病因與發病機制
病因
先天性免疫缺陷的病因目前尚未清楚，已知的有關因素有以下兩點
1、遺傳因素：在許多原發性免疫缺陷病中起作用，但至今尚未發現與HLA型有關。
2、宮內感染：曾報導胎兒感染風疹病毒後引起低丙種球蛋白血症伴高IgM，因感染巨細胞病毒使胎兒的幹細胞受損而致嚴重聯合免疫缺陷。
發病機制
先天性免疫缺陷的生物化學病理基礎，除了腺苷脫氨酶缺陷和核苷磷酸化酶分別引起有些常染色體隱性遺傳的嚴重聯合免疫缺陷病和Nezelof綜合徵之外，其他的目前均不清楚。
臨床類型與分類
先天性免疫缺陷按免疫缺陷性質的不同，可分為體液免疫缺陷為主、細胞免疫缺陷為主以及兩者兼有的聯合性免疫缺陷三大類。此外，補體缺陷、吞噬細胞缺陷等非特異性免疫缺陷也屬於本組。
我國各類先天性免疫缺陷病的確切發病率尚不清楚，其相對發病百分率大致為體液免疫缺陷占50％，細胞免疫缺陷10％，聯合免疫缺陷30％，吞噬細胞功能缺陷6％，補體缺陷4％。
具體更詳細的分類如下：
1.國際WHO分類
（2）以抗體為主的免疫缺陷
（3）其他已明確定義（基因表型）的免疫缺陷綜合徵
（4）免疫調節失衡性疾病
（5）先天性吞噬細胞數量和（或）功能缺陷
（6）天然免疫缺陷
（7）自身炎症反應性疾病
（8）補體缺陷
2.基因確診的PID分類
（1）X連鎖無內種球蛋白血症
（2）X連鎖高免疫球蛋白M血症
（3）濕疹、血小板減少伴免疫缺陷綜合徵
（4）慢性肉芽腫病
（5）嚴重聯合免疫缺陷病
（6）常見變異型免疫缺陷病
臨床表現
先天性免疫缺陷的臨床表現由於病因不同而極為複雜，但其共同的表現卻非常一致，即反覆感染、易患腫瘤和自身免疫性疾病。多數原發性免疫缺陷病有明顯家族史。
1.反覆和慢性感染
最常見的表現是感染，表現為反覆、嚴重、持久、難治的感染。不常見和致病力低的細菌常為感染原。許多患兒需要持續使用抗菌藥物預防感染。
（1）感染髮生的年齡：起病年齡40%於1歲以內，1-~5歲占40%，6-16歲占15%，僅5%發病於成人。T細胞缺陷和聯合免疫缺陷病發病於出生後不久，以抗體缺陷為主者，因存在母體抗體，在生後6-12個月才發生感染。成人期發病者多為常見變異型免疫缺陷病。
（2）感染的部位：以呼吸道最常見，如復發性或慢性中耳炎、鼻竇炎、結合膜炎、支氣管炎或肺炎；其次為胃腸道，如慢性腸炎。皮膚感染可為膿癤、膿腫或肉芽腫。也可為全身性感染，如敗血症、膿毒血症、腦膜炎和骨關節感染。
（3）感染的病原體：抗體缺陷易發生化膿性感染。T細胞缺陷則易發生病毒、結核分枝桿菌和沙門菌屬等細胞內病原體感染；此外，也易發生真菌和原蟲感染。補體成分缺陷好發生奈瑟菌屬感染。中性粒細胞功能缺陷時的病原體常為金黃色葡萄球菌。發生感染的病原體的毒力可能並不很強，常呈機會性感染。
（4）感染的過程：常反覆發作或遷延不愈，治療效果欠佳，尤其是抑菌劑療效更差，必須使用殺菌劑，劑量偏大，療程較長才有一定療效。
2.腫瘤和自身免疫性疾病
（1）未因嚴重感染而致死亡者，隨年齡增長，易發生自身免疫性疾病和腫瘤，尤其是淋巴系統腫瘤。其發生率較正常人群高數十倍乃至一百倍以上。淋巴瘤最常見，以B細胞淋巴瘤多見（50%），淋巴細胞白血病（12.6%）、T細胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤（8.6%）、腺癌（9.2%）和其他腫瘤（19.2%）也可發生。
（2）伴發的自身免疫性疾病包括溶血性貧血、血小板減少性紫癜。系統性血管炎、系統性紅斑狼瘡、皮肌炎、免疫複合物性腎炎、1型糖尿病、免疫性甲狀腺功能減退和關節炎等
3.其他臨床表現
先天性免疫缺陷還會出現濕疹和出血傾向，胸腺發育不全的特殊面容、先天性心臟病和難以控制的低鈣驚厥等。
實驗室檢查和其他輔助檢查
（一）實驗室檢查
1、Ig及抗體測定
（1）血清Ig測定：包括IgG、IgM、IgA和IgE。在評定結果時應注意年齡特點。IgE增高見於某些吞噬細胞功能異常，特別是趨化功能缺陷。
（2）抗原特異性抗體測定：①抗A和抗B抗體測定；②抗鏈球菌溶血素O（ASO）測定。
