注射用兩性黴素B凍乾

基本信息

• 中文名：注射用兩性黴素B凍乾

兩性黴素B(二性黴素B)
AmphotericinB
【作用與用途】
兩性黴素B為多烯類抗真菌抗生素，通過影響細胞膜通透性發揮抑制真菌生長的作用。臨床上用於治療嚴重的深部真菌引起的內臟或全身感染。
【副作用】
1毒性較大可有噁心、嘔吐、食欲不振、發熱、寒戰、頭痛等不良反應。靜脈給藥可引起血栓性靜脈炎。
2對腎性毒性較常見，可出現蛋白尿、管型尿。
3尚有白細胞下降、貧血、血壓下降或升高，周圍神經炎、復視和肝損害。
通用名稱：兩性黴素B
英文名稱：AmphotericinB
中文別名：二性黴素B、節絲黴素B、兩性黴素-B、兩性黴素乙、蘆山黴素、廬山黴素、異性黴素
英文別名：Amfostat、Ampho-Moronal、Amphotericin、AnfotericinaB、Fongizone、Fungilin、Fungizone、Lushanmycin、Wypicil
【藥理】
藥效學
本品可與敏感真菌細胞膜上的甾醇結合，損傷膜的通透性，導致細胞內重要物質如鉀離子、核苷酸和胺基酸等外漏，從而破壞了細胞的正常代謝而抑制其生長。通常臨床治療所達到的藥物濃度對真菌為抑菌作用，如藥物濃度達到人體可耐受範圍的高限時則對真菌起殺菌作用。
藥動學
口服本品後自胃腸道吸收少而不穩定。成人每日口服1.6～5g，連續2天后血藥濃度也僅有微量，約為0.04～0.5μg/ml，腦脊液中不能測到。分布容積為4L/kg。在體液(除血液外)中濃度甚低。腹水、胸水和滑膜液中藥物濃度通常低於同期血藥濃度的一半，支氣管分泌物中藥物濃度亦低。氚標記本品套用於靈長類動物試驗結果顯示藥物組織濃度最高者為腎，其餘依次遞減為肝、脾、腎上腺、肺、甲狀腺、心、骨骼肌、胰腺、腦和骨，腦脊液中濃度約為血藥濃度的2～4％。蛋白結合率為91～95％。開始每日靜脈滴注1～5mg，以後逐漸增至每日0.65mg/kg時的血藥峰濃度約為2～4μg/ml。Ｔ1/2約為24小時。在體內經腎緩慢排出，每日約有給藥量的2～5％以藥物的活性形式排出，7日內自尿中約排出給藥量的40％，停藥後藥物自尿中排泄至少持續7周。在鹼性尿中藥物排泄增多。本品不易為透析所清除。
【適應症】
本品適用於下列真菌感染的治療：隱球菌病、北美芽生菌病、播散性念珠菌病、球孢子菌病、組織胞漿菌病，由毛黴菌、酒麴菌屬、犁頭黴菌屬、內胞霉屬和蛙糞霉屬等所致的毛黴菌病，由申克孢子絲菌引起的孢子絲菌病，由煙曲菌所致的曲菌病等。由於兩性黴素B的明顯毒性，故本品主要用於診斷已確立的深部真菌感染(如獲培養或組織學檢查陽性則更佳)，且病情危重呈進行性發展者。對臨床真菌感染徵象不明顯,僅皮膚或血清試驗陽性的患者不宜選用.
外用於著色真菌病，灼燒後皮膚真菌感染，呼吸道念珠菌、曲菌或隱球菌感染，真菌性角膜潰瘍。
【用法用量】
1．成人常用量開始靜脈滴注時可先試從1一5mg或按體重每次0.02—0.1mg/kg給藥，以後根據患者耐受情況每日或隔日增加5mg，當增加至每次0.5—0.7mg/kg時即可暫停增加劑量。最高單次劑量按體重不超過1mg/kg，每日或隔1一2日給藥一次，總累積量1.5—3.0g，療程1一3月，也可長至6個月，需視患者病情及疾病種類而定。對敏感真菌所致感染宜採用較小劑量，即成人為一次20—30mg，療程仍宜較長。
鞘內給藥首次為0.05—0.1mg，以後逐漸增至每次0.5mg，最大量每次不超過1mg，每周給藥2—3次，總量15mg左右。鞘內給藥時宜與小劑量地塞米松或琥珀酸氫化可的松同時給予，並需用腦脊液反覆稀釋藥液，邊稀釋邊注入以減少反應。
2．小兒常用量靜脈滴注及鞘內給藥劑量以體重計算均同成人。
靜脈滴注或鞘內注射給藥時，均先以滅菌注射用水10ml配製本品50mg，或5ml配製25mg，然後用5％葡萄糖注射液稀釋(不可用氯化鈉注射液，因可產生沉澱)，滴注液濃度不超過10mg/100ml，避光緩慢靜滴，每次滴注時間需6小時以上，稀釋用葡萄糖注射液的pH應在4.2以上。
鞘內注射時可取5mg/ml濃度的藥液1ml，加5％葡萄糖注射液19ml稀釋，使最終濃度成25μg/ml。注射時取所需藥液量以腦脊液5—30ml反覆稀釋，並緩慢注入。鞘內注射液藥物濃度不可高於25mg/100ml，pH應在4.2以上。
[製劑與規格]注射用兩性黴素B(1)5mg(5000單位)(2)25mg(25000單位)(3)50mg(5萬單位)
成人常用量：著色真菌病，以1一3mg/ml溶液加適量普魯卡因，病灶內局部注射，每周1—2次；多病灶者可交替注射。灼燒後皮膚真菌感染，以0.1％溶液外塗；呼吸道真菌感染，以5一10mg，配成0.2—0.3mg/ml溶液，每日分2次噴霧，療程1月；真菌性角膜潰瘍，用1％眼膏或0.1％溶液外塗，每日2次。
[製劑與規格]
兩性黴素B溶液3％
兩性黴素B霜3％
兩性黴素B軟膏3％
靜滴,開始一日0.1-0.25mg/kg,逐漸增至一日1mg/kg,每日1次.口服,一日0.5-2g,分2-4次服.對隱球菌腦膜炎,除靜滴外尚需鞘內注射給藥一次0.5mg,共約30次.霧化吸入,適於肺及支氣管感染,一日5-10mg,分4次用.局部病灶注射,濃度1-3mg/ml,3-7天一次.
