抗生素相關性腹瀉

1 抗生素相關性腹瀉的病因和發病機制
抗生素相關性腹瀉的病因、發病機制複雜，目前尚未完全清楚。
1.1 腸道菌群紊亂
目前多數研究者認為，抗生素的使用破壞了腸道正常菌群，是引起腹瀉最主要的病因。抗生素會破壞腸道正常菌群，引起腸道菌群失調。Ⅰ度失調是抗生素抑制或殺滅一部分細菌，而促進了另一部分細菌的生長，這就造成了某些部位的正常菌群在組成上和數量上的異常變化或移位，在誘發原因去掉後可逆轉為正常比例；Ⅱ度失調是不可逆的比例失調，在Ⅰ度失調基礎上菌群由生理波動轉為病理波動；Ⅲ度失調錶現為原來的正常菌群大部份被抑制，只有少數機會菌逐漸成為優勢狀態。腸道菌群紊亂時益生菌數量明顯下降，條件致病菌數量異常增多，腸道黏膜屏障損傷［1］，消化吸收代謝受到影響，從而導致AAD。總之，抗生素使腸道菌群紊亂是AAD發生和發展的基礎。
1.2 抗生素干擾糖和膽汁酸代謝
抗生素的使用，腸道生理性細菌明顯減少，使多糖發酵成短鏈脂肪酸減少，未經發酵的多糖不易被吸收，滯留於腸道而引起滲透性腹瀉；抗生素套用後使具有去羥基作用的細菌數量減少，特別是具有7α?去羥基功能的細菌數量很低時，致使鵝脫氧膽酸的濃度增加，強烈刺激大腸分泌，常繼發分泌性腹瀉。
1.3 抗生素的直接作用
抗生素所致的變態反應、毒性作用可直接引起腸黏膜損害和腸上皮纖毛萎縮，引起細胞內酶（雙糖酶）的活性降低，從而導致吸收障礙性腹瀉；某些抗生素（如大環內酯類）是胃動素受體的激動劑，而胃動素為胃腸肽，可以刺激胃竇和十二指腸收縮，引起腸蠕動改變，導致腹瀉、腸痙攣和嘔吐［2］。
嬰幼兒胃酸度低，免疫系統發育不完善，血清免疫球蛋白和胃腸分泌型IgA較低，補體水平低，對外界環境變化耐受力差，使用抗生素後容易發生AAD［3］。低胎齡、低體重、低日齡為導致住院新生兒發生AAD的危險因素［4］。此外，抗生素的種類、劑量、使用時間以及基礎病也是發生AAD的重要影響因素，免疫抑制、腸道損傷性檢查、外傷手術、鼻飼等也與AAD的發生有關。
2 AAD的臨床表現
AAD以腹瀉為主要表現，其臨床症狀可輕可重。輕型患者僅表現解稀便2～3次/d，持續時間短，沒有因腹瀉而發生中毒症狀，該型屬於Ⅰ度～輕Ⅱ度腸道菌群失調，易被臨床醫師忽視。中等型患者腸道菌群失調在Ⅱ度和Ⅱ度以上，臨床腹瀉次數較多，可以合併腸道機會菌感染（如變形桿菌、假單胞菌、非傷寒沙門菌等），大便可出現紅、白細胞，值得注意的是該型易被診斷為感染性腹瀉而不斷使用大劑量廣譜抗生素，其結果導致抗生素與腹瀉形成惡性循環，病情發展。重型患者指在嚴重腸道菌群紊亂基礎上往往繼發有特殊條件致病菌感染（如難辨梭狀芽胞桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌等），其臨床症狀重，常腹瀉水樣便10～20次/d，假膜性腸炎（PMC）大便中可見漂浮的假膜，可伴發熱、腹部不適、里急後重。少數極其嚴重者（如爆發性結腸炎）除有腹瀉外還可發生脫水、電解質紊亂、低蛋白質血症或敗血症等，甚至出現中毒性巨結腸而表現高熱、噁心嘔吐及腸鳴音減弱，胃腸功能衰竭，此時腹瀉可能停止，也可能發生腸穿孔［5］。
