低精蛋白胰島素

低精蛋白胰島素的藥性作用與胰島素相同。作用較胰島素慢，而維持時間長，持續時間達18-24小時，用於一般中、輕度糖尿病。皮下注射：每日早飯前半小時注射一次，一般由小劑量開始，用量根據病情決定。每日用量如超過40u，要分2次注射。

基本資料

藥物名稱：低精蛋白胰島素
英文名稱：IsophandInsulin
藥物別名：中效胰島素、中性精蛋白鋅胰島素、低精蛋白鋅胰島素、低精蛋白胰島素
英文別名：InsulinNPH
藥物類別：胰島激素類藥物
規格：針劑，每支400單位（10ml）

藥物概述

β細胞

低精蛋白低精蛋白胰島素β細胞中儲備低精蛋白胰島素約200U，每天分泌約40U。空腹時，血漿低精蛋白胰島素濃度是5～15μU/mL。進餐後血漿低精蛋白胰島素水平可增加5～10倍。體內低精蛋白低精蛋白胰島素的生物合成速度主要受以下因素影響：
（一）血漿葡萄糖濃度是影響低精蛋白低精蛋白胰島素分泌的最重要因素。口服或靜脈注射葡萄糖後，低精蛋白胰島素釋放呈兩相反應。早期快速相，門靜脈血漿中低精蛋白低精蛋白胰島素在2分鐘內即達到最高值，隨即迅速下降；延遲緩慢相，10分鐘後血漿低精蛋白低精蛋白胰島素水平又逐漸上升，一直延續1小時以上。早期快速相顯示葡萄糖促使儲存的低精蛋白低精蛋白胰島素釋放，延遲緩慢相顯示低精蛋白胰島素的合成和低精蛋白胰島素原轉變的低精蛋白低精蛋白胰島素。
（二）進食含蛋白質較多的食物後，血液中胺基酸濃度升高，低精蛋白低精蛋白胰島素分泌也增加。精氨酸、賴氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸均有較強的刺激低精蛋白低精蛋白胰島素分泌的作用。

胰島素

（三）進餐後胃腸道激素增加，可促進低精蛋白低精蛋白胰島素分泌如胃泌素、胰泌素、胃抑肽、腸血管活性肽都刺激低精蛋白低精蛋白胰島素分泌。
（四）自由神經功能狀態可影響低精蛋白胰島素分泌。迷走神經興奮時促進低精蛋白低精蛋白胰島素分泌；交感神經興奮時則抑制低精蛋白低精蛋白胰島素分泌。
低精蛋白低精蛋白胰島素是與C肽以相等分子分泌進入血液的。臨床上使用低精蛋白低精蛋白胰島素治療的病人，血清中存在低精蛋白低精蛋白胰島素抗體，影響放射免疫方法測定血低精蛋白低精蛋白胰島素水平，在這種情況下可通過測定血漿C肽水平，來了解內源性低精蛋白低精蛋白胰島素分泌狀態。

作用

葡萄糖

（一）調節糖代謝。低精蛋白胰島素能促進全身組織對葡萄糖的攝取和利用，並抑制糖原的分解和糖原異生，因此，低精蛋白胰島素有降低血糖的作用。低精蛋白胰島素分泌過多時，血糖下降迅速，腦組織受影響最大，可出現驚厥、昏迷，甚至引起低精蛋白胰島素休克。相反，低精蛋白胰島素分泌不足或低精蛋白胰島素受體缺乏常導致血糖升高；若超過腎糖閾，則糖從尿中排出，引起糖尿；同時由於血液成份中改變(含有過量的葡萄糖)，亦導致高血壓、冠心病和視網膜血管病等病變。

