藥物介紹
地蒽酚軟膏藥品名稱：地蒽酚軟膏
英文或拉丁名：Dithranol Ointment
漢語拼音：Di'enfen Ruangao
主要成分：地蒽酚
分子式：C14H10O3
分子量：226.23
藥品性狀：本品為黃色軟膏
藥品規格：1. 20g：0.02g；2. 20g：0.1g；3. 20g：0.2g
貯藏方法：本品極易氧化變色，原料及製劑均應避光密閉於陰涼處保存。
藥品包裝：鋁管包裝，20g/支，每盒1支。
有效期限：二年
藥理毒理
地蒽酚軟膏地蒽酚主要的藥理作用包括抗上皮細胞增殖、誘導上皮細胞分化及抗炎症作用。具體表現為：通過抑制角質形成細胞和多形核白細胞中蛋白激酶C的活性、抑制人外周血單核細胞分泌白細胞介素-1、6、8和腫瘤壞死因子α，阻斷銀屑病免疫異常表達的病理信號物質；並通過減少角質形成細胞中轉化生長因子-α量及其與表皮生長因子受體的親和力而產生抗角質形成細胞增殖和起抗炎作用。能使小鼠鼠尾顆粒層細胞增生及下調轉谷氨醯胺酶(TGase)mRNA表達，表明其有誘導上皮細胞分化的作用。通過抑制佛波酯誘導的多形核白細胞產生活性氧而產生抗炎症的作用；但也能刺激正常多形核白細胞產生活性氧而引起正常皮膚的炎症刺激。抑制脂氧合酶代謝途徑，減少受刺激的人多形核白細胞中5-脂氧合酶產物5-HETE和白三烯B4的產生；抑制白細胞趨化性；滅活線粒體而抑制細胞呼吸；抑制葡萄糖-6-磷酸酶活性。以上抑制作用均可產生抗炎症作用。
藥動力學
地蒽酚軟膏地蒽酚不穩定，在暗處即可自身氧化。主要的氧化產物為1,8-二羥蒽醌、地蒽酚二聚體和蒽醌二聚體。1,8-二羥蒽醌仍不穩定，可被進一步氧化。經過更高級的二聚化和多聚化，地蒽酚衍生物變得穩定而且不可溶。其中間產物如地蒽酚陰離子、地蒽酚游離基和氧游離基被認為具有抗銀屑病活性，同時也可引起地蒽酚皮炎。外用地蒽酚白凡士林軟膏於銀屑病皮損60分鐘後，絕大部分1,8-二羥蒽醌以及少量的地蒽酚二聚體和地蒽酚主要聚集在銀屑病皮損表皮內，而未受累皮膚需要經過4.5小時才可在表皮中檢測到少量的1,8-二羥蒽醌。經皮入血的吸收率非常低，主要以氧化產物的形式從尿中排出。
用法用量
地蒽酚軟膏將藥膏塗於洗淨的患處，並輕揉片刻，（不要擦於正常皮膚上）每日1～3次。用藥後應以肥皂洗淨雙手。地蒽酚可與其它藥物或療法聯合套用，如地蒽酚與UVB聯合套用或與焦油浴和UVB聯合套用。短程接觸療法與UVB聯用可顯著延緩復發並能減輕紅斑刺激的症狀。與焦油聯合套用，比單用地蒽酚刺激性小，而且不影響其抗銀屑病活性。對於較厚的皮損，可先用角質溶解劑，然後套用複方地蒽酚。當皮損消退後，酌情維持治療。
1.遞增濃度療法：根據紅斑發展程度與藥物濃度有相應關係，採取用不同濃度的地蒽酚加2%-3%水楊酸及凡士林的療法。在最初治療時，使用低濃度至少5天，待皮膚適應後，再換下一個高濃度，遞增濃度從0.05%、0.1%、0.25%、0.5%、0.8%、1.0%到3.0%。研究表明加快增加濃度，不會縮短治療期，只會造成終末濃度較高，且最後遞增濃度超過3%-5%不會增加治療作用。治療期間，皮膚會增加對藥物刺激的耐受性，但臨床上似乎不會產生耐藥。該法宜睡前使用，早晨洗去；白天用潤膚液使皮膚潤滑。如住院早晚兩次塗藥；並在治療前用肥皂或煤焦油洗浴可增強療效。
