藥品名稱
通用名:注射用醋酸卡泊芬淨
商品名:科賽斯
英文名:Caspofungin Acetate for lnjection漢語拼音:Kapofenjing
化學性質
本品主要成份為醋酸卡泊芬淨，分子式:C52H86N10O15·2C2H4O2
分子量:1213.42
性狀
品為白色或類白色餅狀固體。藥理毒理
醋酸卡泊芬淨是一種由Glarea Lozoyensis發酵產物合成而來的半合成脂肽(echinocandin)化合物。醋酸卡泊芬淨能仰制許多絲狀真菌和酵母菌細胞壁的一種基本成份---β(1，3)-D-葡聚糖的合成。哺乳類動物的細胞中不存在P(1,3) -D-葡聚糖。體外藥理學研究顯示，卡泊芬淨對許多種致病性麴黴菌屬和念珠菌屬真菌具有抗菌活性。目前尚未建立針對P(1,3)-D-葡聚糖合成仰製劑檢測的標準藥物敏感性試驗方法。而且藥物敏感性試驗的結果也不一定與臨床結果有必然聯繫。
在小鼠和大鼠中，由靜脈注射卡泊芬淨,其LD50大約介於25mg/kg至5Omg/kg之間。尚未在動物中進行長期研究以評估卡泊芬淨致癌的可能性。
在一系列的體外研究中,未發現卡泊芬淨有致突變或具有遺傳毒性。另外,在小鼠體內進行的骨髓染色體試驗中,當經靜脈注射的卡泊芬淨劑量高達12.5mg/kg,也沒有發現有遺傳毒性。
藥代動力學
注射用醋酸卡泊芬淨由一個獨立的專家小組對病人的資料進行了分析。在接受了至少一劑本品治療的病人中，有41%的病人(22/54)治療有效。即所有體徵和症狀以及相關的放射學照片上的病變徹底消失(完全有效)或者出現有臨床意義的改善(部分有效)。病情穩定。又未出現惡化被認為是治療無效。在接受了7天以上本品治療的病人中，有49%的病人(22/45)治療有效。對於既往治療無效或不能耐受的病人。本品治療的有效率分別為34%（15/44）和70%(7/10)。
另外,還對206名患侵襲性麴黴菌病的病人(與上述研究較好地匹配)的醫療記錄進行了回顧，以便分析標準治療(非研究性)的療效。與本品在開放。無對照組設計的研究中的有效率41%(22/54)相比。既往標準治療的有效率為17%(35/206)。多變數分析的結果顯示，本品的比1直比大子3，而且95%可信限大於1，提示使用本品治療將是有益的。
適應症
本品適用於治療對其它治療無效或不能耐受的侵襲性麴黴菌病。
用法用量
本品不可靜脈推注，僅供緩慢靜脈滴注，持續1小時以上。侵入性麴黴病患者；第一天應給予70mg的負荷劑量，隨後一日50mg，當劑量增加到一日70mg時，耐受性良好，但是超過此劑量，其安全性和有效性尚未進行充分研究。食管念珠菌病患者：一日50mg，由於HIV感染者易發生口咽念珠菌病，可以考慮口服治療。肝功能不全時，輕度肝功能不全（Child-Pugh評分5～6分）無需調整劑量。中度肝功能不全（Child-Pugh評分5～6分）無需調整劑量。中度肝功能不全（Child-Pugh評分7～9分）的食管/口咽念珠菌病患者，建議本品用藥劑量為一日35mg；侵入性麴黴病患者的起始劑量為一日70mg，隨後一日35mg。尚未進行有關重度肝功能不全（Child－Pugh評分>9分）患者的用藥研究。
一般建議不良反應
已使用本品70mg或50mg治療的病人總數為287人(58人患有對其它治療無效或不能耐受的侵襲性麴黴菌病,229人患有其它真菌感染)。病人的病情均嚴重。而且原有的疾病又複雜。在58名對其它治療無效或不能耐受的病人中，出現下列與藥相關的臨床不良事件，其中發生率超過3%的有：發熱(3.4%)、靜脈輸注的併發症(3.4%)、噁心(3.4%)、嘔吐(3.4%)以及皮膚潮紅(3.4%)。
在所有接受本品治療的病人(總數287人)中，己報告與藥物有關的臨床和實驗室檢查異常一般都是輕微的，而且極少導致停藥。
常見 (>1/100)一般情況 發熱、頭痛、腹痛、疼痛
