概述
隨著藥物製劑技術向高效、低毒方向發展，靶向或定位釋放技術是主要手段之一。口服結腸定位給藥系統(oral colon-
口服結腸定位給藥系統義，也有廣闊的市場前景。
結腸的解剖及生理特點
結腸是介於盲腸和直腸之間的部分，可分為升結腸、橫結腸、降結腸和乙狀結腸四部分。乙狀結腸是多種疾病的易發區，臨床上極為重視，一般也是口服結腸定位給藥的部位。結腸不能主動吸收糖、胺基酸和小分子肽等物質。但其內容物在結腸內滯留的時間較長，可發揮其吸收功能，一些藥物也可通過被動擴散而吸收。在結腸大量的消化酶均已失活，結腸豐富的淋巴組織為口服大分子藥物特別是多肽蛋白類藥物的吸收提供一條有效途徑。
結腸內有大量的細菌，細菌可占固體總量的20%～30%，其中無芽胞厭氧菌、桿菌占99%以上，某些細菌可產生β-葡萄苷酸酶、β-葡萄苷酶、纖維素酶、硝基還原酶、偶氮還原酶、α-脫羥酶、膽固醇脫氫酶等致癌物質。
OCDDS的藥劑學方法及其特點
1 利用時滯(lag-time)效應設計的OCDDS
藥物經口服吸收依次經胃、小腸到達結腸需時間約6 h即所謂的時滯。如利用控制釋放技術使藥物在胃、小腸不釋放，而到達結腸開始釋放達到結腸定位給藥的目的。Ishbashi等通過γ-閃爍技術研究一種特殊膠囊在胃腸的轉運情況，發現藥物通過小腸的時間較固定，平均為(224±55) min。在胃的排空時間和胃中食物的類型、藥物微粒的大小有關，變異較大。如空腹時藥物膠囊在胃的排空時間為(41±20) min，在服用標準早餐後藥物膠囊在胃的排空時間為(276±147)
min。但考慮到結腸較長對藥物吸收較慢，且結腸疾患的易發區在乙狀結腸，所以利用時滯(lag-time)控制藥物在結腸釋放還是可能的，但必須控制食物的類型，做到個體化給藥，否則可能影響藥物的生物利用度，所以利用時滯設計的口服結腸定位給藥有一定難度。
2 利用胃腸道pH差異而設計的OCDDS
一般在消化道內胃的pH為0.9～1.5，小腸為6.0～6.8，在結腸為6.5～7.5。所以口服結腸定位的體外研究方法一般以0.1 mol。L-1 HCl模擬OCDDS在胃中的情況，pH6.8 磷酸鹽緩衝液(PBS)模擬OCDDS在小腸的情況，pH7.2PBS模擬OCDDS在結腸的情況。丙烯酸樹脂(eudragit S100)在pH＞7.0的環境中溶解，引起藥物釋放，所以eudragit S100可以作為OCDDS的載體材料。Rodriguez 等利用疏水性材料醋酸丁酸纖維素和布地奈德一起形成疏水性核心，外用eudragit (R)S進行包衣形成多核系統。體外實驗表明在pH＜7的條件下藥物不釋放。eudragit(R)S是一類無毒、價廉及pH敏感的聚合物，作為OCDDS有很好的套用前景。有學者對殼聚糖進行人工改造，半合成琥珀酸-殼聚糖及鄰苯二甲酸-殼聚糖，體外實驗表明兩種材料均可阻止藥物在胃的酸性環境中釋放，改善藥物在鹼性環境中的釋放，可作為OCDDS材料。
3 綜合時滯效應及胃腸的pH差異設計的OCDDS
口服結腸定位給藥系統綜合時滯效應及胃腸pH設計的OCDDS具有工藝相對簡單，給藥受胃腸道環境影響相對較小等優點。
4 自調式和脈衝式OCDDS
由於結腸有許多獨特的細菌產生獨特的酶系，以及結腸的疾病形成許多獨特的細胞株，可成為OCDDS的獨特手段。
4.1 利用結腸獨特的酶系設計自調式OCDDS結腸細菌能產生許多獨特的酶系，許多高分子材料在結腸被這些酶所降解，而這些高分子材料作為藥物載體在胃、小腸由於相應酶的缺乏不能被降解，這就保證藥物在胃和小腸不釋放。如果膠、瓜耳膠、偶氮類聚合物和α，β，γ-環糊精均可成為結腸給藥體系的載體材料。Wakerly等用果膠和乙基纖維素的混合物對對乙醯氨基酚片進行包衣，體外實驗表明，在無結腸酶的情況下8 h藥物釋放20%，當在結腸酶的作用下8 h藥物可釋放50%。 Fernandez-Hervas等以果膠(殼聚糖)分別對難溶性藥物吲哚美辛和水溶性藥物對乙醯氨基酚片進行包衣，在pH 1.1的人工胃液中2 h均不釋放藥物，在pH 7.4的人工腸液中2 h均釋放約30%，在pH 7.4的人工結腸液中藥物釋放明顯加快。 Rubinstein等以水不溶性果膠鈣和吲哚美辛一起壓片，體外實驗表明，在有結腸液或盲腸液中藥物釋放比對照組明顯加快。果膠為一種酸性多糖，在結腸β-葡萄苷酶的作用下降解，而顯示出結腸定位釋放的功能。
