功能概述
拉米夫定膠囊（商品名：萬生力克）是核苷類似物，抗病毒藥物。對病毒DNA鏈的合成和延長有競爭性抑制作用。主要用於治療伴有丙氨酸氨基轉移酶[ALT]升高和病毒活動複製的、肝功能代償的慢性B型肝炎病人的治療。
萬生力克外觀藥品信息
商品名稱：萬生力克
通用名稱：拉米夫定膠囊
英文名稱：Lamivudine Capsules
漢語拼音：Lamifuding Jiaonang
類別：核苷類似物
成份：本品主要成份為拉米夫定。
化學名稱：(2R-順式)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1,3-氧硫雜環戊-5-基)- 1H-嘧啶-2-酮
化學結構式：
拉米夫定結構式性狀：本品為膠囊劑，內容物為白色或類白色顆粒和粉末。
適應症：適用於伴有丙氨酸氨基轉移酶[ALT]升高和病毒活動複製的、肝功能代償的成年慢性B型肝炎病人的治療。
規格：0.1g
用法用量：本品應在對慢性B型肝炎治療有經驗的醫生指導下使用，推薦劑量為每次0.1g（一粒），每日一次，飯前或飯後服用均可。
貯藏：遮光，密封，在30℃以下乾燥處保存。
包裝：鋁塑包裝，每板7粒；每盒1板；每板7粒；每盒2板。
有效期：24個月
執行標準：國家食品藥品監督管理局YBH02712011
批准文號：國藥準字H20110078
生產企業：北京萬生藥業有限責任公司
零售企業：上海雲開大藥房有限公司
療程
1、對於hbeag陽性的病人，根據已有的研究資料，建議套用本品治療至少一年，且在治療後發生HBeAg血清轉換（即HBeAg轉陰、HBeAb陽性），HBV DNA轉陰，ALT正常，經過連續兩次，至少間隔3個月監測確認確認療效鞏固，可考慮終止治療。
2、對於HBeAg陰性的病人，尚未確定合適的療程，在發生HBeAg血清轉換或治療無效（HBV DNA水平或ALT水平仍持續升高）者，可以考慮終止治療。
3、對於出現TMDD變異的病人，如果其HBV DNA和ALT水平仍低於治療前，可在密切觀察下繼續用藥，必要時加強支持治療。
4、如果其HBV DNA和ALT持續在治療前水平以上，應加強隨訪，在密切監察下由醫師視具體情況採取適宜的療法。如果經過2次，至少間隔3個月檢測確認HBeAg血清轉換，HBVDNA轉陰，可考慮終止治療。對於在本品治療過程中合併肝功能失代償或肝硬化的病人，不已輕易停藥，並應加強對症保肝治療。如果治療期間HBV DNA和ALT仍持續在治療水平以上，治療前HBeAg陽性的病人未出現HBeAg血清轉換，提示治療無效，可終止治療。對顯示有肝臟組織學檢查等其它臨床指征的，在本品治療過程中出現病情進展合併肝功能失代償或肝硬化的病人，不宜輕易停藥，並應加強對症保肝治療。
5、如果終止拉米夫定治療，在停藥後至少4個月內，醫生應對病人進行密切隨訪觀察（隨訪頻率根據病人情況而定），定期檢測ALT和膽紅素水平、HBV DNA 和HBeAg情況，以防肝炎復發。4個月後，可根據臨床需要繼續隨訪。
6、腎功能損傷者：由於腎清除功能下降，中度至嚴重腎功能損害者服用本品後，血清拉米夫定濃度（藥時曲線下面積AUC）有所升高。考慮到劑量調整的準確性，拉米夫定100mg禁用於血清肌酐清除率<50ml/min的慢性B肝病人。
7、肝功能損傷者：對有嚴重肝功能損傷者，包括晚期肝病等待接受肝移植患者的研究數據表明，除非患者合併腎功能損害，否則單純肝功能不全不會對拉米夫定的藥代動力學有顯著影響。藥代動力學研究結果提示，對有中度或重度肝臟損害的患者不必調整用藥劑量。