【禁用慎用】
下列情況應慎用：①腎功能損害，本品主要在體內滅活，故僅在腎功能重度減退時半衰期輕度延長，因此伴腎損害的患者仍可每日或隔日靜滴本品，重度腎功能損害者給藥間期略予延長，然而由於套用兩性黴素B時常發生腎功能損害，且腎毒性與劑量有關，故宜給予最小有效量；②肝功能損害，本品可致肝毒性，故患者已有嚴重肝病時禁用本品。
由於它的毒性作用，應避免用於孕婦
【給藥說明】
兩性黴素B毒性大、不良反應多見，但它又常是某些致命性全身真菌感染的唯一有效的治療藥物，因此本品的使用必須從其拯救生命的效益和可能發生的不良反應的危險性兩方面權衡考慮。
①本品治療如中斷7日以上者，需重新自小劑量(0.25mg/kg)開始逐漸增至所需量；②療程應考慮使復發的可能減至最小，治療孢子絲菌病或曲菌病時療程需9—12個月；③靜滴本品前或靜滴時可給予小劑量腎上腺皮質激素以減輕反應，但後者宜用最小劑量及最短療程；④治療鼻腦藻菌病(通常可迅速致命)時，累積治療量至少3—4g；⑤當一療程的總劑量大於5g時可引起永久性的腎功能損害；⑥藥液靜脈滴注時應避免外漏，因本品可致局部刺激，為減少靜滴本品時局部血栓性靜脈炎的發生，可在輸液內加入肝素或間隔1一2日給藥一次。
治療期間應檢查；①腎功能檢查，定期檢查尿常規、血尿素氮及肌酐，治程開始劑量遞增時隔天測定上述各項，治程中尿常規、血尿素氮及肌酐至少每周2次，如測定結果血尿素氮＞40mg/100ml或血肌酐＞3mg/100ml時，則需停藥，直至腎功能改善；②周圍血象和血清鎂測定，治程中每周測定1次；③肝功能檢查，如發現肝功能損害(血膽紅素、鹼性磷酸酶、轉氨酶升高，酚四溴呋鈉瀦留等)時應停藥；④血鉀測定，治程中每周至少測定2次。
【不良反應】
(1)靜滴過程中或靜滴後數小時發生寒戰、高熱、嚴重頭痛、噁心和嘔吐，有時並可出現血壓下降、眩暈等。
(2)幾乎所有患者均可出現不同程度的腎功能損害，尿中可出現紅、白細胞、蛋白和管型，血尿素氮及肌酐升高，肌酐清除率降低，也可引起腎小管性酸中毒。定期檢查發現尿素氮＞20mg％或肌酐＞3mg％時，應採取措施，停藥或降低劑量。
(3)由於大量鉀離子排出所致的低鉀血症。應高度重視，及時補鉀。
(4)血液系統毒性反應，可發生正常紅細胞性貧血，血小板減少也偶可發生。
(5)肝毒性較為少見，由本品所致的肝細胞壞死、急性肝功能衰竭亦有發生。
(6)心血管系統反應，靜滴過快時可引起心室顫動或心臟驟停。本品所致的電解質紊亂亦可導致心律紊亂的發生。兩性黴素B刺激性大，注射部位可發生血栓性靜脈炎。
(7)神經系統毒性，鞘內注射本品可引起嚴重頭痛、發熱、嘔吐、頸項強直、下肢疼痛、尿瀦留等，嚴重者下肢截癱。
(8)偶有過敏性休克、皮疹等發生。
(9)尚有白細胞下降、貧血、血壓下降或升高、復視、周圍神經炎等反應。
可有局部刺激，重者有發熱、寒戰、頭痛、乏力、噁心、嘔吐、納差。
本品毒性較大.可有藥熱,寒戰或發冷,頭痛,關節痛.可引起胃腸道反應：噁心嘔吐,食欲不振,腹脹,腹瀉.引起腎損害,血尿,蛋白尿,血壓下降,血栓性靜脈炎,嗜酸性粒細胞增多,白細胞減少,貧血.個別病例急性肝功能衰竭,焦慮,癲癇,骨髓抑制,溶血性貧血,腎上腺皮質功能低下,電解質紊亂.可引起低血鉀,心律失常,高血壓危象.
