DacogenTM)國外臨床研究。尚缺乏中國人群臨床試驗數據。
1對照試驗
一項隨機、開放、多中心、對照的臨床研究，共入組170名成年骨髓異常增生綜合徵(MDS)患者，這些患者符合法國-美國-英國協作組分類診斷標準(FAB分型)和國際預後積分系統(IPSS)分類為高危、中危-1和中危-2者。89例患者被隨機入組到地西他濱+支持治療組(僅有83例患者接受了地西他濱治療)，81例患者入組到支持治療組(SC)。排除急性髓細胞白血病(AML)患者。170例患者中，依據獨立評審委員會鑑別診斷標準有12例患者在基線入組時診斷為AML(9例在地西他濱組，3例在SC組)。如表3所示，兩組意向性治療(ITT)人群的基線人口統計學和其它疾病特徵相似。
表3基線人口統計學和其他疾病特徵(ITT)
人口統計學或其他患者特徵 地西他濱組(N=89) 支持治療組(N=81)
年齡(歲)
均值(±SD)
中位數(IQR)
(範圍：最小值-最大值)
69±10
70(65~76)
(31~85)
67±10
70(62~74)
(30~82)
性別n(%)
男性
女性
59(66)
30(34)
57(70)
24(30)
種族n(%)
白種人
黑種人
其它
83(93)
4(4)
2(2)
76(94)
2(2)
3(4)
MDS診斷後的病程
均值(±SD)
中位數(1QR)
(範圍：最小值-最大值)
86±131
29(10~87)
(2~667)
77±119
35(7~98)
(2~865)
既往MDS治療n(%)
是
否
27(30)
62(70)
19(23)
62(77)
紅細胞輸注狀態
非依賴
依賴
23(26)
66(74)
27(33)
54(67)
血小板輸注狀態
非依賴
依賴
69(78)
20(22)
62(77)
19(23)
IPSS分級n(%)
中危-1
中危-2
高危
28(31)
38(43)
23(26)
24(30)
36(44)
21(26)
FAB分類n(%)
RA
RARS
RAEB
RAEB-t
CMML
12(13)
7(8)
47(53)
17(19)
6(7)
12(15)
4(5)
43(53)
14(17)
8(10)
隨機入組到地西他濱組的患者，給予地西他濱15mg/m2，連續靜脈輸注3小時以上，每8小時一次，連續3天。根據患者的臨床反應和毒性，每6周重複一個周期。支持治療包括輸血或血液製品，預防性抗生素，造血生長因子。研究的主要評價終點為總緩解率(完全緩解+部分緩解)和進展到AML或死亡的時間。臨床反應根據國際MDS工作組療效標準(IWG)確定，獲得緩解的患者應當可以脫離輸注紅細胞和血小板。反應標準見表4：
表4Ⅲ期臨床試驗反應標準*
完全緩解(CR)≥8周 骨髓 重複骨髓塗片：
•原始粒細胞<5%
•無造血細胞發育異常(病態造血)
外周血 緩解期間所有血樣：
•Hgb>llg/dL(未輸血或使用促紅細胞生成素)
•ANC≥1500/μL(未使用生長因子)
•血小板≥100,000/μL(未使用促血小板生成藥)
•無原始細胞或發育異常情況
部分緩解(PR)≥8周 骨髓 重複骨髓塗片：
•與治療前相比，原始細胞下降≥50%
或
•按FAB分類標準，疾病改善到MDS預後較好的亞型
外周血 同CR
*ChesonBD，BennettJM，etal．ReportofanInternationalWorkingGrouptoStandardizeResponseCriteriaforMDS．Blood．2000；96：3671-3674．
地西他濱治療組ITT人群的總緩解率(完全緩解+部分緩解)為17%，支持治療組為0%(p<0.001)(見表6)。地西他濱治療組可評估患者的總有效率為21%(12/56)(即在基線時病理檢查證實MDS並至少接受了兩個周期治療的患者)。地西他濱治療有效患者的中位臨床緩解持續時間為288天(116-388天)，中位起效時間為93天(55-272天)。除地西他濱治療組l例患者外，所有患者都在第四個周期末進行了療效評估。地西他濱組另有13%的患者觀察到血液學的臨床獲益(反應未達到部分緩解標準，持續至少8周)，而支持治療組為7%。與支持治療相比，地西他濱治療並不能顯著延長進展到AML或死亡的時間。
表5療效分析(ITT)
參數 地西他濱組N=89 支持治療組N=81
總緩解率(CR+PR)*
完全緩解
部分緩解 15(17%)**
8(9%)
7(8%) 0(0%)
0(0%)
0(0%)
緩解持續時間
中位起效時間(CR+PR)天(範圍)
中位緩解持續時間(CR+PR)天(範圍)
93(55-272)
288（116-388）
NA
NA
*統計分析中，p≤0.024才具有統計學顯著性意義
**雙側Fisher's精確機率檢驗，地西他濱組vs支持治療組p<0.001
所有達到CR或PR的患者均應滿足：在不使用生長因子時可脫離輸注紅細胞和和血小板。
基線診斷為AML的患者亦出現臨床緩解。
2單組研究