藥理作用
拉米夫定為核苷類似物，可在細胞內磷酸化，成為拉米夫定三磷酸鹽(L-TP)，並以環腺苷磷酸形式，通過B型肝炎病毒(HBV) 多聚酶嵌入到病毒DNA 中，競爭性抑制脫氧胞嘧啶核苷酸的利用，導致DNA鏈合成中止。拉米夫定三磷酸鹽是哺乳動物α、β和γ-DNA 多聚酶的弱抑制劑。在體外實驗中，拉米夫定三磷酸鹽在肝細胞中的半衰期為17-19小時。拉米夫定為一種抗病毒藥，在多種實驗細胞系及感染動物模型上均表現出對B型肝炎病毒的抑制作用。但其中有兩種動物模型(小鴨和黑猩猩)在停止本品治療後的4和14天內分別出現B型肝炎病毒的血清DNA水平回升。
長期使用拉米夫定，可導致HBV對其敏感性降低。病毒株基因型分析顯示，此種變化與HBV聚合酶催化反應區YMDD序列552位點上的蛋氨酸被纈氨酸或異亮氨酸取代以及528位點上的亮氨酸被蛋氨酸取代有關。在體外，含YMDD變異的HBV重組體的複製能力低於野生型HBV。目前尚不清楚HBV的其它變異是否與其對拉米夫定的體外敏感性下降有關。
毒理研究
遺傳毒性拉米夫定在微生物致突變試驗和體外細胞轉化試驗中未顯示致突變活性，但在體外培養人淋巴細胞核小鼠淋巴瘤試驗中顯示出其微弱的致突變活性。大鼠經口服給予拉米夫定2000mg/kg（血藥濃度為慢性B型肝炎患者推薦臨床劑量的60~70倍），未見明顯的遺傳毒性。
生殖毒性大鼠經口服給予拉米夫定4000mg/kg/天（血藥濃度為人臨床血藥濃度的80~120倍），其生育力和斷奶後子代的存活、生長、發育未受明顯影響。
致癌性大鼠和小鼠的長期致癌試驗結果顯示，當暴露水平達到人臨床暴露水平的34倍（小鼠）和200倍（大鼠）是未表現出明顯的致癌性。
藥代動力學
吸收拉米夫定可被胃腸道良好吸收，正常情況下成人口服拉米夫定後生物利用度為80-85%。口服給藥後，最大血藥濃度(Cmax)的平均達峰時間(Tmax)約為1小時。以每日1次，每次100mg的治療劑量給予拉米夫定，其最大血藥濃度Cmax為1.1-1.5mg/mL(4.8-6.5mmol/L)左右，谷值血藥濃度為0.015-0.020mg/mL(0.065-0.087mmol /L)。拉米夫定與食物同時服用可延遲Tmax並降低Cmax(最大至47%)，但不會改變其生物利用度(按藥時曲線下面積計算)，因此，飯前和飯後服用本品均可。
分布靜脈給藥研究結果表明，拉米夫定平均分布容積為1.3L/kg，在治療劑量範圍內藥代動力學呈線性，並且與白蛋白的血漿蛋白結合率較低(<36%)。有限的資料表明拉米夫定可通過中樞神經系統，進入腦脊液(CSF)中，口服拉米夫定2-4小時後，腦脊液/血清中藥物濃度的比值平均約為0.12。
代謝代謝是拉米夫定清除的一個次要途徑，唯一已知的拉米夫定在人體中的代謝物是轉硫代謝物。由於拉米夫定的肝臟代謝程度低(5-10%)，且血漿蛋白結合率低，所以拉米夫定與其代謝物之間發生相互作用的可能性很小。
排泄拉米夫定主要以原形經腎小球過濾和分泌(有機陽離子轉運系統)，自尿中排泄，腎清除約占其總清除的70%，平均系統清除率為0.3L/ h/kg，清除半衰期為5-7小時。
特殊人群對腎功能損傷者的研究顯示腎功能不全影響拉米夫定的清除。對肌酐清除率<50mL/分的患者應降低用藥劑量。
