簡介
藥物性肝損傷隨著製藥業的迅速發展，新藥的面市，藥物性肝炎日益成為一個世界性的大問題。美國FDA禁止許多新藥上市，就是由於嚴重肝、腎等的副作用，在原有肝臟疾病基礎上某些藥物更容易導致肝臟損害。如抗HIV藥物FRAU用於抗HIV治療時由於嚴重的肝臟毒性而不能上市。許多藥物的副作用可通過血清學等檢查發現，但仍有許多副作用在臨床套用中不斷被發現，從而也促使了製藥業的不斷發展。以下主要介紹藥物的肝臟損害作用機制和表現。詳細信息
多數脂溶性藥物通過肝臟的P450系統經第一相氧化還原反應和第二相結合反應代謝成水溶性產物。藥物導致肝細胞損傷的機制包括：1、藥物代謝產物形成氧自由基使脂質過氧化引起肝細胞損傷；
2、由於遺傳背景不同使P450表型不同，部分藥物經代謝產生親電子產物，通過共價結合損傷肝細胞膜和肝線粒體、微粒體膜引起細胞損傷；
3、藥物代謝產生超氧化離子促使脂質過氧化，導致肝細胞損傷。
導致藥物性肝損的危險因素包括年齡、性別、藥物的劑量和療程、機體營養狀態、遺傳背景、藥物的分子結構、合用藥物以及酒精因素。研究表明女性和年齡40歲以上的人群更容易罹患藥物性肝損。通過對遺傳背景的研究，可使人們知道：哪類人群容易罹患藥物性肝病？為什麼某些藥物會引起藥物性肝病？哪種藥物對特定人群最有效？
藥物通過多種途徑引起肝損，最為主要的是P450系統的參與。許多藥物也能誘導或抑制P450的活性，如紅黴素、酮康唑和Rotonivir等可抑制P450活性，而利福平、苯妥因鈉、卡馬西平和苯巴比妥等能誘導P450的活性。下面介紹一些藥物引起藥物性肝損的機制。
1）撲熱息痛：大部分通過醛酸化代謝為葡糖苷酸產物，經尿液排出；少部分藥物通過P450E1產生HAPQ1，並與肝細胞內的谷胱苷肽結合後經尿液排出。當藥物服用劑量過大或谷胱苷肽不足時將產生肝臟損害。酒精能誘導P450的活性，因而酗酒者更容易發生藥物性肝損。
2）氟烷：在氧濃度不足經P450代謝產生自由基引起脂質過氧化，導致藥物性肝損；在氧濃度充足的情況下經P450代謝為多肽產物，通過免疫反應產生抗體而引起肝臟損傷。
3）異煙肼：10%-20%的患者服藥後2月內出現輕度ALT升高，繼續服藥可恢復；1%患者可出現黃疸和ALT明顯升高，50歲以上的患者中2%出現明顯肝損表現；10%的黃疸患者出現暴發性肝炎，繼續用藥將加重病情。機理為通過乙醯化或水解酶產生毒性代謝產物，導致肝損。
4）苯妥因鈉：25%的用藥者產生輕度的肝功能異常，但在兒童中少見，用藥6周內急性起病，以肝細胞受損為主。機理為通過P450代謝為氧活性產物，並經機體解毒作用產生無毒性產物排出體外。當機體酶功能缺陷時，解毒功能缺陷，通過免疫反應引起肝損，雖然少見但一旦發生病情嚴重。
5）卡馬西平：可導致肉芽腫性肝炎；膽汁淤積性肝損；肝細胞性肝損，可出現Stevens-Johnson綜合症，停藥後可恢復。
6）Valproic acid：多影響兒童，＜5歲多發，服用後6月內起病，表現為發熱、納差、黃疸和乳酸酸中毒。機理尚不十分明確。
7）雙氧來痛：70%表現為肝細胞性肝損，10%為膽汁淤積性肝炎；65%在1-12周發病，35%在12-52周發病；5%患者出現發熱、皮疹和嗜酸性粒細胞增多。