低精蛋白胰島素降血糖是多方面作用的結果：（１）促進肌肉、脂肪組織等處的靶細胞細胞膜載體將血液中的葡萄糖轉運入細胞。（２）通過共價修飾增強磷酸二酯酶活性、降低cAMP水平、升高cGMP濃度，從而使糖原合成酶活性增加、磷酸化酶活性降低，加速糖原合成、抑制糖原分解。（３）通過激活丙酮酸脫氫酶磷酸酶而使丙酮酸脫氫酶激活，加速丙酮酸氧化為乙醯輔酶A，加快糖的有氧氧化。（４）通過抑制PEP羧激酶的合成以及減少糖異生的原料，抑制糖異生。（５）抑制脂肪組織內的激素敏感性脂肪酶，減緩脂肪動員，使組織利用葡萄糖增加。

脂肪組織

（二）調節脂肪代謝。低精蛋白胰島素能促進脂肪的合成與貯存，使血中游離脂肪酸減少，同時抑制脂肪的分解氧化。低精蛋白胰島素缺乏可造成脂肪代謝紊亂，脂肪貯存減少，分解加強，血脂升高，久之可引起動脈硬化，進而導致心腦血管的嚴重疾患；與此同時，由於脂肪分解加強，生成大量酮體，出現酮症酸中毒。
（三）調節蛋白質代謝。低精蛋白胰島素一方面促進細胞對胺基酸的攝取和蛋白質的合成，一方面抑制蛋白質的分解，因而有利於生長。腺垂體生長激素的促蛋白質合成作用，必須有低精蛋白胰島素的存在才能表現出來。因此，對於生長來說，低精蛋白胰島素也是不可缺少的激素之一。
（四）其它功能。低精蛋白胰島素可促進鉀離子和鎂離子穿過細胞膜進入細胞內；可促進脫氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)及三磷酸腺苷(ATP)的合成。

胰島素的發現

蛋白質的二級結構

胰島素於1921年由加拿大人F.G.班廷和C.H.貝斯特首先發現。1922年開始用於臨床，使過去不治的糖尿病患者得到挽救。至今用於臨床的胰島素幾乎都是從豬、牛胰臟中提取的。不同動物的胰島素組成均有所差異，豬的與人的胰島素結構最為相似，只有B鏈羧基端的一個胺基酸不同。80年代初已成功地運用遺傳工程技術由微生物大量生產人的胰島素，並已用於臨床。

1955年英國F.桑格小組測定了牛胰島素的全部胺基酸序列，開闢了人類認識蛋白質分子化學結構的道路。1965年9月17日，中國科學家人工合成了具有全部生物活力的結晶牛胰島素，它是第一個在實驗室中用人工方法合成的蛋白質。稍後美國和聯邦德國的科學家也完成了類似的工作。70年代初期，英國和中國的科學家又成功地用X射線衍射方法測定了豬胰島素的立體結構。這些工作為深入研究胰島素分子結構與功能關係奠定了基礎。人們用化學全合成和半合成方法製備類似物，研究其結構改變對生物功能的影響；進行不同種屬胰島素的比較研究；研究異常胰島素分子病，即由於胰島素基因的突變使胰島素分子中個別胺基酸改變而產生的一種分子病。這些研究對於闡明某些糖尿病的病因也具有重要的實際意義。

存放方法

胰島素功效

低精蛋白胰島素的存放方法與胰島素相同。低精蛋白胰島素須保存在10℃以下的冷藏器內，在2℃~8℃溫度的冰櫃中可保持活性不變2~3年，即使已部分抽吸使用的低精蛋白胰島素也是如此。

使用時，溫度不超過30℃和大於2℃的地方均可，但必須避開陽光，以防失效。正在使用中的低精蛋白胰島素，只要放在室內陰涼處就可以了。開瓶使用中的瓶裝低精蛋白胰島素可以放在冰櫃的冷藏室中，保存約3個月。使用中的低精蛋白胰島素筆芯不要和低精蛋白胰島素筆一起放回冷藏室中，可隨身攜帶保存4周。
混濁型低精蛋白胰島素若是被震搖幾個小時或是沒有適當保存時便可能會形成團塊，這時低精蛋白胰島素就應該丟棄。