肝功能損傷對拉米夫定的藥代動力學特性無影響。在肝移植患者中的有限的研究表明，除非伴有腎功能損害，否則單純肝功能損害對拉米夫定的藥代動力學特性無影響。
老年人機體正常老化伴有腎臟功能減退者在臨床上對拉米夫定的藥代動力學特性無顯著影響，只有在肌酐清除率< 50mL/min時才會有所影響。
不良反應
在警告和注意事項中也描述了在使用拉米夫定時報告的多種嚴重不良事件（乳酸酸中毒和伴有脂肪變性的嚴重肝臟腫大，B型肝炎的治療後加重，胰腺炎，與藥物敏感性下降和治療反應減弱相關的病毒變異的出現）。在慢性B型肝炎病人中進行的臨床研究顯示，多數患者對拉米夫定有良好的耐受性。多數不良事件的發生率在拉米夫定組和安慰劑組病人中相似（詳見下表）。最常見的不良事件為不適和乏力，呼吸道感染、頭痛、腹部不適和腹痛、噁心、嘔吐和腹瀉。在成人中進行的3項安慰劑對照臨床試驗治療期間出現的部分不良事件（發生率≥5%）
禁忌
對拉米夫定或製劑中其他任何成份過敏者禁用。
注意事項
1.應提醒病人注意，拉米夫定不是一種可以根治B型肝炎的藥物。病人必須在有B肝治療經驗的專科醫生指導下用藥，不能自行停藥,並需在治療中進行定期監測。至少應每3個月測一次ALT水平，每6個月測一次HBV DNA 和HBeAg。
2.HBsAg陽性但ALT水平正常的病人，即使HBeAg和/或HBV DNA陽性，也不宜開始拉米夫定治療，應定期隨訪觀察，根據病情變化而再考慮。
3.耐藥相關性隨HBV變異株的出現：在對照性臨床試驗中，初始下降到檢測限下之後的HBVDNA，在拉米夫定存在下又再次出現的患者中檢測到了YMDD突變型HBV。這些變異株與體外實驗中對拉米夫定的敏感性下降有關。在52周時具有YMDD變異HBV的拉米夫定治療患者與沒有YMDD變異跡象的拉米夫定治療患者相比，說表現出的治療應答下降，包括較低的HBeAg血清轉換率和HBeAg消失率（不超過安慰劑給藥組），較高的陽性HBVDNA的再出現率，以及較高的ALT升高率。在對照試驗中，但患者出現YMDD變異時，他們的HBVDNA和ALT將比自身先前的治療時水平升高。已有報告在某些具有YMDD變異的患者，包括來自肝臟移植患者和來自其他臨床試驗患者中，出現B型肝炎惡化情況，包括死亡。在臨床實踐中，如果懷疑出現病毒變異株，則在拉米夫定治療期間監測ALT和HBVDNA水平將有助於進行治療決策。
4.研究人群限制：尚未在失代償肝病或器官移植患者，小於2歲的兒科患者，B肝病毒和C肝病毒，丁型肝炎或HVI雙重感染者，或者其他未包含進入主要的Ⅲ期臨床對照性研究的患者中確立拉米夫定的安全性和有效性。沒有妊娠婦女和對母嬰垂直傳播影響的相關數據，所以應使用適當的嬰兒免疫以避免新生兒感染B肝病毒。
5.治療期間對患者的評價：治療期間應由慢性B型肝炎治療經驗的醫生對患者進行定期監測。尚未確立使用拉米夫定治療1年以上的安全性和有效性。治療期間，例如持久性ALT重新升高，HBVDNA水平在初期下降到檢測限以下之後又隨時間而上升，肝病的臨床徵象或症狀惡化和/或肝壞死性炎症觀察結果惡化等此類事件合併出現時，應考慮此類觀察結果。
最佳治療期，治療過程中出現持久的HBeAg血清轉化，以及治療應答與遠期結果如肝細胞性癌症或失代償性肝硬化之間的關係尚不明確。
沒有已知的拉米夫定解毒劑。曾報告一名成年人吞服了6克拉米夫定，沒有記錄到臨床徵象或症狀，且無正常保存的血液學化驗結果。鑒於通過（4小時）血液透析，非臥床腹膜透析和自動腹膜透析所清除的拉米夫定的量微不足道，所以尚不明確拉米夫定過量事件中連續性血液透析所能提供的臨床效益。如果發生藥物過量，則應對患者進行監測，需要時進行標準化支持性治療。
