疾病描述
睪丸女性化綜合症因年齡而異，對幼年患者不宜切除睪丸，因為青春期這種睪丸所分泌的睪丸酮有一部分在體內轉化為雌激素，能促進乳房和體態發育為女性型，故應待青春後期切除雙側睪丸，並可預防睪丸惡變。術後給予適量女性激素以維持正常性徵，外生殖器必要時可作陰道成形術或其他整形術。
病因病理
20世紀70年代採集患者生殖器皮膚成纖維細胞的研究發現，成纖維細胞有雄激素抵抗，不能與雄激素結合，以後的研究顯示，一部分患者的生殖器皮膚成纖維細胞漿液和核結合雄激素的能力正常，但是雄激素-受體結合物不穩定：離解率增高、受體的升調節缺陷、與配體結合的親和力降低、配體的核滯留時間短和對溫度等條件改變的不穩定性。
家族遺傳第二性徵女性化
睪丸女性化綜合徵以前被稱為“睪丸女性化”，它屬於性連鎖隱性遺傳疾病，具有家族遺傳的特點，常常同一家族內相繼發病，國內曾報導過一家3代有7人發病。研究認為其發病與X染色體中決定雄激素受體的位點上基因發生突變有關。對於患者來說，儘管有睪丸存在且能分泌雄激素，但基因發生突變促使患者的第二性徵向女性方向發展。
一般的規律是患者的臨床表現與AR缺陷的嚴重程度有關，受體完全不能與雄激素結合者幾乎沒有男性化表現，受體具有部分結合能力者可有部分男性化。AR基因突變最多發生在外顯子5～7，精氨酸只占受體全部胺基酸殘基的4%，而精氨酸突變卻占了全部突變的40%，774，831，840和855位4個精氨酸殘基和866位纈氨酸殘基是發生突變幾率最高的位點。AR基因突變使受體結合雄激素的能力喪失或減低，或受體-配體複合物不穩定，容易在溫度或其他環境因素的影響下發生離解，最後的結果都是雄激素在靶組織不能發揮正常的生理作用。
臨床表現
睪丸女性化綜合徵，屬於男性假兩性畸形的一種，又稱完全性雄激素不敏感綜合徵。睪丸女性化綜合徵外表為女性表型，外生殖器呈女性型，身材偏高，臂長，手足巨大。青春期後出現第二性徵，乳房發育，陰毛、腋毛稀少或缺如，子宮及輸卵管未形成，小陰唇發育差，陰道短，上段為育端，生殖腺常於腹股溝或在腹腔中，有時可降至大陰唇。睪丸外觀尚正常，但青春期後不再成熟，呈幼稚型。絕對不能生育。
1953年Morris提出“睪丸女性化”一詞沿用至今，近年來有人提出為“雄性素不敏感綜合徵”。在男性假兩性畸形中，睪丸女性化綜合徵較為常見。首次報導於1817年。
此種病人有睪丸，性染色體組型為XY，性染色質為陰性。睪丸雖然分泌雄性激素，但由於體細胞不能形成雄性激素受體，從而不能使生殖器男性化。本型特徵：①患者往往因原發閉經，不孕來診；②呈女性體形及女性脂肪分布，有女性習性；③有正常的女性乳房，但乳腺組織少，乳頭稍小或正常；④腋毛及陰毛稀疏或缺如；⑤有女性外生殖器，小陰唇發育不良，陰蒂發育正常或細小，陰道呈盲囊狀；⑥女性內生殖器缺如或發育不全；⑦生殖腺為未降之睪丸，組織形態與睪丸相似。
目前，臨床上將該病分為完全與不完全兩種類型。
完全型的患者，自幼即按女性方式生活，在青春期表現為女性體態，部分患者出生後外生殖器性別模糊，在青春期後有陰蒂增大或男性化表現；按男性方式生活的不完全型患者，到達青春期後出現乳房發育(男子女性型乳房)現象。
完全型的成年患者，通常身高正常或高於女性的平均身高，出現類似女性的乳房發育，無陰毛、腋毛或稀少；外陰、大小陰唇發育不完全，無宮頸和子宮。
不完全型的成年患者，除有完全型雄激素不敏感的部分特徵外，還有不同程度的男性化表現，如喉結增大、肌肉發達等，有陰毛、腋毛髮育，外生殖器性別模糊，還可能出現陰蒂增大、陰唇融合、尿道下裂、小陰莖等症狀。
症狀體徵
①患者往往因原發閉經，不孕來診。②呈女性體形及女性脂肪分布，有女性習性。
③有正常的女性乳房，但乳腺組織少，乳頭稍小或正常。