AAD嚴重程度與下列因素有關：（1）抗生素使用時間越長、聯合使用抗生素種類越多，腹瀉的發生率越高，高級廣譜抗生素種類越多，引起腹瀉的危險性越高；（2）醫療操作、檢查和各種治療措施，特別是有腸道損傷性檢查、治療措施越多，引起AAD發生的機會越大；（3）大便常規及普通培養的非特異性可使本病早期被誤診為一般的腸炎或菌痢，繼續使用原先藥物或加用針對桿菌的抗生素從而使腹瀉加重。是否繼發有病原感染和何種病原感染也是決定AAD嚴重程度的主要因素。
3 AAD的實驗室檢查
3.1 大便常規檢查
一般病例無異常發現，較嚴重的病例可出現白細胞或紅細胞，繼發黴菌感染時也可直接發現病原。
3.2 腸道菌群失調的檢查
使用抗生素後腸道菌群紊亂是發生AAD的基礎，因此針對腸道菌群紊亂的檢查是診斷AAD的基本檢查。這類檢查包括：（1）大便直接塗片革蘭染色觀察法。該法可以估計總細菌數和觀察各類細菌組成比例的大致情況，並由此判斷腸道菌群紊亂程度。該方法簡便快速，可直接發現腸道細菌量是否改變，革蘭陽性菌與陰性菌的比例是否失調，球菌和桿菌的比例是否失調，有無真菌。因此塗片檢查與培養結果對判斷AAD有一定的幫助，可提供臨床參考［6］。（2）腸道各種細菌定量培養法。選擇不同的培養基和不同方法對腸道細菌進行培養並計數和判斷菌群比例，但培養法費時費力且只能培養部分腸道細菌，不可能對腸道各種細菌進行培養計數。近年不斷興起和逐漸開展使用的分子生物學技術檢測分析腸道菌群為診斷腸道菌群紊亂和AAD提供了快速、準確的檢測方法，如PCR變性梯度凝膠電泳（PCR?DGGE）、PCR溫度梯度凝膠電泳（PCR?TGGE）、基因晶片等［7］。
3.3 針對繼發細菌感染的特定檢查
為確定AAD有無機會菌（如變形桿菌、克雷伯桿菌、沙門菌等）感染，應將患者的糞便作厭氧菌培養以獲得機會菌優勢生長的證據，尤其對懷疑PMC的病例應至少送2份糞便標本。大便厭氧培養對難辨梭狀芽孢桿菌（CD）檢出率較低，約為68.2%，靠培養方法來診斷難辨梭狀芽孢桿菌相關性腹瀉（CDAD）很困難。確診CDAD通常需要採用組織培養法（CCNA)。CCNA可以檢測出低至1 pg的毒素，被公認為是檢測難辨梭菌毒素的金標準，但是CCNA費時且複雜，故在臨床實施困難。目前檢測大便CD毒素A、B則成為快速診斷CDAD的主要手段。臨床上廣泛採用酶聯免疫法（ELISA）檢測腹瀉患者CD毒素A、B。ELISA 毒素A+B在大便培養結果出來前，具有100%特異性和敏感性，可以作為快速、可靠的檢測方法［8］。隨著分子生物學技術的發展，還可採用實時PCR技術檢測CD，其敏感性和特異性分別為93.3%和97.1%，需要時間不超過4 h，符合快速、準確、定量的診斷要求，可望成為一種理想的檢測方法運用於臨床［9］。探針技術在未來可望能提供簡單、特異的臨床常規檢查AAD的技術手段。
3.4 其他相關檢查
多數AAD結腸鏡檢查並無特異性，但在PMC患者可見病變遍布全結腸，少數僅累及乙狀結腸或直腸，偶有侵犯小腸；腸壁附有2～5 mm大小的斑塊狀假膜，有時可融合成更大的黃白色或黃綠色假膜，其間黏膜完整，外觀可正常，也可紅腫，脆性增加。需特別指出的是在對危重患者進行腸鏡檢查時，有引起腸穿孔等嚴重併發症的危險。PMC患者行腹部立位平片時見結腸擴張、結腸壁明顯水腫、結腸袋扭轉，偶在側面見到假膜突起。腹部CT可見結腸壁增厚，可達10～15 mm，形成特徵性的“手風琴征”。
4 AAD的診斷
4.1 無腹瀉患兒診斷
在使用抗生素後發生腹瀉並能排除基礎疾病或其它相關原因所致的腹瀉，此情況均要考慮AAD診斷；若同時有腸道菌群紊亂證據，則診斷AAD基本成立。
