化合物簡介
基本信息
中文名稱：帕珠沙星
中文別名：(S)-(-)-10-(1-氨基環丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氫-7H-吡啶並[1,2,3-DE][1,4]苯並惡嗪-6-羧酸甲磺酸鹽；帕蘇沙星
英文名稱：Pazufloxacin
英文別名：Pazufloxacin318.3; Pazufloxaxin mesilate; ALKALYL; T-3761; PAZUFLOXAXIN
CAS號：127045-41-4
MDL號：MFCD00865012
RTECS號：UU8815300
分子式：C16H15FN2O4
結構式：
帕珠沙星分子量：318.30000
精確質量：318.10200
PSA：94.55000
LogP：2.44030
物化性質
外觀與性狀：白色至淡,黃色結晶
密度：1.56
熔點：269-271 ℃
沸點：531.5 ℃ at 760 mmHg
閃點：275.2 ℃
折射率：1.692
儲存條件：Store in original container in a cool dark place.
蒸汽壓：4E-12mmHg at 25 ℃
安全信息
危險類別碼：R20/21/22
安全說明：S36/37
RTECS號：UU8815300
危險品標誌：Xn
毒理學數據
急性毒性LD50雄小鼠(mg/kg)：>500靜脈注射。
分子結構數據
1、 摩爾折射率：77.70
2、 摩爾體積（cm3/mol）：202.8
3、 等張比容（90.2K）：599.7
4、 表面張力（dyne/cm）：76.4
5、 極化率（10-24cm3）：30.80
計算化學數據
1.疏水參數計算參考值（XlogP）:-0.8
2.氫鍵供體數量:2
3.氫鍵受體數量:7
4.可鏇轉化學鍵數量:2
5.互變異構體數量:無
6.拓撲分子極性表面積92.9
7.重原子數量:23
8.表面電荷:0
9.複雜度:603
10.同位素原子數量:0
11.確定原子立構中心數量:1
12.不確定原子立構中心數量:0
13.確定化學鍵立構中心數量:0
14.不確定化學鍵立構中心數量:0
15.共價鍵單元數量:1
生產方法
1. 2,3,4,5-四氟苯甲酸乙酯與丙二酸二叔丁酯反應,然後與三氟乙酸經脫羧反應得4-羧甲基-2,3,5-三氟苯甲酸乙酯,用二苯基重氮甲烷酯化.在甲醇鈉存在下用聚甲醛處理,在側鏈的活性亞甲基處生成羥甲基,再處理成亞甲基.和三甲基硫氧碘化物反應後,引入環丙基,選擇性水解成4-(1-羰基環丙基)-2,3,5-三氟苯甲酸乙酯.與氯代甲酸乙酯和疊氮化鈉反應,然後用苄醇酯化,再選擇性水解得4-[1-(苯甲醯基羰氨基)環丙基]-2,3,5-三氟苯甲酸.和乙氧羰基醋酸鎂及1,1'-羰基二咪唑反應,使側鏈甲酸基轉化為甲醯基醋酸乙酯,與N,N-二甲基甲醯胺縮二甲醇和(S)-氨基-1-丙醇縮合後,再環合得2,3-二氫-7H-吡啶並[1,2,3-de][1,4]苯並惡嗪的母環,最後水解、氫化得T-3761的鹽酸鹽,中和得帕楚沙星.
帕珠沙星帕楚沙星(1.00g,3.14mmo1)懸浮於10ml乙醇中,在50℃和攪拌下加入甲磺酸(0.31g,3.22mmo1)，然後冷至室溫。過濾收集沉澱,即得1.22g甲磺酸帕楚沙星,收率94%.2. (S)-10-(氰基乙氧羰基甲基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氫-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯並嗪-6-羧酸乙酯的製備
在反應瓶中加入DMSO130ml、氫化鈉(60%)6.6g(0.165mol),冰鹽浴冷卻至0~5ºC,攪拌下滴加氰乙酸乙酯32.3ml(0.303mol),滴畢在同溫度下攪拌45min,此時混合液為澄清溶液.再加入左氟羧酸酯化合物左氧氟沙星中間體12.5g(0.040mol),升溫至50ºC,在該溫度下攪拌反應10~15h.降至室溫,加入水500ml,用乙
酸中和至pH4~5,用乙酸乙酯(2×300ml)提取,飽和氯化鈉溶液洗,水洗,無水硫酸鎂乾燥,有機相減壓蒸除乙酸乙酯後直接用於下一步反應.