④腋毛及陰毛稀疏或缺如。
⑤有女性外生殖器，小陰唇發育不良，陰蒂發育正常或細小，陰道呈盲囊狀。
⑥女性內生殖器缺如或發育不全。
⑦生殖腺為未降之睪丸，組織形態與睪丸相似。
發病機制
睪丸女性化綜合徵，屬於男性假兩性畸形的一種，又稱完全性雄激素不敏感綜合徵。卵巢是生殖腺器官，在生育年齡期，卵巢長2．5～5．0cm，寬1．5～3．0cm，厚0．6～1．5cm。正常時卵巢位於卵巢窩內。卵巢的主要功能是產生和排出卵細胞，以及分泌甾體激素。若卵巢發育不全、功能障礙或是發生腫瘤等均影響人體發育、健康及生育等。患者生殖腺為男性生殖腺即睪丸。在胚胎早期，睪丸分泌睪丸酮，但由於靶器官細胞內缺乏雄激素受體，對睪丸酮不發生反應，以致妨礙外生殖器及男性第二性徵的發育。青春期後，睪丸發育，同時能分泌雌激素，而產生女性化作用，使乳房發育，外生殖器發育為女性型。使得外陰的發育和生殖腺的性別相反。所以稱為男性假兩性畸形。
現代胚胎學的研究表明，在人類胚胎髮育至第4～5周時，尿生殖嵴內側的腹膜上皮增生變厚成為性腺嵴，由它進一步發育成具有雙向分化可能的原始胚胎性腺(或叫未分化性腺)
（1）原始胚胎性腺分為皮質和髓質，如果細胞膜上有H-Y抗原（2）則髓質先分化為精原細胞和支持細胞，並一起共同構成原始精曲小管，隨後在原始精曲小管之間出現間質細胞，這樣便形成原始睪丸，而皮質萎縮。如果細胞膜上沒有H-Y抗原，則皮質向原始卵巢發展，髓質萎縮消失。原始睪丸形成之後，由支持細胞分泌一種使副中腎管(苗勒管)退化的副中腎管抑制激素(Mullerianinhibitinghormone,MIH)以抑制副中腎管發育成輸卵管、子宮和陰道上部，而使中腎管(吳夫管)發育為精囊、輸精管和附睪。由間質細胞分泌雄激素(睪酮)幫助MIH使中腎管發育完善，並在雄激素作用下使性結節、性褶及性膨隆發育成為男性外生殖器官。但間質細胞分泌的雄激素不能直接透過細胞膜進入靶細胞，必須先與細胞膜上的雄激素受體相結合形成複合物，產生構相改變後才能進入細胞，與細胞核內染色質的某一部位結合，使基因激活，從而促進男性第二性徵的發育。雄激素受體是一種蛋白質，決定該受體的基因在X染色體的Tfm位點上。睪丸女性化綜合徵患者睪丸間質細胞的雄激素合成正常，血漿中也有足夠量的雄激素水平，但由於Tfm位點上的基因發生突變，使得靶細胞不對雄激素起反應，從而不能激活相應的基因，影響胚胎的男性化過程，因而生殖器官不能向正常男性方向發展。
疾病診斷
睪丸女性化綜合症在嬰幼兒中常易被漏診，一般要等到青春期無月經時才能明確診斷。睪丸女性化綜合徵存在一些體徵不嚴重的亞型，就是家族性缺乏5α-還原酶，因為5α-還原酶是睪酮轉化雙氫睪酮所必需的一種酶。由於患者一生中都對雌激素不敏感，他們並不出現男性青春期的特徵，又因為睪丸分泌和雌激素和體內酮代謝轉化而來的雌激素共同刺激引起的乳房女性外貌。對這類患者的治療，不宜進行陰莖延長和加粗手術，因性慾極度低下，也不宜作陰莖再造，應該切除睪丸行陰道再造或陰道延長手術。
輔助檢查：本病為X連鎖隱性遺傳病，具家族遺傳特性。染色體組型為46，XY。睪丸組織學檢查：曲細精管減少，有活性支持細胞及未成熟的生殖細胞，但無精子生成，間質細胞增生。血FSH及LH增高。血睪丸酮及脫氫表雄酮居男性正常範圍，為確診本病的依據。
總之，對於睪丸女性化綜合徵的治療因年齡而異，對幼年患者不宜切除睪丸，因為青春期這種睪丸所分泌的睪丸酮有一部分在體內轉化為雌激素，能促進乳房和體態發育為女性型，故應待青春後期切除雙側睪丸，並可預防睪丸惡變。術後給予適量女性激素以維持正常性徵，外生殖器必要時可作陰道成形術或其他整形術。
疾病治療
