發病原因
幼兒大多與遺傳有關，年長兒多繼發於免疫性疾病、毒物或藥物中毒以及各種腎臟病。
1.原發性(原因不明或無全身性疾病) 包括遺傳性常染色體顯性(AD)、常染色體隱性(AR)、X連鎖隱性(XLR)、散發性、特殊型(即刷狀緣缺失型)。
2.繼發性(症狀型) (1)先天性代謝障礙： ①胺基酸代謝障礙： A.胱氨酸病(常染色體隱性，AR)。 B.酪氨酸血症Ⅰ型(AR)。 C.Busby綜合徵(AR)。 D.Luder sheldon綜合徵(AD)。 ②碳水化合物代謝障礙： A.糖原貯積病Ⅰ型(Fanconi-Bickel綜合徵，AR)。 B.半乳糖血症(AR)。 C.遺傳性果糖不耐受症(AR)。 ③其他： A.Lowe綜合徵(XLR)。 B.肝豆狀核變性(AR)。 C.細胞色素C氧化酶缺陷(AR)。 D.Dent病(家族性近端腎小管疾病，XLR)。 E.Pearson綜合徵，Wilson病。 F.維生素B12缺乏。
(2)獲得性疾病如：①多發性骨髓瘤;②腎病綜合徵;③腎移植;④腫瘤;⑤糖尿病;⑥急、慢性間質性腎炎;⑦急性腎小管壞死;⑧營養不良;⑨巴爾幹腎病;⑩嚴重低鉀血症。
(3)藥物損傷及中毒如：①重金屬(汞、鈉、鉛、鎘);②化學毒劑馬來酸、來蘇兒、甲苯、甲酚、硝苯等;③過期四環素、丙酸;④順鉑、IFostamide、氨基糖苷類抗生素、維生素中毒;⑤雷米替丁、西米替丁、中草藥如馬兜鈴腎損害等。
發病機制
1.發病機制 本病發病機制尚未完全清楚，有以下幾種可能：
(1)內流缺陷：管腔內向組織內流減少，見於刷狀緣缺失型。
(2)細胞內回漏到腎小管腔增加：如馬來酸中毒型。
(3)回流減少：通過基底側細胞膜回流減少，致細胞內物質堆積;影響回吸收，如Fanconi-Bickel綜合徵。
(4)灌注增加：從血液向細胞灌注增加，通過細胞緊密連結處反流管腔增加，如細胞色素C氧化酶缺乏型。腎小管膜的輸送異常在病理組織學檢查中未見特異性表現。有實驗提示本徵的細胞內ATP活性的轉運功能不全是由於磷酸鹽耗竭，引起細胞內腺嘌呤核苷酸降解，因而發生ATP消耗。本症的病理生理學改變見圖1。
2.病理與病理生理 隨著分子生物學的研究進展，已認識到FA的發生是一個複雜的病理生理過程，DNA損傷識別或修復缺陷是FA發生的關鍵，由於DNA的異常啟動了相關的病理機制。
(1)DNA交聯修復缺陷：FA細胞對能產生鏈內和鏈間交聯的雙功能交聯劑(如DEB、MMC、氮芥、環磷醯胺、順鉑等)敏感。DEB和MMC誘導的鏈內交聯修復使DNA鏈切開，雙鏈DNA同時損傷則沒有可用的模板進行修復，需通過非同源末端連線(NHEJ)修復。在FA細胞，非同源重組修復的保真性下降，導致細胞缺陷。相反，通過姊妹染色單體互換的同源重組在FA沒有缺陷。除了NHEJ異常，DNA損傷的識別也是受損的，使FA細胞在複製完成以後阻滯在G2期檢查點。
(2)FA細胞對氧的超敏性：一種理論認為，FA細胞是被蓄積的氧自由基損傷的，這些氧自由基是由以下誘變劑產生的，如：高氧張力、γ-射線、誘裂劑和產生活性氫氧根的藥物。FA細胞紅細胞過氧化物歧化酶(SOD)的水平降低，而白細胞SOD的濃度正常。也有紅細胞SOD、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化酶水平正常而谷胱甘肽轉移酶水平上升的報導。在FA，成纖維細胞SOD的水平正常，Mn-SOD、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化酶的濃度增加，因此有人提出氧化劑的作用可能限於造血系統。SOD或過氧化氫酶加入到FA的淋巴細胞培養中能減少斷裂的數量，其他的研究者發現SOD、過氧化氫酶或半胱氨酸可減少MMC誘導的斷裂。