4.2 腹瀉患兒診斷
抗生素使用後出現嚴重腹瀉，不但有腸道菌群紊亂證據，而且出現大量機會菌變為優勢菌或檢出特殊病原菌（CD、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌）感染證據也是診斷AAD的有力證據。
5 AAD治療
5.1 立即停用抗生素或調整抗生素
大約22%的病例在停用抗生素後3 d內臨床症狀緩解。
5.2 補充益生菌，恢復腸道正常菌群
AAD主要是由於腸道菌群紊亂所致，因此可採用益生菌製劑來恢復腸道正常菌群，通過改進腸道屏障功能和免疫刺激作用來健全保護機制，通過合適的、恰當的免疫反應（免疫調節和免疫耐受）來維護宿主健康［10］，臨床套用收到良好效果［11］。常用益生菌包括：雙歧桿菌、乳桿菌、嗜熱鏈球菌、酵母菌等的製劑，此外合生元和益生元也有相同或類似作用。
5.3 加強對症支持治療
維護水、電解質及酸鹼平衡，必要時可輸注白蛋白或血漿等。靜脈丙種球蛋白可針對CD毒素A和B，可用於嚴重病例和復發病例［12］。
5.4 保護腸道黏膜
補充鋅等微量元素，避免腸道進一步損傷。
5.5 針對AAD中特殊細菌感染治療
以CD感染引起的腹瀉（CDAD）的治療較為困難。對於中度以上及症狀持續的患者，予口服甲硝唑或萬古黴素，但甲硝唑或萬古黴素有停藥後多次復發現象以及本身也可以引起難辨梭菌性腸炎的問題。最近受較多關注的有以下兩個新藥［13］：一是硝唑尼特（nitazoxanide），對難辨梭菌有較強的體外活性且口服給藥腸道內濃度高。另一個藥物tolevamer，是一個陰離子聚合物，作用機制是結合難辨梭菌毒素A和B。目前正在研究中的治療CDAD的藥物還有雷莫拉寧（ramoplanin）、OPT?80、rafalazil、CD毒素A和B的單克隆抗體等。Sougioulitzis S等［14］報導用CD毒素A、B製成疫苗治療復發的CDAD病人。對於念珠菌感染給予制黴菌素、氟康唑等治療。
6 AAD的預防
6.1 嚴格掌握使用抗生素的指征
杜絕濫用抗生素是預防AAD的關鍵。
6.2 選用對腸道菌群影響較小的藥物
使用抗生素宜根據患兒具體病情儘量選用窄譜或AAD發生率低的抗生素。
6.3 使用微生態製劑預防AAD
Szajewska H等［15］研究顯示使用益生劑使發生ADD的風險從28.5%降低到11.9%，使用益生劑後平均每7個接受抗生素治療的兒童中只有不到一個兒童發生ADD。Johnston BC等［16］大量文獻回顧分析也有相同結論。雙歧桿菌、嗜熱鏈球菌、乳桿菌、蠟樣芽孢桿菌、屎腸球菌、布拉酵母菌（Saccharomyces boulardii，S.boulardii）等被研究證實能預防ADD，尤其S.boulardii近來受到重視［17，18］。有研究認為S.boulardii是根治幽門螺鏇桿菌時的安全、有效預防ADD的藥物［19］。至於多大劑量的益生菌製劑才能起到預防ADD的作用，目前尚沒有確切定論。Johnston BC等［20］認為每日提供50億集落生成單位（CFU）是臨界值。也有部分研究者認為益生菌製劑缺乏預防作用［21?23］。
6.4 儘可能避免使用對腸道有損傷的檢查和治療
根據患兒病情儘可能少用對腸道有損傷的檢查和治療也有預防AAD的作用。