睪丸女性化綜合徵患者生殖腺為男性生殖腺即睪丸。在胚胎早期，睪丸分泌睪丸酮，但由於靶器官細胞內缺乏雄激素受體，對睪丸酮不發生反應，以致妨礙外生殖器及男性第二性徵的發育。青春期後，睪丸發育，同時能分泌雌激素，而產生女性化作用，使乳房發育，外生殖器發育為女性型。使得外陰的發育和生殖腺的性別相反。所以稱為男性假兩性畸形。本病為X連鎖隱性遺傳病，具家族遺傳特性。染色體組型為46，XY。睪丸組織學檢查：曲細精管減少，有活性支持細胞及未成熟的生殖細胞，但無精子生成，間質細胞增生。血FSH及LH增高。血睪丸酮及脫氫表雄酮居男性正常範圍，為確診本病的依據。
該患者已習慣於女性環境，雖不能生育，但可以結婚。這種睪丸惡變機會很大，在第二性徵發育後即應作睪丸切除，術後給予雌激素替代治療，促使進一步女性化。
睪丸女性化綜合徵的治療，如果是嬰幼兒患者，常易被漏診，一般要等到青春期無月經時才能明確診斷。睪丸女性化綜合徵存在一些體徵不嚴重的亞型，就是家族性缺乏5α-還原酶，因為5α-還原酶是睪酮轉化雙氫睪酮所必需的一種酶。由於患者一生中都對雌激素不敏感，他們並不出現男性青春期的特徵，又因為睪丸分泌和雌激素和體內酮代謝轉化而來的雌激素共同刺激引起的乳房女性外貌。對這類患者的治療，不宜進行陰莖延長和加粗手術，因性慾極度低下，也不宜作陰莖再造，應該切除睪丸行陰道再造或陰道延長手術。
總而言之睪丸女性化綜合徵患者第二性徵純屬女性，且具有女性的性心理傾向。但染色體核型為46，XY，性腺也全是男性的。因睪丸發育自胚胎期就分泌足量的副中腎管退化因子，抑制副中腎管發育成子宮、輸卵管和陰道上部。雖然雄激素分泌正常或高於正常，但胚胎期和青春期雄激素的靶組織對其並不敏感，結果中腎管不能發育為附睪、輸精管和精囊，而外生殖器完全女性化。患者自幼就被當做女孩撫養，青春期乳房發育良好，體型、脂肪分布及外表完全女性化。多因原發性閉經、婚後不孕、腹股溝部或大陰唇內發現腫塊而就診。體檢可證實腫塊為異位睪丸，陰道較短，沒有宮頸和子宮。本組病例外貌女性化，乳房發育好，女性外陰；染色體核型為46，XY；卵泡刺激素(14±2)μg/L，雌二醇(169±18)pmol/L；B超探查未見子宮及附屬檔案，包塊均位於腹股溝區。該綜合徵最為嚴重的併發症是異位睪丸容易惡變和導致損傷，為避免惡變和損傷，體內的睪丸應予切除。因睪丸惡變在青春期結束之前極少發生，故手術可延至青春期以後，並在切除睪丸的同時輔以雌激素替代治療。
對患有睪丸女性化綜合徵者來說，他們可以結婚，但不能生育。睪丸女性化綜合徵為X——連鎖隱性遺傳，因此，要預防此病，進行婚前檢查十分必要，尤其對有睪丸女性化綜合徵家族史者、高齡孕婦、有遺傳病史的孕婦來說，要加強遺傳諮詢與檢查。
至於手術的方式，對於完全型雄激素不敏感患者來說，因其女性化程度高，無男性化表現，因此只需切除雙側性腺與進行疝修補術即可按女性方式生活。對於不完全型雄激素不敏感征患者來說，則需根據外生殖器畸形的程度決定選擇何種性別。按女性方式生活的不完全型雄激素不敏感患者，需切除雙側性腺，必要時需施行外陰整形或陰道成型術；按男性方式生活的不完全型雄激素不敏感患者則需施行隱睪糾正和外生殖器整形手術。
睪丸女性化綜合徵診斷明確後，對於按女性方式生活的患者，為預防性腺發生惡變，目前廣泛採用性腺切除手術，但手術的時機和方式應根據患者的社會性別、雄激素不敏感綜合徵的類型、睪丸的部位和外生殖器畸形程度來定。睪丸女性化綜合徵患者在明確診斷和進行了性腺切除術後仍會面臨包括陰道發育不良等許多問題，應予以重視。陰道發育不良可能會影響性生活質量從而導致患者出現焦慮和自卑心理。因此，針對雄激素不敏感綜合徵患者，應在其青春期後給予適當的解釋和心理輔導，並進行陰道長度的測量，對於陰道過短的(〈5厘米)患者可進行適當治療，包括陰道再造整形術或陰道壓力頂壓法，目前後者的套用更為廣泛，效果最好。