胃腸 噁心、腹瀉、嘔吐
肝臟 肝臟酶學水平升高
血液 貧血
外周血管 靜脈炎/血栓性靜脈炎。靜脈輸窪併發症
皮膚 皮疹、瘙癢症
實驗室檢查結果:
己報告與藥物有關的其它實驗室檢查異常有:低白蛋白、低鉀、白細胞減少、嗜酸性粒細胞增多、血小板減少、中性自細胞減少、尿中紅細胞增多、部分凝血激酶時間延長、血清總蛋白降低、尿蛋白增多、凝血酶原時間延長、低鈉、尿中白細胞增多以及低鈣、值得注意的是：在58名患侵襲性麴黴菌病的病人中未發現與藥物有關的血尿素氮(BUN)或肌酐水平升高。而在患有其它真菌感染的229名病人中，僅有1名病人出現與藥物有關的肌酐水平升高。
禁忌
對本品中任何成份過敏的病人禁用。
注意事項
不建議將本品與環孢黴素同時使用。一些健康受試者在接受兩次劑量為3mg/kg的環孢黴素且同時使用本品治療後，丙氨酸轉氨酶(ALT)和天冬氨酸轉氨酶(AST)出現不到或等於3倍正常上限(ULN)水平的一過性升高。但停藥後又恢復正常。當本品與環孢黴素同時使用時，本品的曲線下面積(AUC)會增加大約35%；而血中環孢黴素的水平未改變。
[妊娠]目前尚無有關妊娠婦女使用卡泊芬淨的臨床資料。在大鼠中，當給母鼠5mg/kg/天的申毒劑量時，卡泊芬淨導致了胎鼠體重下降，並使頭顱和軀幹不完全骨化的發生率上升。
另外，在此劑量下,大鼠中頸肋的發生率升高。動物試驗發現。卡泊芬淨能穿過胎盤屏障。
除非一定必要，本品不得在妊娠期間使用。
[哺乳婦女]
尚不清楚本藥物是否能由人類乳汁排出。因此接受本品治療的婦女不應哺乳。
[兒童用藥]
尚未在兒童病人中對醋酸卡泊芬淨進行過研究。
不推薦18歲以下的病人使用本品。
[老年患者用藥]
老年病人(65歲或以上)無需調整藥物刑量。
與健康年輕男性相比，健康老年男性和女性(65歲或65歲以上)的血漿卡泊芬淨濃度略有升高(AUC大約升高28%)。在感染真菌的病人中，年齡不是影響卡泊芬淨藥代動力學的主要決定因素。
藥物相互作用
體外試驗顯示,醋酸卡泊芬淨對於細胞色素P450(CYP)系統中的任何一種酶都不抑制。在臨床研究中，卡泊芬淨不會誘導改變其它藥物經CYP3A4代謝。卡泊芬淨不是P-糖蛋白的底物。對細胞色素P450而言，卡泊芬淨是一種不良的底物。
在健康受試者中進行的臨床研究顯示，本品的藥代動力學不受伊曲康唑、兩性黴素B、麥考酚酸鹽或他克莫司的影響。本品對伊曲康唑、兩性黴素B、或有活性的麥考酚酸鹽代謝產物的藥代動力學也無影響。本品能使他克莫司(FK-506)的12小時血濃度(C12h)下降26%。對於同時接受這兩種藥物治療的病人，建議對他克莫司的血濃度進行標準的檢測,同時適當地調整他克莫司的劑量。
在兩項臨床研究中發現，環孢黴素(4mg/kg一次給藥或3mg/kg兩次給藥)能使卡泊芬淨的AUC增加大約35%。AUC增加可能是由子肝臟減少了對卡泊芬淨的攝取所致。本品不會使環孢黴素的血漿濃度升高。當本品與環抱黴素同時使用時，會出現肝臟ALT和AST水平的一過性升高。
群體藥代動力學篩查的結果提示，當本品與藥物清除誘導劑和/或混合的誘導劑/仰製劑同時使用時，可能使卡泊芬淨的濃度產生有臨床意義的下降。這是根據在少數病人中取得的數據得出的結論。在給予這些病人卡泊芬淨之前和/或在給予卡泊芬淨的同時使用了誘導劑和/或混合的誘導劑/仰製劑依非韋倫、Nelfinavir、nevirapine、利福平、地塞米松、苯妥英或卡馬西平同時使用時，應考慮在給予通常70mg負荷劑量之扣，將本品的每日劑量加大到70mg(見用法用量)。
藥物過量
[藥物過量]
尚無藥物過量的報告。己使用過的最大劑量為100mg,這一劑量曾在5名受試者中單次給予過,一般耐受良好。卡泊芬淨不能由透析清除。[規格]
(1)5Omg；(2)70mg(以醋酸卡泊芬淨計)
[貯藏]
瓶裝凍乾粉末:儲存於2至8℃。
