簡介
藥藥物原理
在正常情況下，血液在體內循環之所以能成為流體狀態，是由於機體記憶體在著抗凝血系統。凝血是一些通過加速血液凝固過程或者阻止纖維蛋白溶解作用而受到止血效果的物質，它們在藥物治療學上占有重要的地位。同時，血液凝固系統與纖維蛋白溶解系統是存在於血液中的一種對立統一機制。在生理狀態下二者保持平衡，共同維持著血液的正常生理。血液的凝固有內源性和外源性兩條途徑，二者的區別在於啟動方式和參加凝血因子不完全相同，前者是指心血管內膜受損或血液流出體外，接觸某些異物表面時觸發的凝血過程;後者則是指由於受損組織中釋放出組織凝血活素的參與而引起的凝血過程;但又非各自獨立完全。
這一過程可概括為以下3個步驟：
:①在血管或組織損傷後，經一系列凝血因子的遞變而形成因子Xa；
②在後者與Ca2+、因子V和血小板磷脂的作用下，是凝血酶原(因子II)變成凝血酶(IIa)；
③在凝血酶的作用下，纖維蛋自原(因子I)變成纖維蛋自(Ia)，產生凝血塊而止血。促凝血藥主要是通過該途徑增加血小板生成，增強其聚集及黏液合力，促使凝血活性物質釋放，縮短凝血時間，或競爭性對抗纖溶酶原激活因了的作用，使纖溶酶原不能轉變成纖溶酶，從而抑制纖維蛋白的溶解，達到止血效果。
分類
肝素
【來源與化學】 肝素（heparin）含有長短不一的酸性粘多糖。主要由硫酸-D-葡萄糖胺、硫酸-L-艾杜糖醛酸、硫酸-D-葡萄糖胺及D-葡萄糖醛酸中兩種雙糖單位交替連線而成，是一分子量為5000～30000的混合物。含有大量硫酸基和羧基，帶大量陰電荷呈強酸性。藥用肝素是從豬小腸和牛肺中提取而得。
【藥理作用】肝素在體內、體外均有強大抗凝作用。靜脈注射後，抗凝作用立即發生，這與其帶大量負電荷有關，可使多種凝血因子滅活。這一作用依賴於抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ,AT Ⅲ）。At Ⅲ是凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα等含絲氨酸的蛋白酶的抑制劑。它與凝血酶通過精氨酸-絲氨酸肽鍵相結合。形成At Ⅲ凝血酶複合物而使酶滅活，肝素可加速這一反應達千倍以上。肝素與At Ⅲ所含的賴氨酸結合後引起AT Ⅲ構象改變，使At Ⅲ所含的精氨酸殘基更易與凝血酶的絲氨酸殘基結合。一旦肝素-At Ⅲ凝血酶複合物形成，肝素就從複合物上解離，再次與另一分子At Ⅲ結合而被反覆利用。At Ⅲ-凝血酶複合物則被網狀內皮系統所消除。抑制凝血酶活性的作用與肝素分子長度有關。分子越長則酶抑制作用越大。
肝素也有降脂作用，因它能使血管內皮釋放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL。但停藥後會引起“反跳”，使血脂回升。
【體內過程】肝素是帶大量陰電荷的大分子，口服不被吸收。常靜脈給藥，60%集中於血管內皮，大部分經網狀內皮系統破壞，極少以原形從尿排出。肝素抗凝活性t1/2與給藥劑量有關，靜脈注射100，400，800U/kg，抗凝活性t1/2分別為1，2.5和5小時。肺栓塞、肝硬化患者t1/2延長。
【臨床套用】
1．血栓栓塞性疾病，防止血栓形成與擴大，如深靜脈血栓、肺栓塞、腦栓塞以及急性心肌梗塞。
2．瀰漫性血管內凝血（DIC），應早期套用，防止因纖維蛋白原及其他凝血因子耗竭而發生繼發性出血。
3．心血管手術、心導管、血液透析等抗凝。
【不良反應】套用過量易引起自發性出血。一旦發生，停用肝素，注射帶有陽電荷的魚精蛋白（protamine）,每1mg魚精蛋白可中和100U肝素。部分病人套用肝素2～14天期間可出現血小板缺乏，與肝素引起血小板聚集作用有關。