孕婦及哺乳期婦女用藥妊娠：本品對妊娠婦女的安全性尚未建立。動物的生殖研究表明本品沒有致畸性，對雌性和雄性的生殖能力也沒有影響。當家兔血藥濃度與人臨床推薦劑量的血藥濃度相近時，可增加早期胚胎死亡的幾率。拉米夫定可通過被動轉運穿過胎盤，新生動物體內的血清藥物濃度與母體和臍帶內的相似。
目前尚無本品用於孕婦的資料，因此服藥期間不宜懷孕。
對於使用拉米夫定期間不慎懷孕的婦女必須考慮到停止拉米夫定治療後肝炎復發的可能，是否終止妊娠，須權衡利弊並與患者及其家屬商量。
哺乳：口服給藥後，拉米夫定在母乳中的濃度與血漿中的相似（範圍在1~8μg/ml(4.4~34.9μmol/ml)），故建議正在服藥的婦女不要哺乳嬰兒。
專家指出，B肝患者使用拉米夫定治療停藥需要謹慎，不按原則停藥很容易導致病情反跳。因B肝患者的病情和體質不同，所以停藥時間也因人而異，目前業界對停用拉米夫定的要求是這樣認識的：
1、拉米夫定用藥周期較長，至少在18個月以上。
2、慢性B肝患者（治療前HBV DNA陽性，HBeAg陽性，ALT升高2倍以上）服用拉米夫定1年後，治療後HBV DNA轉陰，HBeAg轉陰，抗-HBe出現，ALT復常，症狀消失，還要堅持6個月以上，病情維持穩定就可以停藥了。
3、慢性B肝患者在治療前HBeAg為陰性，但是HBV DNA陽性，拉米夫定必須服用兩年，待HBV DNA轉陰後可考慮停藥。
4、慢性B肝病人在服用拉米夫定治療過程中，如果轉氨酶ALT明顯升高，達到500單位以上，甚至發現黃疸，此時不可輕易停藥，應當聯合其他抗病毒藥（諮詢醫生）同時用大劑量胸腺肽和保肝藥，對症治療，直到病情穩定半年後才考慮停藥。
5、服用拉米夫定治療6個月，轉氨酶ALT升高<500單位，HBV DNA水平較治療前高，持續不降，可考慮停藥，或改用其他抗B肝病毒藥治療。
6、治療過程中如果發現B肝病毒變異，轉氨酶輕度升高，此時一邊觀察，一邊繼續服藥，不必急於停藥，病人仍可收益。
慢B肝的難治就在於目前臨床上套用的所有口服抗病毒藥物都是通過長期抑制病毒複製而減少疾病進展，但不能徹底清除位於肝細胞核內的B肝病毒複製模板cccDNA，因此在停藥後，B肝病毒有可能再次複製導致慢B肝復發。
對於通過拉米夫定治療達到停藥標準停藥後復發的患者，由於對拉米夫定應答良好，應該首先考慮仍給予拉米夫定再次治療。
對於因各種原因未達到停藥標準而停藥的患者，如果停藥時候未發生耐藥，且已經獲得了病毒學應答，則再治療時建議可以再次採取拉米夫定最佳化治療原則重新治療。若是在停藥前療程已經超過24周仍未能獲得病毒學應答，繼續單一用藥將來獲得完全應答的可能性小，且易發生耐藥，推薦直接採用拉米夫定聯合阿德福韋酯的聯合再治方案。
對於證實拉米夫定耐藥的患者，再治療時宜根據耐藥位點制定聯合治療方案。
專家強調，對於經治復發患者來說，再治療時最怕的就是換藥，換藥將可能導致多重耐藥，從而增加治療難度。如果貫穿最佳化治療原則，則可以增加療效。
治療效果
拉米夫定抑制病毒效果十分明顯，根據國內外隨機對照臨床試驗結果，2周內能使HBV DNA水平下降97%。治療12個月末，病人的HBV DNA轉陰率達到80%。拉米夫定對肝功能和肝組織學的改善也有明顯的作用，大多數病人ALT 正常化，治療12個月末，ALT復常率能達到70%以上。而且拉米夫定唯一被證實可以延緩疾病進展的抗B肝病毒藥物。