（3）分泌型IgA水平：一般測定唾液、淚液、鼻分泌物和胃液中分泌型IgA。
（4）B細胞計數：採用單克隆抗體免疫螢光技術明確計數。
2、T細胞及其功能測定
（1）遲發皮膚過敏反應：陰性反應者提示T細胞免疫功能低下。宜觀察多種抗原皮膚遲發過敏反應，以便作出正確判斷。
（2）T細胞及其亞群計數：採用單克隆抗體免疫螢光技術及流式細胞儀明確計數。
（3）T細胞增殖反應：採用3H-胸腺嘧啶核苷摻入法測定PHA誘導的外周血單個核細胞（PBMC）增殖指數，代表T細胞增殖功能。
（4）T細胞活化功能測定：以單克隆抗體免疫螢光法測定IL2受體（CD25）在T細胞膜上的表達以表示其活化功能
(5)淋巴因子測定：反映Th細胞的分化功能
（6）其他：①周圍血淋巴細胞絕對計數；②骨髓檢查；③淋巴結活體組織檢查；④周圍血紅細胞ADA和PNP測定。⑤嵌合體檢測。
3、中性粒細胞功能測定
包括周圍血中性粒細胞計數和形態觀察，趨化、黏附（膜蛋白測定）、吞噬和殺菌功能（四唑氮藍試驗和化學發光法）測定，也可作細胞髓過氧化酶染色。
4、單核/巨噬細胞功能測定
如主要組織相容抗原的表達能力及抗原提呈功能等。
5、補體CH50活性、C3和C4水平測定
6、基因突變分析和產前診斷
許多PID證實為單基因遺傳，對疾病編碼基因的序列分析可發現突變位點和形式，用於確診及進行家系調查。基因突變分析也是產前診斷最好的手段。
（二）其他輔助檢查
常規做X線、胸片、B超、心電圖等檢查。
診斷要點
1、病史和體檢
（1）過去史：臍帶延遲脫落是LAD1的重要線索。嚴重的麻疹或水痘病程提示細胞免疫缺陷。
了解有無引起繼發性免疫缺陷病的因素以及有無輸血、血製品和移植物抗宿主反應史。詳細記錄預防注射，特別是灰髓炎活疫苗接種後有無麻痹發生。
（2）家族史：對患兒家族進行家系調查。現證者可為基因突變的開始者，而無陽性家族史。了解有無過敏性疾病、自身免疫性疾病和腫瘤患者，有助於對現證者進行評佔。
2、體格檢查
嚴重或反覆感染可致體重下降、發育滯後、營養不良、輕中度貧血和肝脾腫大。B細胞缺陷者的周圍淋巴組織，如扁桃體和淋巴結變小或缺如。X連鎖淋巴組織增生症則出現全身淋巴結腫大。可存在皮膚癤腫、口腔炎、牙周病和鵝口瘡等感染證據。某些特殊綜合徵則有相應的體徵。
3、實驗室檢查
PID的確診依靠實驗室免疫學檢測和基因分析結果。
鑑別診斷
與繼發性免疫缺陷病鑑別uu
1、PID幾乎都是特定的單基因缺失，導致相應的免疫活性細胞或免疫分子受損，表現出這種功能的完全缺失，且為不可逆的改變；而SID常為免疫系統多環節受損，但受損程度較PID輕，僅為部分功能受損，表現為免疫功能低下。
2、PID系關鍵位基因突變，除非免疫重建，否則其免疫功能缺陷將為終身性，SID為後天環境因素致免疫功能缺陷，雖也能影響基因表達，但僅系基因不完全性表達障礙，去除不利因素之後，免疫功能將可能恢復正常。
併發症及防治
反覆發生各種感染或機會感染，生長發育延緩，常見敗血病、腦膜炎、骨髓炎等深部嚴重感染，可發生壞疽性膿皮病；反覆呼吸道感染和肺炎，支氣管擴張；可發生再障溶血性貧血和血小板減少，以及嚴重的接種後反應，並可並發腫瘤和自身免疫性疾病等。
治療與預後
（一）治療
1、一般治療
（1）患兒應得到特別的兒科護理包括預防和治療感染，有適當的隔離措施，注重營養，加強家庭宣教以增強父母和患兒對抗疾病的信心等。鼓勵經治療後的患兒儘可能參加正常生活。
（2）一旦發現感染灶應及時合療有時需用長期抗感染藥物預防性給藥。下呼吸道慢性感染者，應定期進行肺功能試驗。
（3）T細胞缺陷患兒不宜輸血或新鮮血製品，以防發生GVHR。若必須輸血或新鮮血製品時，應先將血液進行放射照射，供CMV篩查。慎行扁桃體和淋巴結切除術，脾切除術視為禁忌。
（4）若患兒尚有一定抗體合成能力，可接種死疫苗，嚴重免疫缺陷患者禁用活疫菌，以防發生疫苗誘導的感染。
（5）家族已確診免疫缺陷者，應接受遺傳學諮詢。妊娠期進行產前篩查，必要時終止妊娠。