對厚的鱗屑，開始可用角質層分離的藥物，然後套用地蒽酚。當皮損已消退，有的區域色素減少，因仍有血管改變，應維持治療直至與周圍皮膚著色接近，這樣可有助於推遲復發，治療結束時，如非皮損的皮膚著色比皮損皮膚更明顯，可通過塗用水楊酸2-3周除去。在相同條件下有3組研究對1390例住院患者進行該療法的評估，結果皮損完全或幾乎完全清除的患者占89%-94%，無效的為1%-4%。平均治療時間為30-31天。
2.短期接觸療法（SCDT療法）：其理由為地蒽酚透入皮損皮膚比非皮損表皮要迅速，短時間接觸能保持足夠的抗銀屑病活性，並可降低對周圍皮膚的刺激。該療法與傳統療法一樣有效。
SCDT療法的具體方案隨套用時間和劑量而定。有1小時療法，分鐘療法（10-30分鐘）。斷續療法（on/off therapy 60秒）。低劑量（0.1%0.5%地蒽酚）或高劑量（1.0%-3.0%地蒽酚）療法，還有間歇療法和頻繁調整劑量療法等。經不同濃度和接觸時間的試驗，發現以3%濃度為終劑量的每日一次，每次20分鐘的漸強療法療效最佳。對於小而多的穩定皮損或發疹性皮損，可使用低劑量短時間接觸治療（0.1%5-20分鐘或1% 5分鐘），而且可允許全身治療，包括無皮損的皮膚。有報導，對僅有少數幾個皮損的患者，以2%地蒽酚製劑採取斷續療法治療是有益的。
有研究對10例有對稱的斑塊型銀屑病患者進行了SCDT療法的一日2次高濃度用藥的臨床觀察。該研究以患者對地蒽酚的耐受程度決定增加濃度的間隔天數，連續治療3周或直至所有皮損消退。結果令人感興趣，受試的10例患者除2例出現少量刺激反應外，均耐受了12%地蒽酚濃度，兩種短期接觸治療方法無臨床和統計學上的差異。但研究者推薦一日2小時的短期接觸療法，認為該療法適用於門診患者家庭治療，而傳統的Ingram療法依然是住院患者選擇的療法。
3.聯合療法：地蒽酚與紫外線或焦油的聯合套用。地蒽酚在氧化過程中形成地蒽酚陰離子、地蒽酚游離基和氧游離基等，這些被認為是既有抗銀屑病的作用，又會引起皮炎。其中瞬變的地蒽酚陰離子為一種高生物活性物質，它能在短期內抑制6-磷酸葡萄糖脫氫酶（G-6PDH）的活性，通過照射紫外線，能促進這種高生物活性物質的形成。同時，日光、分子氧、焦油、鹼溶液等也會促進地蒽酚氧化。因此，經典的聯合療法就是加照UVB，或加焦油浴和UVB等。
地蒽酚與皮質類固醇聯合套用：外用皮質類固醇可以抑制地蒽酚引起的皮炎，即Stanford療法。晚上塗用地蒽酚，白天在塗藥部位2或4小時間隔塗用皮質類固醇，可使對皮膚的刺激減少48%。一項研究將79例患者隨機分組，一組使用地蒽酚拉薩糊劑，另一組用0.0125%丙酸氯倍他索的地蒽酚軟膏。結果聯合套用組的銀屑病皮損清除時間為14.9天，明顯優於單用組18.5天；兩組的1年復發率均＞80%，無差異，但聯合用藥組35例患者中有4例出現毛囊炎。研究仍認為聯合用藥有效，較適合門診患者。總之，由於皮質類固醇產生的抗藥性，較高的復發率和膿皰型銀屑病的反跳等地點，與地蒽酚聯合套用是否有益值得斟酌。