溶解液:己證實使用中藥液的化學和物理穩定性25℃可維持24小時。儲存溫度不得超過25℃。
稀釋後用於病人的輸注液；己證實使用中的輸注液的化學和物理穩定性25℃可穩定維持24小時。而在2至8℃的冰櫃中可維持48小時。儲存溫度不得超過25℃。
本品不含防腐劑。以微生物學的觀點來看。本產品配製後應立即使用。若沒有立即使用。則使用中的藥液的儲存時間和條件不得超出上述要求。
[包裝]玻璃瓶，每盒1瓶。
[有效期]24個月
《標題：國家批准新藥：注射用醋酸卡泊芬淨(科賽斯)
出處：藥監局網站
新藥類別：進口
劑型：注射劑
規格：50mg，70mg/
批准文號：BH20020499，BH20020498
廠家：Merck & Co．，Inc(美國)
作用類別：抗腫瘤藥
批准時間：2002》
迄今為止,主要有3種藥物可用於系統的抗真菌治療:多烯類,如兩性黴素B及其脂質體;唑類,如伏立康唑;棘球白素,如注射用醋酸卡泊芬淨(caspofungin,科賽斯)。
自1958年至今,兩性黴素B已成為抗真菌治療的金標準,但由於其嚴重的輸液反應、腎毒性及貧血等不良反應而限制了它在臨床中的廣泛套用。
而唑類藥物也因對腎臟及視網膜的副作用,以及與其他藥物間的相互作用而使用受限,如伏立康唑可造成100%的使用者出現視網膜電位改變,33%可有暫時的視力障礙;再如氟康唑和伏立康唑有50%的交叉耐藥機會。為此,臨床上迫切需要開發出一種高效、安全、廣譜的新型抗真菌藥。
卡泊芬淨抗真菌作用機制
近年來,美國默沙東公司研發的棘球白素(echinocandin)類抗真菌藥——卡泊芬淨是一種β(1,3)-D-葡聚糖合成抑制劑,可特異性抑制真菌細胞壁的組成成分β(1,3)-D-葡聚糖的合成,從而破壞真菌結構,使之溶解。由於哺乳動物細胞不產生β(1,3)-D-葡聚糖,因此卡泊芬淨對患者不產生類似兩性黴素B樣的細胞毒性。此外,卡泊芬淨不是CYP450酶抑制劑,因此不會與經CYP3A4途徑代謝的藥物產生相互作用。
卡泊芬淨適應證
卡泊芬淨半衰期長,主要經肝臟代謝,是廣譜抗真菌藥。美國食品與藥物管理局(FDA)已經批准卡泊芬淨用於對其他藥物不敏感或耐受的食管念珠菌病、侵襲性麴黴菌感染、侵襲性念珠菌血症、深部念珠菌感染(腹膜炎、胸膜炎和腹腔內感染)以及中性粒細胞減少性發熱的治療。
卡泊芬淨的臨床療效及安全性
Walsh等對卡泊芬淨與脂質體兩性黴素B在治療持續中性粒細胞減少發熱患者療效的研究中顯示,卡泊芬淨組患者(556例)總有效率為33.9%;而脂質體兩性黴素B組(539例)為33.7%,兩組間無顯著差異。但兩組患者在用藥12天左右時的生存率曲線出現分離,到治療63天時,兩組生存率均處於穩定的平台狀態,但有顯著差異(P=0.04)。
另一項對卡泊芬淨和兩性黴素B在治療念珠菌血症安全性比較的研究中顯示,卡泊芬淨組接受70/50 mg/日靜脈滴注的患者所有不良反應事件(AEs)率為42.1%(48/114);兩性黴素B組接受0.6~1.0 mg/kg/日靜脈滴注的患者所有AEs率為75.2%(94/125)。
此外,對83例難治性或者不能耐受標準治療(兩性黴素B或唑類藥物)的侵襲性曲菌病患者進行的研究顯示,患者在接受卡泊芬淨挽救治療後療效較好。(Clin Infect Dis 2004; 39:1563)
卡泊芬淨與其他抗真菌藥物的聯合套用
卡泊芬淨可增加細胞的通透性,因此有利於兩性黴素B和唑類穿過細胞壁而作用於細胞膜,這就意味著卡泊芬淨與其他兩種藥物聯用可有很好的系統治療作用。
Arikan等的研究顯示,卡泊芬淨和兩性黴素B聯用對麴黴菌與梭酶菌感染有疊加或協同的治療作用;Perea等的研究顯示,卡泊芬淨與伏立康唑聯用,在體外對48株麴黴菌的臨床分離株進行的實驗顯示,兩藥有87.5%的協同作用,4.2%的疊加作用以及8.3%的次疊加作用,而無拮抗作用。