肝素不易通過胎盤屏障，但妊娠婦女套用可引起早產及胎兒死亡。
連續套用肝素3～6月，可引起骨質疏鬆，產生自發性骨折。肝素也可引起皮疹、藥熱等過敏反應。肝、腎功能不全，有出血素質、消化性潰瘍、嚴重高血壓患者、孕婦都禁用。
水蛭素及其衍生物
對凝血酶的研究，促進了凝血酶直接抑制劑（(direclthromhininhibitors_,DTIs)）的發展，DTIs藥物主要有水蛭素（hirudin）及其衍生物、阿加曲班(argatroban)和希美加群（ximelagatran）、DTIs抑制循環和結合的凝血酶。與肝素依賴抗凝血酶抑制凝血酶和香豆素類維生素k拮抗劑通過降低凝血因子II，VII，IX和X減少凝血酶產生不同，DTIs通過占據凝血酶的催化位點或（和）纖維蛋白結合位點直接抑制凝血酶的活性。
阿加曲班
阿加曲班（argatroban）是L-精氨酸衍生物，相對分子質量527，與凝血酶活性絲氨酸催化位點結合，抑制循環和結合的凝血酶，用於需要抗凝的伴有肝素誘發血小板減少症患者的預防和治療。
希美加群
希美加群（Ximelagatran）是新一代的凝血酶直接抑制劑（DTIs）中的第一個口服藥物
香豆素類
抗凝血藥香豆素類是一類含有4-羥基香豆素基本結構的物質，口服參與體內代謝才發揮抗凝作用，故稱口服抗凝藥。有雙香豆素（dicoumarol）、華法林（warfarin,苄丙酮香豆素）和醋硝香豆素（acenocoumarol,新抗凝）等。它們的藥理作用相同。
【藥理作用】香豆素類是維生素K拮抗劑，在肝臟抑制維生素K由環氧化物向氫醌型轉化，從而阻止維生素K的反覆利用，影響含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用，使這些因子停留於無凝血活性的前體階段，從而影響凝血過程。對已形成的上述因子無抑制作用，因此抗凝作用出現時間較慢。一般需8～12小時後發揮作用，1～3天達到高峰，停藥後抗凝作用尚可維持數天。雙香豆素抗凝作用慢而持久，持續4～7天。華法林作用出現較快，持續2～5天。
【體內過程】華法林口服吸收完全，1小時後血漿中即能測到，2～8小時達高峰。與血漿蛋白結合率為90%～99%。t1/2為10～60小時。主要在肝及腎中代謝。雙香豆素吸收不規則。與血漿蛋白結合率為90%～99%。t1/2為10～30小時。醋硝香豆素t1/2為8小時，還原型代謝產物仍有抗凝作用，t1/2為20小時。
【臨床套用】用途與肝素同，可防止血栓形成與發展。也可作為心肌梗塞輔助用藥。口服有效，作用時間較長。但作用出現緩慢，劑量不易控制。也用於風濕性心臟病、髖關節固定術、人工置換心臟瓣膜等手術後防止靜脈血栓發生。
【不良反應】劑量應根據凝血酶原時間控制在25～30秒（正常值12秒）進行調節。過量易發生出血，可用維生素K對抗，必要時輸新鮮血漿或全血。禁忌證同肝素。其他不良反應有胃腸反應、過敏等。
【藥物相互作用】①食物中維生素K缺乏或套用廣譜抗生素抑制腸道細菌，使體內維生素K含量降低，可使本類藥物作用加強。②阿司匹林等血小板抑制劑可與本類藥物發生協同作用。③水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置換血漿蛋白，水楊酸鹽、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝藥酶均使本類藥物作用加強。④巴比妥類、苯妥英鈉因誘導肝藥酶，口服避孕藥因增加凝血作用可使本類藥物作用減弱。