8）硝基呋喃妥因：表現為慢性肝炎，類似於自身免疫性肝病，女性多發，服藥6月後起病，可出現高免疫球蛋白血症、ANA陽性。停藥後好轉。
9）替尼酸：男女均可發病，起病時間13-240天，為劑量依賴性，10%黃疸病人發生死亡。
10）Troglitazone：是一種有效的降血糖藥物，但上市後發生35例嚴重肝損患者，甚至死亡，發生率為1/18,000；故被停用。這也促使製藥業不斷研製新的有效治療藥物。
11）胺碘酮：含碘的抗快速心率失常藥。可引起脂肪肝，類似於酒精性肝病，而酒精也能誘發胺碘酮的肝損。
12）其他：如維生素A可引起竇前性肝纖維化，導致非硬化性門脈高壓；某些中藥如金不換也可引起肝細胞性肝損。
13）抗生素：一般情況下短期使用，肝臟的副作用較少；但仍需進一步研究；肝臟症狀從輕微的生化指標改變、急性肝炎、脂肪肝直到暴發性肝功能衰竭。
總之，藥物可引起肝細胞損害，可導致急性肝衰竭、急性肝炎、慢性肝炎、生化異常、膽汁淤積性肝炎、脂肪肝、脂質過氧化、肉芽腫、血管損傷等。
隨基因技術的進步，運用基因晶片技術，通過基因多態性分析可使人們發現容易發生藥物性肝損的患者，從而預防藥物性肝損的發生。
流行病學
由藥物引起的肝病占非病毒性肝病中的20%－50%，暴發性肝衰竭的15%－30%。據法國一項調查研究顯示，3年內DILI的發了率月14人/10萬居民/年，其中12%的患者住院，6%的患者死亡。可見住院患者中的DILI只占全部DILI人群中的一小部分。在我國肝病中，DILI的發生率僅次於病毒性肝炎及脂肪性肝病（包括酒精性及非酒精性），發生率較高，但由於臨床表現不特異或較隱匿，常常不能被發現或不能被確診。疾病分類
按病程特徵藥物性肝損傷分為急性藥物性肝病(肝臟炎症在6月內消退)及慢性藥物性肝病(>6月或再次肝損傷)。急性藥物性肝病按照臨床表現特徵，根據國際醫學科學理事會的標準，又分為肝細胞性藥物性肝病（ALT/ALP>5）、膽汁淤積性藥物性肝病（ALT/ALP<2）及混合性藥物性肝病（5>ALT/ALP>2）。
慢性藥物性肝病有分為慢性肝實質損傷（包括慢性肝炎及肝脂肪變性、肝磷脂沉積症等）及慢性膽汁淤積、膽管硬化、血管病變[包括肝靜脈血栓、肝小靜脈閉塞症(VOD)、紫癜性肝病（肝紫斑病）]、非肝硬化性門脈高壓（特發性門脈高壓）。
臨床上還要亞臨床性肝損傷，亦稱肝臟的適應性反應，僅表現為血清丙氨酸氨基移酶和(或)ALP水平輕微升高，一般不超過正常範圍上限的3倍，常常自行回復,但如為特異質或過敏體質，繼續用藥有可能發生嚴重致命的不良反應，需引起注意。
發病原因
藥物性肝損傷發病機制及病理生理
要了解藥物致肝損傷的機制，首先需了解藥物在肝臟中的代謝特點。通常經消化道吸收的藥物，經過門靜脈進入肝臟。肝臟是藥物聚集、轉化、代謝的重要器官，大多數藥物在肝內的代謝過程包括轉化與結合兩個時相即Ⅰ相代謝及Ⅱ相代謝。Ⅰ相代謝反應主要包括氧化、還原和水解反應，藥物經過此相反應後極性增高，即水溶性增大，易於排出體外，參與Ⅰ相代謝的酶主要是細胞色素P450(CYP);Ⅱ相代謝反應主要為結合反應，經過此相反應後，藥物可與葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基團結合，形成極性更強的物質，通過膽汁或尿液排出體外。有些藥物僅需Ⅰ相代謝，有些藥物則需要Ⅰ相及Ⅱ相代謝才能完成。肝臟中Ⅰ相及Ⅱ相代謝酶的基因在人群中具有為多態性，因此，不同個體對藥物的耐受性及敏感性也有很大差異。在有些個體，有些藥物在此代謝過程中會產生有毒或致癌的物質，進一步造成肝損傷，或原本不具抗原性的藥物，在肝內轉化後形成具有抗原性的代謝產物，引起免疫性肝損傷。