地蒽酚與尿素的聯合：由於地蒽酚的炎症反應與使用濃度有關，而尿素能使皮膚水分，增加藥物透入，從而降低其使用濃度。如用含17%尿素的0.1%地蒽酚霜治療慢性斑塊型銀屑病，結果與0.25%地蒽酚霜具有同樣的療效，而且複方製劑的皮膚炎症、著色和污染等方面均優於單方製劑，且患者樂於接受。
地蒽酚與環孢素A的聯合：儘管地蒽酚不能顯著降低後者的復發率，但兩者聯合對單用環孢素A效應慢的患者有效。而且，環孢素A還能顯著抑制地蒽酚的炎症反應。
地蒽酚軟膏4.封包療法：該法對頑固皮損用低濃度或短時間接觸治療是有益的。用養料紙封包，可增加掌跖部位的抗銀屑病的效果。
地蒽酚製劑學和藥物化學研究:地蒽酚局部套用主要進入表皮，真皮微量，角質層屏障狀況是決定藥物滲透速率的重要的因素。地蒽酚為親脂性藥物，油溶性基質有利於藥物穿透。地蒽酚製劑宜新鮮配製，以控制治療無效的氧化物到最低限度。常用的劑型有軟膏、糊劑、霜劑和棒劑。軟膏對皮膚的灼熱、刺激和著色相對要比拉薩糊劑或霜劑發生的頻率高。糊劑較硬，可固定塗藥，能用於皺褶部位。棒劑類似筆狀，配製濃度可達5%，適用於頑固性的單一皮損，避免擴散到皮損周圍皮膚。霜劑易塗展和清洗，適用於多毛部位或短期療法。水楊酸也是霜劑中常加成份，儘管對其促滲和增加地蒽酚穩定性的結論有爭議，但它可改善處方中地蒽酚的溶解性，改變基質的微粘滯性及有利於藥物從基質中快速釋放，故仍顯示出其優勢，丙二醇、氮酮等促透劑會增加地蒽酚的炎症反應，不宜與其配伍。胺有鈍化地蒽酚、促進其氧化作用。短期接觸用藥後，再除10%三乙醇胺霜或脂溶性胺，可抑制尚存在角質層中的地蒽酚所引起的炎症反應（約達96%），並可降低其對皮膚的著色。
將地蒽酚包裹在脂質體裡，儘管這種包裹不能增加抗銀屑病作用，但具有較好的穩定性和促透性能。其中以C12和C14單甘酯的脂質製成的脂質體具有較好的穩定性。產品MicaoR即為地蒽酚脂質體製劑，具有對皮損周邊皮膚刺激小，灼燒輕，對皮膚和衣物著色少的優點。
增強地蒽酚穩定性的新處方設計：基於地蒽酚炎症的預防在於抗氧化物游離基清除作用的推論，生育酚、胡蘿蔔等抗氧化劑均能降低由地蒽酚引起的皮膚黏膜小部分微粒體脂質過氧化。在處方中配以這些成分，可有效減慢地蒽酚的氧化，提高療效。根據結構與療效的關係，研製新的地蒽酚衍生物，以提高抗銀屑病的治療指數。研究發現地蒽酚化學結構的C10位置上有兩個未取代的氫原子，當以乙醯基團部分取代時，其新分子具有研究前景，布蒽酮（10-丁基地蒽酚）就屬這類衍生物。
地蒽酚軟膏副作用是皮膚刺激和染色。由於對皮膚的刺激較強，故不適用於急性期炎症明顯的患者和紅皮病型銀屑病患者。選用不同的用藥方法，或採取聯合療法可一定程度地減輕刺激。皮膚和衣物染色是由於蒽林被氧化後生成褐黑色的二聚物和黃色的蒽醌，衣物可用丙酮或三氯乙烯去除，染色皮膚可用漂白粉洗滌。
不良反應
主要的不良反應是對皮膚有刺激作用、引起發紅、灼熱、瘙癢等症狀。指甲可染為紅褐色，並使衣物黃染。