製劑藥物簡介

乙醇

insulin脊椎動物胰腺中蘭氏島（Yangerhans）的β細胞分泌的激素。1921年由F.G.Banting和C.H.Best所發現。insulin一名系由insula（島）而來。低精蛋白胰島素可用酸性乙醇從胰腺中提取。1926年J.J.Abel已分離出低精蛋白胰島素結晶，結晶中含有微量鋅。單體的分子量為5700，在中性溶液中可互相融合。F.Sanger就作為牛胰島素的蛋白質曾首次確定了其胺基酸的排列順序（1955）。

低精蛋白胰島素的結構是，通過S—S鍵在兩處把A鏈（含有N末端以甘氨酸、C末端以天冬醯胺結束的21個胺基酸的殘基）和B鏈（由N末端為苯丙氨酸和C末端為丙氨酸的30個胺基酸殘基構成）連結起來的結構。在A鏈內含有一個二硫鍵（S—S）。牛、豬、羊、馬、鯨等動物的胰島素，鏈中特定部位的殘基並不相同，有種屬差異。低精蛋白胰島素由於化學合成的成功結構已經清楚。單獨的A鏈或B鏈並不具有活性，在—S—S—鍵正確地將兩鏈連結後才產生活性。

在β細胞中最先合成的稱為低精蛋白胰島素原（proinsulin），它是由86個胺基酸殘基（是人的，而牛的為81個）組成的一條鏈的前身，在蛋白酶的作用下，去掉肽鏈的一部分便形成低精蛋白胰島素分子而分泌到血液中。胰島素的分泌受葡萄糖等的刺激。低精蛋白胰島素對物質代謝的調節起著重要作用。對葡萄糖之進入組織細胞、氧化以及由糖轉變成糖元和脂肪有促進作用，其結果可使血糖含量降低。

胺基酸

此外，它還能使胺基酸進入細胞的速度加快，促進細胞內的蛋白質合成。據謂低精蛋白胰島素的作用是通過與靶細胞表面的受體進行特異的結合而發生的。但具體的作用機制還不清楚。低精蛋白胰島素可用於治療糖尿病，為了延長低精蛋白胰島素在體內的持續時間，可使用與魚精蛋白結合的魚精蛋白胰島素，或復與氯化鋅結合的魚精蛋白-鋅-胰島素。

低精蛋白胰島素及其他影響血糖藥

肝細胞

藥理作用：促進血循環中葡萄糖進入肝細胞、肌細胞、脂肪細胞及其他組織細胞合成糖原使血糖降低，促進脂肪及蛋白質的合成。
適應症：主要用於糖尿病，特別是胰島素依賴型糖尿病：1.重型、消瘦、營養不良者；2.輕、中型經飲食和口服降血糖藥治療無效者；3.合併嚴重代謝紊亂（如酮症酸中毒、高滲性昏迷或乳酸酸中毒）、重度感染、消耗性疾病（如肺結核、肝硬變）和進行性視網膜、腎、神經等病變以及急性心肌梗塞、腦血管意外者；4.合併妊娠、分娩及大手術者。也可用於糾正細胞內缺鉀。

葡萄糖

用量用法：一般為皮下注射，１日３～４次。早餐前的１次用量最多。午餐前次之，晚餐前又次之，夜宵前用量最少。有時肌注。靜注只有在急症時（如糖尿病性昏迷）才用。因病人的胰島素需要量受飲食熱量和成分、病情輕重和穩定性、體型胖瘦、體力活動強度、胰島素抗體和受體的數目和親和力等因素影響，使用劑量應個體化。可按病人尿糖多少確定劑量，一般２４小時尿中每２～４ｇ糖需注射１個單位。中型糖尿病人，每日需要量約為５～４０單位，於每次餐前３０分鐘注射（以免給藥後發生血糖過低症）。較重病人用量在４０單位以上。對糖尿病性昏迷，用量在１００單位左右，與葡萄糖（５０～１００ｇ）一同靜脈注射。此外，小量（５～１０單位）尚可用於營養不良、消瘦、頑固性妊娠嘔吐、肝硬變初期（同時注射葡萄糖）。