進行了三項開放、單組、多中心研究，評價了地西他濱在治療FAB分類中所有亞型MDS患者的安全性和有效性。在北美進行的一項研究中，按IPSS分為中危-1，中危-2，高危的99例患者接受地西他濱治療，給藥劑量為20mg/m2，連續靜脈輸注1小時，每天一次，連續5天，每4周重複一個周期。該研究結果與對照試驗結果一致，見表7。
表6基線人口統計學和其他疾病病徵(ITT)
人口統計學或其他患者特徵 地西他濱組(N=99)
年齡(歲)
均值(±SD)
中位數(範圍：最小值~最大值)
71±9
72(34~87)
性別n(%)
男性
女性
71(72)
28(28)
種族n(%)
白種人
黑種人
亞裔人
其它
86(87)
6(6)
4(4)
3(3)
MDS診斷後至首次用藥時間
均值(±SD)
中位數(範圍：最小值-最大值)
444±626
154(7~3079)
既往MDS治療n(%)
是
否
27(27)
72(73)
紅細胞輸注狀態
非依賴
依賴
33(33)
66(67)
血小板輸注狀態
非依賴
依賴
84(85)
15(15)
IPSS分級n(%)
低危
中危-l
中危-2
高危
1(1)
52(53)
23(23)
23(23)
FAB分類n(%)
RA
RARS
RAEB
RAEB-t
CMML
20(20)
17(17)
45(45)
6(6)
11(11)
表7療效分析(ITT)
參數 地西他濱組N=99
總緩解率(CR+PR)
完全緩解
部分緩解 16(16%)
15(15%)
1(1%)
緩解持續時間
中位起效時間(CR+PR)天(範圍)
中位緩解持續時間(CR+PR)天(範圍)
162(50~267)
443(72~722)
【藥理毒理】
作用機制
地西他濱是通過磷酸化後直接摻入DNA，抑制DNA甲基化轉移酶，引起DNA低甲基化和細胞分化或凋亡而發揮抗腫瘤作用。體外試驗顯示地西他濱抑制DNA甲基化，在產生該作用的濃度下不會明顯抑制DNA的合成。地西他濱誘導腫瘤細胞的低甲基化，從而恢復控制細胞分化和增殖基因的正常功能。在快速分裂的細胞中，摻入DNA的地西他濱可與DNA甲基轉移酶共價結合從而產生細胞毒性作用。而非增殖細胞則對地西他濱相對不敏感。
致癌、致突變和對生育能力的損傷
尚未進行地西他濱的致癌作用研究。
在幾項體內外試驗中觀察了地西他濱潛在的致突變作用。地西他濱增加了L5l78Y小鼠淋巴瘤細胞的突變發生率，地西他濱處理小鼠的結腸DNA轉基因大腸埃希桿菌也發生了突變。地西他濱可引起果蠅幼蟲的染色體重排。
在小鼠妊娠第10天單次腹腔注射地西他濱3mg/m2(約為臨床推薦劑量的7%),觀察地西他濱對胎兒出生後生長發育和生殖能力的影響。與對照組相比，在宮體內就暴露於地西他濱的雄性和雌性小鼠,產後所有時間點時體重均明顯下降。在宮體內就暴露於地西他濱的雌性小鼠與未經地西他濱處理的雄性小鼠交配後,未觀察到一致的對生育能力影響。未經用藥處理的3月和5月齡雌性小鼠與經用藥處理的雄性小鼠交配後生育能力下降(分別為36%和0%的懷孕率)。雄性小鼠腹腔注射0.15，0.3或0.45mg/m2地西他濱(約為臨床推薦劑量的0.3%到1%),每周3次,連續7周,結果地西他濱未對存活率、體重或血液學指標(血紅蛋白和白細胞計數)產生影響。在劑量≥0.3mg/m2劑量觀察到睪丸重量下降、組織學異常和精子數量的明顯減少。雌性小鼠與給藥≥0.3mg/m2的雄性小鼠交配,其懷孕率下降,著床前丟失明顯增高。
【藥代動力學】
對地西他濱在患者體內的藥代動力學參數進行了評估。11例患者給藥劑量為20mg/m2，連續靜脈輸注1小時(給藥方案2)。14例患者給藥劑量為15mg/m2，連續靜脈輸注3小時(給藥方案1)。藥代動力學參數見表3。輸液結束後，血漿藥物濃度-時間曲線呈雙指數下降。給藥方案2時地西他濱的清除率較高。重複給藥時，未見地西他濱體內蓄積或任何藥動參數變化。群體藥動學分析結果顯示給藥方案2時每個周期的累積AUC是給藥方案1時的2．3倍(N=35)。
表8地西他濱藥代動力學參數，均值(變異係數%或95%置信區間)
給藥劑量 Cmax
(ng/mL) AUC0-∞
(ng.h/mL) T1/2
(h) CL
(L/h/m2) AUCCumulative***
(ng.h/mL)
15mg/m2，靜脈輸注3小時，每8小時一次，連續3天(方案1)* 73.8(66) 163(62) 0.62(49) 125(53) 1332(1010~1730)
20mg/m2,靜脈輸注1小時，每天1次，連續5天(方案2)** 147(49) 115(43) 0.54(43) 210(47) 570(470~700)
*N=14，**N=ll，***N=35，每個治療周期的累積AUC
尚不清楚地西他濱在人體內確切的消除途徑和代謝情況。胞苷脫氨酶的脫氨基作用可能是地西他濱的代謝途徑之一,脫氨基作用主要發生於肝臟，但在粒細胞、腸上皮細胞和全血中也有發生。
【貯藏】
25℃以下保存。
【包裝】
玻璃管制注射劑瓶裝。小盒包裝，1瓶/盒。
【有效期】
24個月。
【執行標準】
國家食品藥品監督管理局標準YBH02762012
【批准文號】
國藥準字H20123294
【生產企業】
山東新時代藥業有限公司