生物等效性研究
試驗採用開放隨機雙處理、雙周期，兩序列的交叉設計研究受試製劑與參比製劑的生物等效性。套用高效液相色譜-質譜聯用法測定健康受試者服藥後不同時間的血藥濃度，考察北京萬生藥業有限責任公司研製的拉米夫定膠囊（萬生力克）與葛蘭素史克製藥（蘇州）有限公司生產的拉米夫定片（賀普丁）的相關藥代動力學參數及生物利用度，評價兩種製劑之間的生物等效性。
研究結果：
| 項目 | 受試製劑 | 參比製劑 |
| t1/2 | 3.45 ± 1.19 h | 3.33± 1.30 h |
| Cmax | 1514 ± 307.2ng/ml | 1516±304.2 ng/ml |
| Tmax | 1.13± 0.24 h | 1.00 ± 0.26 h |
| AUC0-t | 5039± 1407 ng·h/ml | 4965±1406 ng·h/ml |
| AUC0-¥ | 5184±1484 ng·h/ml | 5084±1439 ng·h/ml |
實驗結論證明北京萬生藥業有限責任公司研製的拉米夫定膠囊0.1g（受試製劑，規格：0.1g/粒）與葛蘭素史克製藥（蘇州）有限公司生產的拉米夫定片0.1g（參比製劑，規格：0.1g/片）具有生物等效性。*
*報告名稱：拉米夫定膠囊人體生物等效性試驗研究總結報告；倫理批件號：20090613-1；臨床試驗批件號：2009L00657；研究機構名稱：遼寧中醫藥大學附屬第二醫院藥物臨床試驗機構
拉米夫定的膠囊劑型
與其他拉米夫定製劑不同的是，萬生力克採用了膠囊型製劑。膠囊劑能掩蓋藥物不良嗅味或提高藥物穩定性。因為藥物裝在膠囊殼中與外界隔離，避開了水分、空氣、光線的影響，對具不良嗅味或不穩定的藥物有一定程度上的遮蔽、保護與穩定作用。膠囊劑的生物利用度較高，膠囊劑中的藥物是以粉末或顆粒狀態直接填裝於囊殼中，不受壓力等因素的影響，所以在胃腸道中迅速分散、溶出和吸收，其生物利用度將高於丸劑、片劑等劑型，可彌補其他固體劑型的不足。
較高的性價比
拉米夫定在所有的核苷類抗病毒藥物中，價格最低，廣大慢性B肝病人能夠接受，也承擔得起。據統計，拉米夫定每年的藥費為三千至五千元，阿德福韋為七千多元（國產品低些），替比夫定為八千多元，而恩替卡韋需上萬。藥價問題在我國是個非常敏感也是特別重要的問題，不考慮是不現實的。所有的核苷類抗病毒藥都需要長期服用。然而，許多慢性B肝病人因為負擔不起昂貴的藥費而放棄治療，結果導致復發甚至病情惡化，甚至走向肝硬化甚至肝癌。廣大患者希望抗病毒藥的價位能再低些，隨著我國製藥業的發展，是有這種餘地的。
北京萬生藥業簡介
萬生力克拉米夫定膠囊為北京高新技術企業——北京萬生藥業有限責任公司生產。北京萬生藥業有限責任公司是以原北京生物化學製藥廠為基礎組建的一家集新藥開發、原料藥和製劑生產及銷售為一體的新型高技術製藥企業。年銷售額可達5億元。北京萬生被北京科委納入北京生物醫藥產業跨越發展工程潛力企業（G20），並獲得2009年中國醫藥行業社會責任孺子牛獎和北京健康教育十佳品牌的榮譽稱號。
上海雲開大藥房為北京萬生藥業有限責任公司萬生力克產品指定零售商，所售產品均為廠家直供。雲開大藥房是一家主要針對慢性特殊疾病患者的藥房，同時也是全國首家慢特疾病藥房。雲開大藥房從建立以來，一直專注於重大慢性特殊疾病用藥，以經營專科藥品為特色，並以專業的醫藥學知識為患者提供諮詢服務。