3. (S)-10-乙氰基-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氫-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯並嗪-6-羧酸的製備
在反應瓶中加入上步(S)-10-(氰基乙氧羰基甲基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氫-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯並嗪-6-羧酸乙酯溶於二氧六環60ml的溶液和水15ml,在室溫攪拌30min,後加入對甲苯磺酸(PTS)8.3g(0.041mol),加熱回流24~26h.冷卻至室溫,加水100ml,冷卻至0~-1ºC,析出晶體過濾,水洗,乙醚洗,乾燥,得類白色結晶10.4g,收率85%,mp230~232ºC.
4. (S)-10-(1-氰基環丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氫-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯並噁嗪-6-羧酸的製備
在反應瓶中加入氫氧化鈉13.5g(0.34mol)、水32ml,攪拌至氫氧化鈉全溶,冰浴降溫至0~5ºC,加入溴化三乙基苄基銨4.54g(0.0165mol),室溫攪拌30min,加入(S)-10-乙氰基-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氫-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯並嗪-6-羧酸5g(0.0165mol)和丙酮45ml,室溫攪拌20min,加入1,2-二溴乙烷8.4g(0.023mol),升溫至40~50ºC攪拌反應3~5h.反應畢,冷卻至室溫,加水和丙酮混合液(1:1)25ml分出有機層,水層再用丙酮(2×10ml)提取,合併有機層,在冷卻到0~5ºC下用濃鹽酸調pH至4~5h,析出的結晶過濾,水洗,濾液濃縮,加水析晶,過濾,水洗,合併所得結晶,乾燥得(S)-10-(1-氰基環丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氫-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯並嗪-6-羧酸4.80g,收率86.%,mp277~280ºC.該品為黃色固體.
5. (S)-10-(1-氨甲醯基環丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氫-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯並噁嗪-6-羧酸的製備
在反應瓶中加入氫氧化鈉6.1g和水145ml,攪拌溶解,冷卻至15ºC,加入(S)-10-(1-氰基環丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氫-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯並噁嗪-6-羧酸25g(76mmol),在(15±2)ºC下滴加過氧化氫(30%)16.3ml(0.160mol),控制2h滴完.滴畢,在室溫下攪拌30min.加水120ml,在5ºC用濃鹽酸調pH至1~2,冷卻,過濾,水洗至中性,乾燥得(S)-10-(1-氨甲醯基環丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氫-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯並噁嗪-6-羧酸15g,收率58%,mp277~279ºC.
6. (S)-10-(1-氨基環丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氫-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯並噁嗪-6-羧酸(帕珠沙星)的製備
在反應瓶中加入氫氧化鈉15g(0.375mol)和水100ml,攪拌溶解,冷卻至5~10ºC滴加有效氯含量11%~12%的次氯酸鈉溶液60~65ml,並在該溫度下加入(S)-10-(1-氨甲醯基環丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氫-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯並噁嗪-6-羧酸10g(0.0288mol),室溫攪拌反應15h.在1.5h內升至65~70ºC,攪拌20min,冷卻至60ºC,加入活性炭1g,攪拌20min,熱過濾,濾液冷至25ºC,滴加濃鹽酸調pH5~6,攪拌10min析出固體,過濾,乾燥.母液用乙酸乙酯(2×100ml)提取,濃縮,共得(S)-10-(1-氨基環丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氫-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯並噁嗪-6-羧酸(帕珠沙星)6.9g,為淡黃色固體,收率75.6%,mp268~269ºC.
7.甲磺帕珠沙星的合成
在反應瓶中加入(S)-10-(1-氨基環丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氫-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯並噁嗪-6-羧酸(帕珠沙星)10g(0.0314mol)和95%乙醇110ml,升溫至60~70ºC,滴加甲烷磺酸[3.3g(0.034mol)]的乙醇(40ml),溶液.加畢攪拌反應10min,固體全溶後,加入活性炭0.5g,回流30min,熱過濾,冷卻#析出結晶過濾,無水乙醇洗,抽乾,乾燥得甲磺帕珠沙星12g,收率92%,mp257~259ºC(分解),為白色固體.