在高氧張力的情況下培養淋巴細胞導致一些FA細胞的任意斷裂的數量增加，正常細胞和加入MMC後的所有FA細胞均沒有增加。Clarke等研究了FA細胞的凋亡，顯示在5%氧濃度時暴露在MMC中與正常細胞相同，當20%氧濃度時則對MMC超敏，暗示對FA細胞的毒性作用是MMC產生的氧反應產物(ROS)引起的，而不是DNA交聯形成。FA的氧敏感性涉及控制ROS過度產生的複雜系統或耐受氧誘導損害的能力，除線粒體外，細胞內產生ROS很大程度上是由於細胞色素P450酶系統，有研究表明FANCC蛋白與NADPH細胞色素P450還原酶、FANCG蛋白與細胞色素P4502E1(CYP2E1)之間相互作用，這兩種酶都產生R0S。低氧張力和抗氧化劑被用於改善生長和減少FA細胞任意或MMC誘導的染色體斷裂。
(3)細胞周期調控異常：FA細胞生長緩慢，G2期延長。對類人猿病毒40(SV40)或腺病毒12的轉換是敏感的並表達SV40T抗原。不管是任意的或誘變劑治療後，FA細胞的姊妹染色單體互換一般不增加。在體外交聯中FA細胞是低突變的，與正常細胞一樣，主要的突變是缺失而不是點突變。FA細胞在細胞周期調控中有缺陷，G2/M期轉換延遲，這進一步增加了交聯劑或高氧濃度的暴露。G2/M檢查點與基因組的監視和進入有絲分裂前的損傷修復有關，FA細胞存在同源性重組增加和非同源性終末連線缺陷，FA細胞不能有效的修復DNA損傷，因而停滯在G2期。G2期阻滯能被細胞周期蛋白家族中的一種SPHAR的過度表達以及咖啡因矯正，後者活化了周期依賴性激酶cdc2和廢棄了一個G2的檢查點。
(4)細胞凋亡和端粒維持：許多研究顯示FA細胞凋亡調節異常，在一個研究中，4個FA淋巴細胞系加入MMC治療導致了凋亡增加，但其他的研究顯示FA細胞的自發凋亡增加，γ射線照射時凋亡減少，而加入MMC後凋亡沒有變化。凋亡的增加可能與FA細胞修復損傷的能力有關，也可能在凋亡途徑中，FA蛋白與其他蛋白相互作用的缺陷有關。FA細胞中可檢測到端粒縮短加速，但在其他類型的AA和MDS中也存在。這可能是由於一個造血幹細胞經過多於正常的細胞分裂次數而產生成熟細胞之緣故。最近的研究顯示，除了端粒複製縮短，在FA細胞的端粒序列也有較高的斷裂發生，提示端粒維持缺陷。
(5)造血缺陷：FA的造血缺陷被證明在祖細胞水平。伴AA和不伴有AA的FA患者，從骨髓CFU-GM，CFU-E，BFU-E和血BFU-E來源的克隆均減少。大多數體外細胞培養的數據以及FA患者能通過BMT治癒，提示FA的再生障礙是多能幹細胞的缺陷。造血組織是對放射和細胞毒性治療引起的DNA損傷最敏感的組織之一。其他的DNA修復障礙性疾病，如著色性乾皮病或共濟失調-毛細血管擴張症，發生惡性腫瘤的危險增加，但沒有與FA同樣高的骨髓衰竭的發生率。提示FA蛋白在造血幹細胞的維持中起了特別關鍵的作用，並且牽涉到FA途徑的不同功能的聯合。引起骨髓衰竭的造血幹細胞的最初的衰退，可能是由於端粒維持缺陷及高凋亡率，隨後，在基因不穩定的基礎上，由於細胞因子信號環境的改變，選擇壓力促使突變克隆的產生，導致了MDS和AML。體內及體外培養均觀察到FA患者細胞因子產生的異常，血漿中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的水平增加，而干擾素-γ沒有增加。FA淋巴細胞或成纖維細胞產生的白介素-6(IL-6)減少，加入IL-6可以修正MMC的細胞毒性。患者的淋巴細胞過度的產生TNF-α，加入IL-6減少TNF-α的過度產生，TNF-α抗體降低了對MMC的敏感性。SCF的產生正常或減低，而GM-CSF和G-CSF的產生無規律性，可減少或增高。
