概述
《發育》(Development) 雜誌發表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所研究人員關於RIM-BP3 (RIM-binding protein) 在精子形成方面的研究進展，揭示了RIM-BP3參與精子頭部形態發生的機制，為男性不育的診療和計畫生育藥品的開發提供了潛在的藥物靶點。該工作是在生化與細胞所徐國良研究員指導下完成的，博士研究生周靜和杜雅蕊共同承擔了主要的研究工作。同時生化與細胞所的鮑嵐研究員、北京協和醫科大學的韓代書教授以及德國馬普生物物理化學研究所的Ahmed Mansouri教授也參與了合作。
不育症的困擾的重視
目前，全球大約有15%的夫婦受到不育症的困擾，生殖健康逐漸引起了人們的普遍重視。為了從根本上實現對雄性不育的診療，需要對精子的發生過程和機制有更深入地了解。本項工作中，研究人員將遺傳學手段與形態學、分子生物學的方法結合起來，研究了RIM-BP3在精子形成 (spermiogenesis) 過程中的作用。他們的研究表明，RIM-BP3是一個在睪丸中特異表達的蛋白，主要在單倍體時期表達，胞內定位於精子領 (manchette) 上。小鼠中RIM-BP3基因的缺失會引起精子頭部發育的異常，最終導致雄性不育。進一步的探索發現，RIM-BP3 與另一精子領結合蛋白Hook1在精子細胞內形成複合物，二者的相互作用在精子領的發育和功能方面發揮了不可或缺的作用。RIM-BP3在人和小鼠中高度同源，因此該基因可能在治療男性不育和開發避孕藥物方面有著潛在的套用價值。
利用一項用來尋找阿爾茨海默氏症療法的技術，華盛頓大學醫學院的研究人員發現，一個叫做Notch的分子是關鍵的腎臟細胞發育所必需的。這項研究將發表在10月15日期的《發育》雜誌上，為了解腎臟如何發育提供了重要的新信息，對組織再生研究也具有重要意義。
腎臟發育的關鍵因子
“組織移植十分誘人，但如果移植組織是來自病人自己細胞產生的器官就更好了。”研究的領導人、華盛頓大學醫學院醫學、分子生物學和藥理學副教授Raphael Kopan博士說。“在我們能實際誘導細胞為我們所用之前，我們需要了解器官是如何形成的每一個細節。”
利用一種能特異性識別出活化形式Notch的抗體，Kopan的研究小組發現，該蛋白在腎臟的早期胚胎髮育中極其活躍。因此Kopan的研究小組與腎臟發育研究專家、醫學、細胞生物學和生理學副教授Jeffrey H。 Miner博士合作進行深入研究。但首先，他們必需解決一個方法上的難題：如果動物在腎臟開始形成之前就死亡了，還沒形成Notch蛋白，那該如何研究Notch的作用？
答案來自一個全然不同的領域：阿爾茨海默氏症。2001年，Kopan的研究小組發現一組能抑制γ分泌酶（gamma- secretase）的阿爾茨海默氏症候選藥物也干擾Notch蛋白。出於臨床目的，這組藥物已被精煉以最小化對Notch蛋白可能產生的危險作用。但嚴重抑制Notch蛋白的藥物對於研究其在實驗室動物中的活動非常理想。
“我們利用這個全然不同領域中的進展進行分析。”Kopan說。“沒有合作，沒有知識的整合，我們就不會完成這項研究。”
研究小組在早期發育期間除去正常小鼠的兩個腎臟，將它們放到器官培養物中，然後用γ分泌酶抑制劑處理每隻小鼠的其中一個腎，結果顯示這個過程阻止了所有的Notch信號傳導。第二個腎則用作對照。
3天后，經抑制劑處理的小鼠腎臟與未經處理的對照腎臟相比，形成的腎管數量少且發育不良。5天后這些差異更為明顯。大多數抑制劑處理腎臟都成功通過了發育的第一階段，也就是從胚性的祖細胞發育成上皮細胞，上皮細胞形成腎臟內壁。但最突出的畸形發生在發育的第二階段，這些細胞變得更為專化。
尿是在腎臟的功能單位－－腎元中形成的。每個腎元內都有幾個結構，包括一個長長的、纏結的管－－近曲小管和血管周圍包裹管腳的章魚狀細胞－－足細胞（Podocytes）。用γ分泌酶抑制劑處理兩天后，足細胞和近曲小管都沒有形成。而腎元的另一個結構遠曲小管則正常形成了。
“最激動人心的發現在於，Notch 信號傳導似乎告訴一些細胞從一大團非特異性上皮細胞分化為足細胞。”Miner說。“這說明Notch信號對足細胞早期發育的影響比迄今識別的任何其它因子都要早。”
更驚人之處在於，腎臟組織一段時間後失去了形成足細胞的能力。如果Notch信號傳導兩天后恢復，足細胞的發育也會恢復。但如果Notch信號3天甚至更長時間後才恢復，細胞就會轉而分化為組成近取小管的細胞。
“就好像細胞能分辨時間一樣。”Kopan解釋說。“3到4天后如果還是沒有Notch信號傳導，細胞就意識到它永遠不會變為足細胞了，因此決定對下一個接收的信號做出應答。”
下一步，研究小組希望更深入探查Notch在腎元每個組件的發育中的作用，確定哪些特定基因負責這個特殊的發育通路。
世界頂級醫學生物學學術期刊
| 在生活中我們經常看到關於科學最新發現的報導，在這些報導中往往會提到這項研究在哪一本學術期刊上發表，比如沃森與克里克就於1953年4月25日在英國雜誌《自然》上公開了他們的DNA雙螺鏇模型。這些經典學術期刊承載了百餘年了人類科學技術的進步。 |
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