用途
用於治療急慢性肺炎、呼吸道感染等病症。本品是國家二類新藥甲磺酸帕珠沙星的關鍵中間體，也即鹼基料，是分子結構中的主體部分，只需與甲磺酸成鹽即得原料藥。新型喹諾酮類抗菌藥,抗菌譜廣，對G+菌和G-菌和厭氧菌均有效，且對G-菌作用比諾氟沙星、氧氟沙星等強四倍,用於產科感染和婦科感染。抑菌後效應優於亞胺培南和頭孢他定.對耐環丙沙星、米諾環素、亞胺培南、頭孢他定、氨苄西林菌株有效,與β-內醯胺類抗生素無交叉耐藥性.本品耐受性好，僅有短暫性的中樞神經系統抑制作用.臨床上適應於婦科、產科、尿路感染、呼吸道感染的治療以及創傷和手術後感染、前列腺炎、膽囊炎的治療。
藥理作用
帕珠沙星為氟喹諾酮類抗菌藥，主要通過抑制細菌DNA螺鏇拓撲異構酶Ⅳ的活性，阻礙細菌DNA的複製而達到抗菌作用。對一般性厭氧菌及厭氧性的革蘭陽性菌、革蘭陰性菌有效。對臨床分離的葡萄球菌屬、腸桿菌屬、銅綠假單胞菌、各種革蘭陰性菌、擬桿菌及普雷沃屬細菌有強大的抗菌活性。本品對伊米配能、頭孢唑啉苷、頭孢他啶的耐藥菌、腸內細菌菌群、氨苄西林的耐藥菌、流感嗜血桿菌有強大的抗菌活性。本品對銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌具有殺滅作用。臨床用於敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、婦科、外科、耳鼻咽喉科和皮膚軟組織等感染。
藥代動力學
據文獻資料：健康志願者單劑量靜脈滴注甲磺酸帕珠沙星300mg、500mg，靜滴連續30分鐘，Cmax分別為8.99mg/L與11.0mg/L；AUC0-∞分別為13.3mg·h/L及21.7mg·h/L；t1/2β分別為1.65小時及1.88小時；Tmax均為0.5小時。給藥後本藥可迅速分布至組織和體液中，靜脈滴注本藥500mg後，在痰液、肺組織、膽囊組織、燒傷皮膚組織及女性生殖器官組織的濃度分別為2.49～6.24、7.95、9.85～35.5、4.54、5.00～13.9μg/g，在膽汁、胸水、腹水、膿液、盆腔液及腦脊液中的濃度分別為5.47～29.9、1.43、1.87、4.73、3.18及0.33mg/L。50～500mg單次靜脈滴注30分鐘，24小時內尿排泄率為90%，一次300mg一日二次給藥，或一次500mg一日二次給藥的尿排泄率與單次給藥基本—致。藥物經代謝後，膽汁和尿中的代謝物以葡萄糖醛酸化合物為主，其它代謝物濃度較低。腎功能障礙時，t1/2β顯著延長，AUC顯著升高，尿中排泄率顯著下降。
適應症
本品適用於敏感細菌引起的下列感染：
慢性呼吸道疾病繼發性感染，如慢性支氣管炎、瀰漫性細支氣管炎、支氣管擴張、肺氣腫、肺間質纖維化、支氣管哮喘、陳舊性肺結核等；肺炎，肺膿腫；
腎盂腎炎、複雜性膀胱炎、前列腺炎；
燒傷創面感染，外科傷口感染；
膽囊炎、膽管炎、肝膿腫；
腹腔內膿腫、腹膜炎；
生殖器官感染，如子宮附屬檔案炎、子宮內膜炎；盆腔炎。
禁忌症
對帕珠沙星及喹諾酮類藥物有過敏史的患者禁用。
用法用量
開始劑量10mg，每天1～2次。可逐漸增加至每天30～40mg，分1～2次服用，維持量每天20mg。
不良反應
急性腎功能衰竭：
可能會引起急性腎功能衰竭。
肝功能異常、黃疸。
偽膜性腸炎：
可發生伴有血便的嚴重的腸炎，如果出現腹痛或頻繁的腹瀉，應立即停藥並採取相應的防治措施處理。
粒細胞減少、血小板減少症。
橫紋肌溶解：
如果出現肌痛、虛弱、磷酸肌酸激酶（CPK）升高、血或尿中的肌球素升高，應立即停藥。橫紋肌溶解也可導致急性腎功能衰竭、痙攣、休克、過敏反應，若出現呼吸困難、水腫、紅斑等任何異常，應停止給藥，並採取適當處理措施。
表皮脫落壞死（Lyell綜合症），眼、黏膜、皮膚綜合症（Stevens Johnson綜合症）。
間質性肺炎：
