化合物介紹
“利必通”是“拉莫三嗪片”的商品名。拉莫三嗪片主要用於治療頑固性癲癇。單獨使用或作為添加治療，口服吸收迅速，1.5～4h達到高峰。55%與蛋白結合，幾乎全部在肝臟代謝成葡萄糖醛酸苷，8%以原形從尿中排泄。
藥品簡介
通用名：拉莫三嗪片。
商品名：利必通Lamictal。
化學名稱：3，5-二氨基-6-（2，3-二氯苯基）-as-三吖嗪。
分子式：C9H7N5Cl2。
藥理作用
藥理學研究的結果提示拉莫三嗪是一種封閉電壓套用-依從性的 鈉離子高通道阻滯劑。在培養的神經細胞中，它
利必通藥代動力學
拉莫三嗪在腸道內迅速而完全地被吸收，沒有明顯的首過代謝。口服給藥後在2.5小時達到血漿峰濃度，進食後的達峰時間稍延遲，但吸收的程度不受影響。實驗表明，當單次最高給藥劑量達450mg時，藥代動力學曲線仍呈線性，穩態的最高血藥濃度在個體之間差異頗大，但在同一個體濃度的差異很小。血漿蛋白結合率約為55%；從血漿蛋白置換出來而引起毒性的可能性極低，分布容積為0.92-1.22L/mg。在健康成人，平均穩態清除率是39±14mL/分。
拉莫三嗪的清除主要是代謝為葡萄糖醛酸結合物，然後由尿中消除。尿中排出的原形藥不足10%，在糞便中所排
拉莫三嗪本藥與細胞色素P450酶代謝的藥物之間的相互作用也未必可能發生，而本藥的半衰期明顯受到合用藥物的影響，當與酶誘導劑如卡馬西平和苯妥英合用時，平均半衰期縮短到14小時左右；當單獨與丙戊酸鈉合用時，平均半衰期增加到近70小時。清除率隨體重調整，兒童高於成人，5歲以下的兒童最高。在一般情況下，拉莫三嗪的半衰期在兒童短於成人；當與酶誘劑如卡馬西平和苯妥英同用時，平均值接近7小時；當單獨與丙戊酸鈉合用時，平均值增加到接近45-50小時。
迄今，拉莫三嗪在老年癲癇病人的藥代動力學尚未進行專門研究。然而，12例年齡在65-76歲之間的健康志願者的單劑量研究和144例包括25位65歲和超過65歲病人的群體分析都表明對老年人不需調整劑量。對腎衰病人服用拉莫三嗪沒有經驗，腎衰的受試者中，單劑量的藥代動力學研究表明拉莫三嗪的藥代動力學未受到很大影響；但是，由於腎清除率的下降血漿中主要的葡萄糖醛酸代謝物的濃度幾乎增加了近8倍。
臨床適應症
癲癇：
對12歲以上兒童及成人的單藥治療：
1.簡單部分性發作。
癲癇3.續發性全身強直—陣攣性發作。
4.原發性全身強直—陣攣性發作。
目前，暫不推薦對12歲以下兒童採用單藥治療，因為尚未得到對這類特殊目標人群所進行的對照試驗的相應數據。
兩歲以上兒童及成人的添加療法（add-on-therapy）：
1.簡單部分性發作。
2.複雜部分性發作。
3.發性全身強直—陣攣性發作。
4.原發性全身強直—陣攣性發作。
本品也可以用於治療合併有Lennox-Gastaut綜合症的癲癇發作。
用法用量
單藥治療
12歲以上患者
本藥單藥治療的初始劑量是25mg，每日一次，連服兩周；隨後用50mg，每日一次，連服兩周。此後，每隔1-2周增加劑量，最大增加量為50-100mg，直至達到最佳療效，通常達到最佳療效的維持劑量為100-200mg/日，每日一次或分兩次給藥。但有些病人每日需服用500mg才能達到所
拉莫三嗪片利必通
2-12歲兒童