藥物主要通過兩種機制來造成肝損傷：
①藥物及其中間代謝產物對肝臟的直接毒性作用：藥物經CYP代謝產生的親電子基、自由基等活性代謝產物，通常與谷胱甘肽(GSH)結台而解毒．並不產生肝損傷。但過量服藥或遺傳性藥物代謝異常時，親電子基、自由基等活性代謝產物大量生成，耗竭了肝內的GSH，並且通過與細胞膜磷脂質的不飽和脂肪酸結台發生脂質過氧化反應。造成膜的損害、鈣－ATP的自穩性受到破壞，使線粒體損傷、肝細胞壞死；親電子基團還可通過與肝細胞蛋白半胱氨酸殘基的琉基、賴氨酸殘基的氨基等親核基團共價結合，致肌動蛋白凝聚而細胞骨架破壞，使細胞膜失去其化學及生理特性而產生細胞壞死。藥物及其代謝產物亦可干擾細胞代謝的某個環節，影響蛋白的合成或膽汁酸的正常分泌，使肝細胞損傷或/和膽汁淤積。這類藥物性肝損傷是劑量依賴性的、可以預測的，並在動物身上可以複製出來。
②機體對藥物的特異質反應（idiosyncracy）,包括過敏性(免疫特異質)及代謝性(代謝特異質)。前者主要是由於藥物或其活性代謝產物作為半抗原，與內源性蛋白質結合形成具有免疫原的自身抗體，可誘導肝細胞死亡或被破壞；這種免疫原還可以被CD4+細胞識別，誘導產生一些細胞因子，進一步激活CD8+T細胞，引起Fas或穿孔素介導的肝細胞凋亡、細胞損傷。後者主要與個體藥物代謝酶遺傳多態性，出現對藥物代謝能力降低，使藥物原型或/和中間代謝產物蓄積，產生對肝細胞的毒性。機體對藥物的特異質反應所誘導的DILI與用藥劑量和療程無相關性，此種肝臟損傷僅發生在個別或少數人身上，對大多數人是安全的，是不可預測的，在實驗動物模型上也常無法複製出來。
臨床表現
藥物性肝病可以表現為目前所知任何類型急性或慢性肝臟疾病，其中急性肝損傷約占報告病例數的9O%以上，少數患者可發生威脅生命的暴發性或重症肝功能衰竭。急性藥物型肝病若為肝細胞型，可表現為肝炎型，在黃疸出現前1～2天有乏力、胃納減退、上腹不適、噁心、嘔吐、尿色深等前驅症狀。嚴重病例可呈肝衰竭表現，可並發肝昏迷而死亡。生化檢查ALT、AST明顯增高，可伴有血清膽紅素升高；亦可表現為脂肪肝型，臨床特點為脂肪肝、氮質血症和胰腺炎。一般在連續用藥3～5天以上，出現噁心、嘔吐、厭食、上腹痛、尿色深、肝腫大、黃疸、腎功能減退，有少尿、血尿素氮增高及代謝性酸中毒。生化檢查ALT及AST明顯增高，血清膽紅素一般低於17.1μmol/L，亦可高達51.3μmol/L。凝血酶原時間延長，偶有血糖過低，本病預後差，如不及時停藥，病死率很高。急性藥物型肝病還可表現為肝內膽淤型藥物性肝炎，包括單純淤膽型，臨床表現為起病隱襲，常無前驅症狀，發病時無發熱、皮痛或嗜酸粒細胞增多。黃疸輕，於停藥後很快消失。生化檢查AST增高，鹼性磷酸酶和膽固醇大多正常；淤膽伴炎症型肝炎可有發熱、畏寒、噁心、腹脹、乏力、皮疹，隨後出現黃疸，皮膚瘙癢，大便色淺，肝大並壓痛，嗜酸細胞增加。生化檢查膽紅素、ALT、AST、膽固醇及鹼性磷酸酶均中高度升高。混合型藥物性肝炎既有肝炎型的表現亦有膽汁淤積的表現。