2、替代治療
（1）靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）：治療指征僅限於低IgG血症。抗體缺陷患兒經IVIG治療後可使症狀完全緩解，獲得正常的生長發育。
（2）高效價免疫血清球蛋白（SIG）：包括水痘-帶狀皰疹、狂犬病、破傷風和B型肝炎的SIG，用於高危患兒的預防。
（3）血漿：除有IgG外，尚含有IgM、IgA、補體和其他免疫活性成分，必要時可加大劑量。
（4）其他替代治療：①新鮮白細胞，僅用於嚴重感染時，而不作為常規替代治療；②細胞因子治療，如胸腺素類、轉移因子、IFNY、IL-2等；③酶替代洽療：腺苷脫氨酶（ADA）缺陷者，可輸注紅細胞（其中富含ADA）或肌內注射牛ADA-多聚乙二烯糖結合物，效果優於輸注紅細胞。
3、免疫重建
採用正常細胞或基因片段植入患者體內，使之發揮功能，以持久地糾正免疫缺陷病。
（1）胸腺組織移植：包括胎兒胸腺組織移植和胸腺上皮細胞移植，療效不肯定，已較少使用。
（2）幹細胞移植：有報導稱乾細胞（主要為骨髓幹細胞）移植治療部分PID取得良好效果。包括胎肝移植、骨髓移植（BMT）、臍血幹細胞移植、外周血幹細胞移植。
4、基因治療
許多PID的突變基因已被克隆，其突變位點已經確立。尚處於探索和臨床驗證階段。
（二）預後
大多數原發性免疫缺陷病源於遺傳，終生患病.其預後變化很大，某些免疫缺陷病可用幹細胞移植治療，大多數抗體缺陷或補體缺陷的患者若能及早診斷，正規治療，不伴有慢性疾病（如肺部疾病）有較好的預後，壽命與正常人相仿。其他免疫缺陷病人如吞噬細胞疾病，聯合缺陷病或抗體缺陷疾患的慢性感染會影響其壽命。大多數患慢性病病人需積極治療（如靜脈注射IgG，抗生素，體位引流，手術等）。有一些免疫缺陷病人預後差，壽命短（毛細血管擴張性共濟失調，未經移植的嚴重聯合免疫缺陷病）等。
預防調護
預防手段
1、孕婦保健
已知一些免疫缺陷病的發生與胚胎期發育不良密切相關。加強孕婦保健特別是孕早期保健，孕婦應避免接受放射線，慎用一些化學藥物，注射風疹疫苗等，儘可能防止病毒感染。還要使孕婦加強營養，及時治療一些慢性病。
2、遺傳諮詢及家族調查
如果成人有遺傳性免疫缺陷病將提供他們子女的發育危險性；如果一個小孩患有常染色體隱性遺傳或性聯免疫缺陷病，就要告訴父母親，他們下一胎孩子患病的可能性有多大。對於抗體或補體缺陷患者的直系家屬應檢查抗體和補體水平以確定家族患病方式。對於某些已能進行基因定位的疾病，如慢性肉芽腫病，患者父母、同胞兄妹及其子女均應做定位基因檢測，如果發現有患者，同樣應在他（她）的家庭成員中進行檢查，患者的子女應在出生開始就仔細觀察有無疾病發生。
3、產前診斷
某些免疫缺陷病能進行產前診斷，如培養的羊水細胞酶學檢查可診斷腺苷脫氨酶缺乏症、核苷磷酸化酶缺乏症及某些聯合免疫缺陷病；胎兒血細胞免疫學檢測可診斷CGD、X聯無丙種球蛋白血症、嚴重聯合免疫缺陷病，從而中止妊娠，防止患兒的出生。PID是一種相對罕見的疾病，但早期準確診斷，及早給予特異性治療和提供遺傳諮詢（產前診斷甚至宮內治療）非常重要。
護理方法
1、對患兒進行保護性隔離，不與感染性疾病患兒接觸；醫護人員嚴格執行消毒隔離制度，確保無菌操作；保持病室空氣新鮮，避免上呼吸道感染；勿食生冷飲食，餐具定期消毒，預防消化道感染，做好患兒口腔及皮膚護理。
2、選擇營養豐富且易於消化的食物，注意熱量、蛋白質、維生素和微量元素的供給，提倡母乳餵養。
3、合併感染時遵醫囑給予抗生素，套用免疫抑制劑時，注意變態反應的發生。
防治措施
1、向患兒及家長介紹疾病的病因，臨床特點及護理要點，以取得家長和患兒的配合。
2、告知患兒及家長細胞免疫缺陷的患兒應禁止接種活疫苗或菌苗，以防發生嚴重感染；有嚴重細胞免疫缺陷的患兒不宜輸新鮮血液製品，以防發生移植物抗宿主反應；糖皮質激素類藥物應慎用。
3、指導患兒及家長預防感染，宣傳母乳餵養，鼓勵治療後的患兒儘量參加正常生活。
4、患兒一般不做扁桃體或淋巴結切除術，禁忌行脾切除術。