值得注意的是，患者在得知病症後，往往會出現自卑、孤獨心理，對自己的前途和今後的生活缺乏信心。因此，作為患者的親人、朋友乃至社會各方面都應對他們給予理解與關心。因為患者除了生理上存在缺陷外，其他方面和普通人並無兩樣。尤其是愛侶更應體貼關懷，從而幫助他們建立起完美無缺的幸福生活。
症狀
1、男性假兩性畸形症狀：指患者本身是男性，生殖腺只有睪丸，其外生殖器變化很大，可以表現為女性，具有完全或不完全的女性第二性徵，外陰呈女性型。
2、先天性睪丸發育不全綜合症症狀：其個體表現為男性，以幼年及少年時期體徵不明顯，而到青春發育時期逐漸出現乳房增大、鬍鬚、陰毛及腋毛稀少、肩窄、臀寬等女性體態。一少部分病人有女子性情，外生殖器仍具備男性特點，但睪丸小而軟，性功能低下，精液無精子。睪丸活檢示間質增生，生精小管玻璃樣變，精子發生完全停止或嚴重減少。
3、隱睪症狀：睪丸在胎兒期由腹膜後降入陰囊，在下降過程中停留在任何不正常部位，如腰部、腹部、腹股溝管內環、腹股溝管或外環附近。
4、無睪症症狀：睪丸缺失、睪丸、附睪和輸精管的一部分缺乏或者睪丸、附睪和輸精管全部缺乏。
5、睪丸炎症狀：有睪丸增大、充血、緊張症狀，生精小管有炎症、出血、壞死，嚴重者可形成睪丸膿腫及睪丸梗死。也可能出現睪丸質硬而表面光滑，有輕觸痛，失去正常的敏感度的症狀。有的睪丸逐漸萎縮，嚴重者幾乎找不到睪丸，顯示附睪相對增大。診斷主要依據臨床上高熱、寒戰、睪丸腫痛、陰囊發紅、水腫等症狀來確診。
不孕不育
一、睪酮合成障礙在睪酮合成過程中，不同的酶缺陷在不同階段導致不同的代謝紊亂和障礙，從而引起生殖器官不同程度的分化異常，從不同程度男性化到出現女性外生殖器。如17，22-碳鏈酶缺陷型及17β—還原酶缺陷。患者一般身體修長，呈去勢體態，乳房不發育。在腹股溝或陰囊內觸及到發育欠佳的睪丸組織，多伴有尿道下裂、雙陰囊。
二、5а—還原酶缺陷
這種患者，多表現為男性生殖器發育不全。由於靶器官部位的5a-還原酶缺陷，不能將睪酮轉化為雙氫睪酮。前列腺不發育，外生殖器分化不全，這是一種常染色體遺傳病。
三、抗中腎旁管激素缺乏
中腎管發育正常、中腎旁管退化不完全。臨床表現為男性，但男性第二性徵不明顯，毛髮細、皮膚嫩、性功能不全，並可出現發育不全的子宮和輸卵管。
男性假兩性畸形，處理上應著眼於性別選擇和生殖腺處理兩個方面。經適當處理後，一般難以保持生育能力。故我們認為性別的處理上儘量使其向女性方向發展。
家族遺傳性
睪丸女性化綜合徵為X連鎖隱性遺傳病，具家族遺傳特性。染色體組型為46，XY可分完全型與不完全型兩大類：完全型患者呈女性體態，女性外生殖器，盲端陰道，青春期乳房發育，睪丸大小正常，常位於腹股溝管內，但無精子生成;不完全型患者女性化不完全，陰蒂肥大，陰唇部分融合，有部分男性化表現，但仍為女性體型，乳房青春期亦有一定程度發育。睪丸女性化綜合徵呈家族性遺傳傾向，屬x連鎖隱性遺傳，由於患者x染色體Tρm位點基因變異，使男性化激素受體蛋白合成障礙，男性化激素不能引起應有的正常效應，結果生殖器官不能向男性方向分化，故外生殖器自然地呈女性表型。
睪丸女性化綜合徵的診斷不能單以生殖器外觀及個體表現型為依據，應以性腺、內生殖器官、內分泌和染色體檢查來確診。對於睪丸女性化綜合徵的治療因年齡而異，對幼年患者不宜切除睪丸，因為青春期這種睪丸所分泌的睪丸酮有一部分在體內轉化為雌激素，能促進乳房和體態發育為女性型，故應待青春後期切除雙側睪丸，並可預防睪丸惡變。術後給予適量女性激素以維持正常性徵，外生殖器必要時可作陰道成形術或其他整形術。