偶氮類聚合物是一種含有氮氮雙鍵類材料，在偶氮還原酶的作用下氮氮雙鍵斷裂，聚合物降解。Saffran 等用偶氮類聚合物作為胰島素及其它肽類藥物的載體，材料能將藥物有效運轉到結腸。Van den Mooter等合成偶氮類聚合物對模型物酮洛芬進行包衣，在人工結腸液中19h可釋放98.7%的藥物，而對照液僅釋放26.2%，顯示出偶氮類聚合物的結腸定位性。但是偶氮類小分子化合物是一種強的致癌物質，偶氮類聚合物是否有致癌性值得研究，其次偶氮類聚合物在結腸內降解較慢，一般6 h以上，所以藥物能否全部釋放值得研究。Ghandehari 等針對偶氮類聚合物降解較慢的情況，合成了通過偶氮鍵交聯的N-異丙基丙烯醯胺、丙烯酸、N-甲基丙烯醯-胺醯-甘氨酸-對硝基苯酯的共聚物和N，N-二甲基丙烯醯胺，通過控制偶氮鍵的交聯度可控制聚合物水凝膠的形成及其降解速度。總之偶氮聚合物作為藥物載體還有許多問題值得研究。
結腸的糖苷酶可降解多糖及環糊精，所以利用多糖和環糊精可設計OCDDS的前體藥物及其藥物載體系統。多糖和環糊精具有無毒、生物相容性好等優點。葡萄糖-類皮質激素和葡聚糖形成的複合物可阻止小腸的酯酶對其的降解，而在糖苷酶豐富的結腸可快速被降解釋放出皮質類激素。環糊精在結腸液中可被細菌發酵，在胃和小腸只有輕微的水化，而不被吸收，可作為理想的前體藥物載體。Uekama 等製備的聯苯乙醯(BPAA)-環糊精複合物和聯苯乙醯氨環糊精複合物，二者在人工胃液、小腸液中12～24 h幾乎不釋放藥物，而在人工盲腸液或結腸液中12～24 h釋放50%～100%的模型藥物，藥動學數據顯示前體藥物具有較高的生物利用度。
利用結腸酶系所設計的OCDDS具有自調式的優點，但是所用載體材料在結腸降解速度一般較慢，可能導致藥物生物利用度較低的問題。
4.2 利用結腸的特有細胞株設計自調式的OCDDS結腸的特異細胞株如結腸的腫瘤細胞產生的特異單克隆抗體能和結腸腫瘤細胞結合。Wirth 等用順烏頭基偶聯麥芽凝集素和阿黴素製成前體藥物，通過流式細胞術測定對caco-2及MOLT-4細胞的結合及抗增殖情況，結果表明前體藥物和結腸癌caco-2細胞的結合率為正常結腸細胞或淋巴MOLT-4細胞的4.5倍，對caco-2細胞的抑制率為39%，而對MOLT-4細胞的抑制率僅5%，前體藥物對caco-2細胞的抑制率為游離藥物的1.6倍，顯示出前體藥物對結腸癌細胞有較好親和性。Smith等發現結腸癌細胞抗原Ep-Cam的抗體(anti-Ep-Cam)與在268位經人工修飾後的人羧肽酶A1(ChCPA1-T268G)的偶聯物(anti-Ep-Cam-ChCPA1-T268G)能水解甲氨蝶呤的前體藥物：甲氨蝶呤-α-3-環丁基苯丙氨酸和甲氨蝶呤-α-3-環酪氨酸。如將前體藥物與anti-Ep-Cam-ChCPA1-T268G和結腸癌HT-29細胞一起孵化，結果顯示甲氨蝶呤前體藥物有非常好的殺滅HT-29細胞的活性，而對其他正常細胞無明顯的細胞毒性，此方法即是利用羧肽酶和結腸癌細胞結合再水解前體藥物，游離藥物再殺滅癌細胞。利用結腸的特異細胞株設計的自調式OCDDS有較高的特異性，在降低抗癌藥物毒性和結腸癌的治療方面有廣闊的前景。
4.3 脈衝式的OCDDS利用電磁、超音波設計的脈衝式釋藥體系已有許多報導，但這種方法設計的OCDDS還未見報導，可能是由於臨床套用的複雜性，限制了它的發展。隨著臨床治療手段的進步及用藥個體化的發展，這類製劑應有很好的前景。將藥物、示蹤物、對電磁或超音波敏感的材料及相應的高分子材料製成微球等類型，使其在胃腸道穩定。口服後通過體外監控，待其到達部位後，再在體外用電磁或超音波的誘導，使其釋放藥物，即作到所謂的點控釋放，這種方法特別適應於結腸癌的治療，由於結腸對藥物的吸收能力較差，這樣就可能從根本上控制化療藥物對正常胃腸及全身的毒副作用。
小結與展望
從各類OCDDS的定位性能、工藝的難易程度、生物相容性及生物利用度來看，綜合時滯效應和胃腸道pH差異設計的OCDDS，自調式和脈衝式OCDDS3種方法必將成為OCDDS的主流。單純利用時滯效應和胃腸pH差異設計的OCDDS其定位性還值得探討。利用結腸酶設計自調式OCDDS時，如何使載體材料在結腸能快速降解及尋找無毒的結腸酶降解的高分子材料可能成為這種方法的核心，相信通過人們的努力將有一大批理想的材料面市。利用結腸特異細胞株設計的OCDDS具有特異性強、生
物相容性好等許多優點，對結腸的腫瘤治療將有重要的意義。脈衝式OCDDS可達到點控式釋藥的特點，目前雖無文獻報導，相信不久將會成為OCDDS的研究熱點。
總之由於OCDDS在治療結腸局部疾病、時辰發作性疾病及多肽蛋白類藥物的口服給藥均具有誘人的市場前景和臨床意義，OCDDS已經引起人們的廣泛注意與研究，相信將會有OCDDS產品陸續上市。