禁忌慎用
對地蒽酚類化合物過敏者禁用，對進展期膿皰性銀屑病禁用，皮膚有破損者禁用。頭面部、破損皮膚以及皮膚柔嫩、皺褶部位、黏膜部位禁用。對進展期銀屑病、膿皰性銀屑病禁用。肝功能障礙患者禁用。
注意事項
地蒽酚軟膏由於皮膚敏感性的個體差異，因此必須密切監測刺激性並小心提高治療進程。塗藥時要戴塑膠手套，以防皮膚刺激。少數患者對地蒽酚高度敏感，甚至在濃度低至0.0005％時也會引起接觸性皮炎。故宜小面積開始。避免與眼睛接觸，接觸眼睛後能發生嚴重結膜炎、角膜炎或角膜渾濁。該藥會污染衣物。治療結束後，地蒽酚所造成的皮膚染色可外用水楊酸軟膏，在2~3周內即可去除。應放在兒童不宜夠著的地方。
給藥說明
1.孕婦及哺乳期婦女用藥
尚不知地蒽酚用於孕婦是否會對胎兒引起危害或可能影響生育力，故不推薦用於孕婦。有關地蒽酚對胎兒的生長、發育和功能完善的影響尚無數據支持。
2.兒童用藥
兒童必須在成人監護下使用。
相互作用
地蒽酚軟膏與皮質類固醇激素聯合套用，可減輕地蒽酚的刺激性，並縮短皮損的清除期，但由於皮質類固醇較高的復發率及可引起膿皰型銀屑病反跳，所以地蒽酚與皮質類固醇激素的聯合套用還值得斟酌。
與尿素聯合套用，尿素能增加藥物透皮，可降低地蒽酚的使用濃度，從而減輕對皮膚的炎症刺激。
水楊酸可防止地蒽酚被氧化為蒽酮而具有保護地蒽酚的作用。
鹼性的胺能通過促進地蒽酚氧化而使其失活。短程接觸治療後，再塗以脂溶性胺可抑制存留在角質層中的地蒽酚所引起的炎症反應。
藥物過量
用藥期間要密切觀察鄰近正常皮膚有無發生紅斑，如出現紅斑，提示藥物濃度、塗藥次數和藥物保留時間需縮減。全身吸收會出現中毒症狀，包括嘔吐、腹瀉或腎臟刺激，大量的地蒽酚也可使肝、腸及神經系統中毒，因此，本品嚴禁口服，不能加用穿透性強的基質。
鑑別檢查
地蒽酚軟膏鑑別：
1.取本品適量（約相當於地蒽酚0.5mg）加氫氧化鈉試液5ml，置水浴上加熱，溶液應顯紅色。
2.取含量測定項下的溶液，照紫外-可見分光光度法測定，供試品溶液在440-470nm波長範圍內的吸收光譜應與對照品溶液的吸收光譜一致。
檢查：應符合軟膏劑項下有關的各項規定。
含量測定：取本品適量（約相當於地蒽酚2mg），精密稱定，置50ml燒杯中，加冰醋酸10ml，置水浴上加熱使基質熔化，不斷攪拌提取3分鐘，置冷水浴中冷卻使基質凝固。將提取液濾過，濾液置50ml量瓶中，基質再用同法提取3次，每次用冰醋酸10ml，提取液均濾入同一量瓶中，加冰醋酸稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另取地蒽酚對照品適量，精密稱定，用冰醋酸溶解並定量稀釋製成每1ml含地總酚40μg的溶液，作為對照品溶液。 精密量取供試品溶液與對照品溶液各5ml，分別置25ml量瓶中，各精密加5%亞硝酸鈉溶液（臨用時新制）1ml。搖勻。置沸水浴中加熱3分鐘，取出，立即放冷，加冰醋酸稀釋至刻度，搖勻（必要時濾過）。照紫外-可見分光光度法，在450nm 的波長處分別測定吸光度，計算，即得。