因為對兒童進行的相應的研究所獲得的數據尚不充分，故無法推薦對於十二歲以下兒童進行單藥治療的劑量。
添加療法：12歲以上患者對合用丙戊酸鈉的病人，不論其是否服用其它抗癲癇藥，首二周本藥的初始劑量為25mg，隔日服用；隨後兩周每日一次，每次25mg。此後，應每隔1-2周增加劑量，最大增加量為25-50mg，直至達到最佳的療效。通常達到最佳療效的維持量為每日100-200mg，一次或分兩次服用。對那些合用的具酶誘導作用的抗癲癇藥的病人，不論是否服用其它抗癲癇藥（丙戊酸鈉除外），本藥的初始劑量為50mg，每日1次，共2周；隨後兩周每日100mg，分兩次服用。此後，每隔1-2周增加一次劑量，最大增加量為100mg，直至達到最佳療效，通常達到最佳療效的維持量是200-400mg/日，分兩次服用。有些病人需每日服用本藥700mg，才能達到所期望的療效。如病人所服用的抗癲癇藥與拉莫三嗪的
拉莫三嗪片2-12歲兒童
服用丙戊酸鈉加/不加任何其它抗癲癇藥的病人，首兩周本藥的初始劑量是0.15mg/kg體重/日，每日服用1次；隨後兩周每日1次，每次0.3mg/kg體重。此後，應每隔1-2周增加劑量，最大增加量為0.3mg/kg體重，直至達到最佳的療效。通常達到最佳療效的維持量為1-5mg/kg體重/日，一次或分兩次服用。服用具酶誘導作用的抗癲癇藥的病人，不論加或不加其它抗癲癇藥（丙戊酸鈉除外），本藥的初始劑量為首兩周0.6mg/kg體重/日，分兩次服；隨後兩周1.2mg/kg體重/日，分兩次服用。此後，應每隔1-2周增加一次劑量，最大增加量為1.2mg/kg體重，直至達到最佳的療效。通常達到最佳療效的維持量是5-15mg/kg體重/日，分兩次服用。如病人所服用的抗癲癇藥與本藥的藥代動力學相互作用目前尚不清楚，所增加的劑量應採用本藥與丙戊酸鈉合用時的推薦劑量。如果計算出每日劑量為2.5-5mg時，在前兩周就用本藥5mg，隔日一次。如果計算出每日劑量少於2.5mg時，就不要用本藥。因有發生皮疹的危險，初始劑量和隨後所增加的劑量都不要超過上述要求。
2-6歲的病人，所需的維持量可能在推薦劑量範圍的高限。小於2歲的兒童沒有使用本藥的足夠資料。老年病人使用本藥的資料有限。目前，沒有證據表明這個年齡組的療效與年青人不同。但是，對老年病人應謹慎處理。
孕期及哺乳期婦女用藥
生育力：
在動物的生殖實驗中，本品不損害生育力。利必通拉莫三嗪片對人類生育力的影響尚無經驗。
致畸性：
本品是一種弱的二氫葉酸還原酶抑制劑。妊娠期母親使用葉酸抑制劑治療時，理論上有胎兒致畸的危險。但是，在動物的生殖毒性研究中，拉莫三嗪的劑量超過人類治療劑量時並未有致畸作用。
妊娠期：
人類妊娠期使用拉莫三嗪的資料不足，還不能評價其安全性。妊娠期不應使用拉莫三嗪，或權衡利弊。
哺乳期：
哺乳期使用拉莫三嗪的資料有限。初步資料顯示拉莫三嗪能進入乳汁，其濃度通常可達到血漿濃度的40-60%。在少數已知是用母乳餵養的嬰兒中，拉莫三嗪的血漿濃度達到可以出現藥理作用的水平。哺乳餵養的潛在益處應超過嬰兒出現潛在不良反應的危險。
不良反應
在本藥作為單藥治療的試驗中，不良反應的報導包括頭痛、疲倦、皮疹、噁心、頭暈、嗜睡和失眠。在臨床雙盲、添加試驗中，服用拉莫三嗪的病人中皮疹的發生率高達10%，服用安慰劑的病人為5%。2%的病人因皮疹導致停止拉莫三嗪的治療。這種皮疹在外觀上一般是斑丘疹，通常在治療開始的