伴有發熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X片異常的肺炎發生。
低血糖：
嚴重低血糖，易發生於老年病人、腎功能衰竭病人，應仔細觀察。
跟腱炎、肌腱斷裂。給藥期間應密切觀察，如出現上述不良反應，應立即停藥，並採取相應的處理措施。
同類藥物的不良反應
PIE綜合症：伴有發熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常、嗜酸粒細胞增多的PIE綜合症，見於臨床套用的其他新喹諾酮類藥物報導，如出現上述不良反應立即停藥，並採取相應的處理措施。
其它不良反應
如觀察到下列不良反應採取適當處理措施。
過敏反應：
皮疹、發熱（發生率0.1-5%），蕁麻疹、瘙癢、面部皮膚潮紅（發生率<0.1%）。
腎臟損害：
BUN升高、蛋白尿、膽紅素尿、管型尿、尿隱血（發生率0.1～5%），血肌酐升高（發生率<0.1%）。
肝臟損害：
ALT（GPT）升高（發生率≥5%），AST（GOT）、ALT、r-GTP、LAP、LDH和膽紅素升高（發生率0.1～5%）。
血液：
嗜酸性粒細胞增多症、白細胞減少症、血小板減少症、貧血（發生率0.1～5%）。
消化道反應：
腹瀉或軟便、噁心、嘔吐（發生率0.1～5%），上腹不適、腹脹、黑便（發生率<0.1%）。
精神神經系統：
頭痛、頭暈（發生率0.1～5%），短暫性意識障礙、短暫性精神障礙、精神異常（發生率<0.1%）。
其他：
靜脈炎（發生率≥5%），CK（CPK）升高，電解質紊亂（發生率0.1～5%）、口乾、舌炎（發生率<0.1%）。
注意事項
（1）有支氣管哮喘、皮疹、蕁麻疹等過敏性疾病家族史的患者慎用。
（2）腎功能不全患者：嚴重腎功能不全患者血藥濃度持續較高；因本品中的氯化鈉可解離出鈉離子，可導致高血鈉症。
（3）心臟或循環系統功能異常者慎用。本品中含有氯化鈉，易導致水鈉瀦留，從而使水腫症狀加重。
（4）有抽搐或癲癇等中樞神經系統疾病的患者慎用。
（5）6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏患者慎用。
（6）本品可導致休克，所以套用本品前要詳細觀察有無過敏性休克病史，以便在治療期前準備必要的搶救藥品和急救監護措施，以防止休克的發生。使用時如果出現過敏性休克，除急救外，尚需密切觀察患者的神智、臉色、血壓，以保證患者的安全。
孕婦及哺乳期婦女用藥
孕婦及有可能懷孕的婦女禁用；因藥物可通過乳汁分泌，哺乳期婦女套用時應停止哺乳。
兒童用藥
兒童用藥的安全性尚未確立，建議兒童禁用本品。
與其它藥物的相互作用
本品可抑制茶鹼在肝臟代謝，使茶鹼血藥濃度升高，可能發生茶鹼中毒(表現為胃腸道反應、頭痛、心律不齊、痙攣等)，兩藥合用時應監測茶鹼血藥濃度。
與苯基乙酸類、二乙酮酸類及非甾體抗炎藥合用時可能發生驚厥，不宜同用，如需同用，應密切觀察，出現症狀，應立即停藥。
與華法林合用，可增強後者的作用，使凝血時間延長，應密切觀察並監測凝血時間。
與丙磺舒合用時，可使本品半衰期延長，AUC增高，但不影響血藥峰濃度。
與西咪替丁等合用，可使本品的血藥峰濃度下降，但不影響本品的吸收。
與氫氧化鋁等合用，可抑制本品在胃腸道的吸收。
1.本品可抑制茶鹼在肝臟代謝，使茶鹼血藥濃度升高，可能發生茶鹼中毒(表現為胃腸道反應、頭痛、心律不齊、痙攣等)，兩藥合用時應監測茶鹼血藥濃度。
2.與苯基乙酸類、二乙酮酸類及非甾體抗炎藥合用時可能發生驚厥，不宜同用，如需同用，應密切觀察，出現症狀，應立即停藥。
3.與華法林合用，可增強後者的作用，使凝血時間延長，應密切觀察並監測凝血時間。
4.與丙磺舒合用時，可使本品半衰期延長，AUC增高，但不影響血藥峰濃度。
5.與西咪替丁等合用，可使本品的血藥峰濃度下降，但不影響本品的吸收。
6.與氫氧化鋁等合用，可抑制本品在胃腸道的吸收。