[不良反應的特點]本品靜脈給予，50％～80％的病人出現發熱、發冷、寒戰、噁心及嘔吐、頭痛及肌肉與關節痛。本品的急性不良反應為上腹部痛或腹絞痛、腹瀉(有些病人伴有胃腸道出血)、低血壓、焦慮及血栓形成性靜脈炎。兒童比成人為多見。肌注可產生嚴重的局部反應。本品主要危險性是對腎臟的毒性作用，減少劑量也不能避免腎臟損害，並常為永久性的損害。有些病人出現支氣管痙攣及顯著的嗜酸細胞增多，其他的特異性反應為急性肝功能衰竭、潮紅、周身疼痛、心臟停搏及室顫、癲癇大發作、血小板減少及嚴重過敏性血栓形成。在動物或人未見致癌作用。
[心血管系統]靜滴過程中或靜滴後數小時發生寒戰、高熱、嚴重頭痛、噁心和嘔吐，如靜滴速度太快時，可出現心律失常及血壓急劇上升或下降。尚可出現血栓形成性靜脈炎。
[神經系統]鞘內注射本品可引起嚴重頭痛、發熱、蛛網膜炎、頸項強直、下肢疼痛、尿瀦留等，嚴重者可導致下肢截癱。
[消化系統]注射本品的急性反應有噁心、嘔吐、腹瀉及偶見胃腸道出血。肝毒性較少見，但由本品所致肝細胞壞死、急性肝功能衰竭亦有報導。
[泌尿系統]是靜滴本品最常見的不良反應，幾乎所有用過本品的病人均可出現不同程度的功能損害，表現為尿中出現紅、白細胞、蛋白尿和管型尿，尿素氮和肌酐亦可升高，肌酐清除率降低。過去認為腎損害為可逆性，一般在停藥數天后腎功能大多恢復正常，蛋白尿等逐漸消失，此時仍可減量繼續用藥。但最近有作者報導經兩性黴素B治療病人腎活檢出現腎小管呈永久性損害。產生腎損害的機理是本品引致血管收縮，使腎皮質缺血和腎小球濾過率降低，也可直接損傷腎小管，表現為大量排出鉀離子、重碳酸鹽和水份，有時可引起腎小管性酸中毒。由於大量鉀離子排出引致低血鉀症的產生，如不及時糾正，可發生嚴重心律紊亂。
[造血系統]可發生正常紅細胞性貧血，骨髓象示紅細胞生成減少，對骨髓的輕度抑制作用屬可逆性，血小板減少偶可發生。白細胞減少罕見。
[內分泌、代謝]有報告，用本品後酮體生成及類固醇的分泌減少，停藥後可恢復到治療前水平。在體外看到本品對功能性腎上腺細胞有抑制作用。
【相互作用】
(1)腎上腺皮質激素。此類藥物除在控制兩性黴素B的藥物反應時可合用外，一般不推薦兩者同時套用，因為由兩性黴素B誘發的低鉀血症有可能被腎上腺皮質激素類藥物加重，如需同用時則後者宜給予最小劑量和最短療程，並需監測患者的血鉀濃度和心臟功能。
(2)洋地黃苷。兩性黴素B套用時可能發生的低鉀血症，可增強潛在的洋地黃毒性反應，兩者同用時應經常監測血鉀濃度和心臟功能。
(3)氟胞嘧啶與兩性黴素B同用可增強兩者藥效，但兩性黴素B也可增強氟胞嘧啶的毒性反應，此與兩性黴素B可增加氟胞嘧啶的自細胞攝取並損傷其自腎排泄有關。
(4)腎毒性藥物。如氨基糖苷類、抗腫瘤藥、捲曲黴素、多粘菌素類、萬古黴素與兩性黴素B同用時腎毒性增強。
(5)由兩性黴素B誘發的低鉀血症可增強神經肌肉阻斷藥的作用，因此兩者同用時應經常測定患者的血鉀濃度。
(6)同時套用尿液鹼化藥可增加兩性黴素B的排泄，並防止或減少腎小管酸中毒發生的可能。
本品與5-氟胞嘧啶合用可增加療效，但毒性也增強。因本品可致腎功能不全，則可加強5-氟胞嘧啶的毒性(後者90％從尿排出)。本品可引起低血鉀症，則可增強洋地黃類藥物的作用。