拉莫三嗪片注意事項
曾有皮膚不良反應報告，一般發生在拉莫三嗪開始治療的前8周。大多數皮疹是輕微的和自限性的；但是，曾罕見嚴重的、致命危險的皮疹，包括Stevens-Johnson綜合徵和毒性上皮壞死溶解的報導。嚴重皮疹的發生率在成人約為1：1000，12歲以下兒童比成人要高。有研究表明，12歲以下兒童中發生需住院治療不良反應的比率為1:300-1：100。在兒童，最初發生的皮疹可能會被誤認為是感染；在用本藥治療的前8周，如果兒童出現皮疹和發熱症狀，應該考慮有藥物反應的可能性。
此外，發生皮疹總的危險性與下列因素很有關係：拉莫三嗪的初始劑量太高和隨後增加的劑量超過推薦劑量；
拉莫三嗪出現皮疹的所有病人（成人和兒童）都應迅速被評估，並立即停用拉莫三嗪，除非可確診皮疹與此藥無關。也有報告皮疹是過敏綜合徵的一部分，伴有多種形式的全身症狀，包括發熱、淋巴腺病、顏面水腫和血液及肝的異常。這種綜合徵引起的臨床反應的嚴重性範圍很大；罕見瀰漫性血管內凝血和多器官衰竭。即使皮疹不明顯，注意過敏反應的早期表現（即發熱、淋巴腺病）是十分重要的。如出現這種體徵和症狀，應立即評估病人；如不能確定另有病因，需停用本藥。
出現皮疹的所有病人（成人和兒童）都應迅速被評估，並立即停用利必通拉莫三嗪片，除非可確診皮疹與此藥無關。
也有報告認為皮疹是過敏綜合徵的一部分，伴有多種形式的全身症狀，包括發熱、淋巴腺病、顏面水腫和血液及肝的異常。這種綜合徵引起臨床反應的嚴重程度有很大區別；罕見瀰漫性血管內凝血（DIC）和多器官衰竭。即使皮疹不明顯，注意過敏反應的早期表現（如發熱、淋巴腺病）是十分重要的。如果出現症狀和體徵，應告知病人立即尋醫。如早期反應的體徵和症狀出現，應立即評估病人；如不能確定另有病因，應停用本品。
當與其他抗癲癇藥合用時，突然停用本品可引起癲癇反彈發作。除非出於安全性的考慮（例如皮疹）要求突然停藥，否則本品的劑量應該在兩周內逐漸減少至停藥。
在拉莫三嗪添加療法的臨床試驗期間，曾罕見伴癲癇持續狀態的快速、進行性疾病，如橫紋肌溶解、多器官失調和瀰漫性血管內凝血（DIC），隨後出現死亡。拉莫三嗪與上述反應的關係尚未建立。
本品是弱的二氫葉酸還原酶的抑制劑，因而長期治療時就有可能幹擾葉酸的代謝。然而，人類長期給藥達一年，拉莫三嗪對血紅蛋白的濃度、細胞平均容量和血清或紅細胞的葉酸濃度沒有引
拉莫三嗪片在晚期腎衰病人的單劑量研究中，血漿中拉莫三嗪的濃度沒有明顯的改變。但是，可以預計葡萄糖醛酸代謝物會蓄積；因此，腎衰病人應慎用。
嚴重肝功能受損病人（Child-PughC級），初始和維持劑量應減少75%。嚴重肝功能受損病人應謹慎用藥。
對駕駛和操作機器能力的影響
兩項志願者參加的研究證明拉莫三嗪對細微視覺運動的協調、眼球活動、身體擺動和主觀鎮靜作用的影響與安慰劑沒有不同。
在拉莫三嗪的臨床試驗中，神經病學上的不良反應如頭暈和復視曾有報導。因為所有抗癲癇藥物的治療都存在個體差異，病人應就駕駛和癲癇的特殊問題諮詢醫生。
過量處理
症狀和體徵已有少數病例報導吞服拉莫三嗪1
拉莫三嗪片一旦發生藥物過量，病人應住院治療，並給予適當的支持療法；如需要，應進行洗胃。
相互作用