根據臨床類型不同，慢性藥物性肝病可以有慢性活動性肝炎或脂肪性肝病、膽汁淤積性肝病等表現，如為血管病變[包括肝靜脈血栓、肝小靜脈閉塞症(VOD)]、非肝硬化性門脈高壓（特發性門脈高壓），臨床上主要為門脈高壓的表現。如出現腹水、肝臟腫大、腹部膨隆及黃疸等，VOD患者可出現肝衰竭，表現為血清膽紅素迅速升高、體重明顯增加，示V0D病情嚴重，病死率近100%。
診斷鑑別
藥物性肝病診斷是排除性診斷。參考新英格蘭雜誌（NEnglJMed，2006;354:731-739）文獻，可按照右圖所示流程進行診斷。目前臨床上參考的診斷標準有日本“藥物與肝”研究會診斷標準1978、1988年，Danan提出了“藥物性肝損傷歐洲共識會診斷標準”、1993年國際共識會通過改良的Danan方案、1997年，Maria方案、2003年DDW-Japan日本肝病學會方案等。這些診斷標準所列的參考指標包括服藥至肝損出現的時間規律性、停藥後肝臟生化指標迅速改善的病程、能排除其它病因或疾病所致的肝損傷、再次用藥後，迅速激發肝損傷，ALT至少升高至正常範圍上限的2倍以上。臨床上對藥物性肝病診斷的基本條件包括有藥物暴露史和相適應的潛伏期（通常1-4周）、排除其他原因或疾病所致的肝功能損傷、停藥後，肝功能指標應有所改善；參考條件包括有肝外系統表現、嗜酸性粒細胞增多(大於6%)、相關藥物致敏的巨噬細胞移動抑制試驗及(或)淋巴細胞轉化試驗等免疫學檢查陽性、有藥物性肝病的組織學改變、偶爾因再次給藥，迅速激發肝病復發。藥物性肝病診斷的結論用非常可能、很可能、可能、不象、無關等表述，而沒有確診的診斷。
疾病治療
青黴胺片⑴立即停藥：一旦確診或懷疑與藥有關，應立即停用一切可疑的損肝藥物，多數病例在停藥後能恢復。
⑵支持治療：
①注意休息，對重症患者應絕對臥床休息。
②補充足量熱量、足量的蛋白質、多種維生素如維生素C、E、B等以利肝細胞修復和再生。
⑶解毒治療：急性中毒的患者可採取洗胃、導瀉、活性炭吸附等措施消除胃腸殘留的藥物，採用血液透析、腹腔透析、血液灌流、血漿置換等方法快速去除體內的藥物；解毒劑的套用:包括非特異性如谷胱甘肽、N-乙醯半胱氨酸、硫代硫酸納、甾體類激素、UDCA、S-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂醯膽鹼等及特異性螯合劑如二巰丙醇、青黴胺、巰丁二酸、巰乙胺、依地酸鈣鈉等。
⑷抗炎保肝治療：根據患者的臨床情況可適當選擇抗炎保肝藥物治療，包括以抗炎保肝為主的甘草酸製劑類、水飛薊素類、抗自由基損傷為主的硫普羅寧、還原型谷胱甘肽、N-乙醯半胱氨酸、保護肝細胞膜為主的多烯磷脂醯膽鹼、促進肝細胞代謝：腺苷蛋氨酸、葡醛內酯、複合輔酶、門冬氨酸鉀鎂、促進肝細胞修復、再生的促肝細胞生長因子、促進膽紅素及膽汁酸代謝的腺苷蛋氨酸、門冬氨酸鉀鎂、熊去氧膽酸等。一些中藥製劑如護肝寧、護肝片、雙環醇、五酯膠囊等也可選擇。症狀嚴重者、重度黃疸在沒有禁忌症的情況下可短期套用糖皮質激素治療。原則上要儘可能的精簡用藥。
⑸肝衰竭的治療：包括內科支持治療、必要時可考慮人工肝支持療法。對病情嚴重，進展較快者，肝移植可能是唯一有效的治療措施。