沒有證據表明拉莫三嗪能產生有臨床意義的肝氧化藥物代謝酶的誘導或抑制作用。拉莫三嗪可誘導自身代謝，但此作用是有限的，無明顯的臨床意義。與本藥合用時其它抗癲病藥的血漿濃度的改變雖有報導，但對照研究並未
苯巴比妥臨床運用
病歷摘要患兒，女，2歲，因“發疹4天，發熱3天，抽搐2次”，擬“藥疹、癲癇”收入院。患兒在出生5月時診斷為癲癇，多次在浙江省兒童醫院住院治療。先後服用德巴金、硝基安定、妥泰等抗癲癇藥，1周前改用利必通口服，3天后出現頭面部、背部皮疹，伴有散在斑丘疹，以後2天皮疹逐漸增多，紅斑表面多發水皰，皰壁薄，呈皺紙狀，部分皰壁破損，露出深紅色糜爛面。全身皮膚鮮紅、滲液，有大片壞死、剝脫。口腔黏膜充血、水腫、糜爛；雙眼瞼水腫，不能睜開；外陰、肛周皮膚黏膜糜爛，滲液。
查體：T37.8℃，P120次/min，R36次/min，BP79/43mmHg（10.5/5.7kPa）；血常規WBC18.1×109/L，N60.6%，L22.8%，PLT155×109/L，CPR<8。在診療期間患兒出現癲癇小發作、肺部感染、水電解質平衡紊亂等合併症。在兒科醫生的協助下，經積極的激素治療，抗生素控制感染，糾正水電解質平衡紊亂以及支持治療和創面處理。27天后患兒痊癒出院。消化道出血
（1）及時足量的激素使用期間密切觀察有無激素副作用的發生，防止上消化道出血，激發癲癇發作等。待症狀改善後，激素逐步減量。 （2）留置胃管患兒口腔糜爛、疼痛，不能進食，依靠鼻飼注入水、牛奶、米湯和抗癲癇藥物。隨著症狀改善，能從口腔餵食後，予拔除胃管。（3）重視靜脈營養支持治療選擇較為可靠的靜脈置入留置針，給予輸入丙種球蛋白、脂粉乳劑、胺基酸、電解質等，維持機體營養需求。（4）嚴格記錄出入量及時糾正水電解質平衡紊亂，監測血氣、電解質的變化，積極控制肺部感染。（5）病室清潔消毒重型藥疹由於病變範圍廣，表皮大片剝落，加之激素的大量套用，易引起全身感染，對此預防是關鍵。故需嚴格採取消毒隔離措施，房間內早晚2次用紫外線消毒，地面用施康消毒液擦拭，保證室內空氣清潔、流通。護理人員嚴格執行無菌操作，將患兒安置在單人病房。嚴格要求戴口罩，穿隔離衣進出病房，儘可能減少感染的發生率。（6）對皮膚組織完整性受損的有效護理：
口腔護理
重型藥疹治療期間大量套用激素是造成真菌感染的重要因素，用5%蘇打水每日3次做口腔護理，對預防口腔真菌感染有一定作用。因口腔內破損，觸之易出血，動作易輕柔。每次口腔護理後用蓖麻油和制黴菌素粉攪拌後塗於口唇四周，能防止破損處乾裂出血。
眼部護理
小蘇打每天行瞼結膜沖洗、分離護理，清除分泌物，並塗托百士眼膏、典必殊眼液，防止感染，保持眼部濕潤。
大皰的處理
避免局部受壓，2%～4%小蘇打液濕敷，用無菌注射器抽取皰內液體送檢。對已破損皮膚處，採取“貼郵票”形式換藥，即用濕潤燙傷膏加氯黴素針劑浸潤的小紗布外敷，待乾燥後及時換，促進創面癒合結痂。外陰、肛周黏膜損壞處用3%硼酸清洗創面。
遵醫囑及早給予適量的激素對控制病情及提高搶救成功率至關重要。加強對皮膚黏膜損害的治療與護理，是處理重型藥疹中不可忽視的一環，保持皮損處清潔，對創面塗藥保護，對預防和控制繼發感染方面取得較好效果。重視其他合併症的預防、治療及護理，根據病人的具體情況，提供全面、連貫、系統的護理，對治療重型藥疹病人起到了積極的效果。
