基本內容
分子式利福噴丁（環戊哌嗪利福黴素）
藥物名稱：利福噴丁
藥物別名：環戊哌利福黴素
英文名稱：Rifapentine
中文別名:環戊哌嗪利福黴素;環戊去甲利福平;環戊利福平
英文別名:(2S,8E,16S,17S,18R,19R,20S,21S,22S,23S,24E)-8-{[(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)amino]methylidene}-5,6,17,19-tetrahydroxy-23-methoxy-2,4,12,16,18,20,22-heptamethyl-1,9,11-trioxo-1,2,8,9-tetrahydro-2,7-(epoxypentadeca[1,11,13]trienoimino)naphtho[2,1-b]furan-21-yl acetate; (2S,8E,16R,17R,18R,19R,20R,21S,22S,23S,24E)-8-{[(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)amino]methylidene}-5,6,17,19-tetrahydroxy-23-methoxy-2,4,12,16,18,20,22-heptamethyl-1,9,11-trioxo-1,2,8,9-tetrahydro-2,7-(epoxypentadeca[1,11,13]trienoimino)naphtho[2,1-b]furan-21-yl acetate
CAS:61379-65-5
EINECS:262-743-9
分子式:C47H64N4O12
分子量:877.0307
藥物說明：片（膠囊）劑：每片（膠囊）150mg、300mg。
主要成分：主要成分為利福噴丁，其化學名為3-[[(4-環戊基-1-哌嗪基）亞氨基]甲基]-利福黴素。
藥理作用
抗菌譜性質與利福平相同，對結核桿菌、麻風桿菌、金黃色葡萄球菌、某些病毒、衣原體等微生物有抗菌作用，其抗結核桿菌的作用比利福平強2～10倍。對沙眼衣原體、厭氧菌的作用與利福平相似，對葡萄球菌和鏈球菌的作用不如利福平。利福噴丁為半合成廣譜殺菌劑，體外對結核桿菌有很強的抗菌活性，最低抑菌濃度（MIC）為0.12～0.25mg/L，比利福平強2～10倍；在小鼠體內的抗結核感染作用也優於利福平。麻風桿菌和其他分枝桿菌如堪薩斯分枝桿菌、蟾分枝桿菌也對本品敏感，但鳥分枝桿菌耐藥。另外本品對多數革蘭陽性球菌有高度抗菌活性，其MIC＜0.025mg/L；對革蘭陰性菌的作用差。對衣原體屬的作用與紅黴素 、多西環素相仿，較利福平差；對耐甲氧西林葡萄球菌作用較差。體外試驗結果，衣原體、金黃色葡萄球菌和淋病奈瑟菌都會對本品產生耐藥性。與多西環素聯合，對淋病奈瑟菌有協同作用；與異煙肼聯合，對結核桿菌的作用遠遠超過利福平與異煙肼聯合。其作用機制與利福平相同，為與依賴DNA的RNA多聚酶的亞單位牢固結合，抑制細菌RNA的合成，防止該酶與DNA連線，從而阻斷RNA轉錄過程，使DNA和蛋白的合成停止。動物實驗證明本品有一定的肝功能毒性，對胎兒有致畸作用。本品為膠囊劑。
動力學
利福噴丁膠囊空腹一次服該品（細晶）400mg，血藥峰濃度約為16.8μg/ml；在4～12小時間可保持15.35～16.89μg/ml；48小時尚有5.4μg/ml。尿藥濃度，在12～24小時間為16.52～37.98μg/ml。對人體組織的穿透力強，廣泛分布於全身組織及體液，以肝臟中濃度最高，腎、肺等組織中
含量也較高，該品主要以原形及代謝物形式自糞便排泄。t1/2平均為18小時。該品在胃腸道的吸收緩慢且不完全，健康成人單次口服4mg/kg，血藥峰濃度(Cmax)平均5.13mg/L，血消除半衰期（t1/2β）為14.1小時；單次口服8mg/kg，則血藥峰濃度（Cmax)平均8.5mg/L，血消除半衰期（t1/2β）為19.9小時。該品蛋白結合率>98%，口服該品5～15小時後血濃度可達高峰。該品在體內分布廣，尤其肝組織中分布最多，其次為腎，其他組織中亦有較高濃度，但不易透過血-腦脊液屏障。主要在肝內酯酶作用下去乙醯化，成為25-去乙醯利福平；後者在肝臟內去乙醯化比利福平慢，其蛋白結合率顯著降低，它水解後形成無活性的3-甲醯利福黴素。該品存在肝、腸循環，故由膽汁排入腸道的原藥部分可被再吸收。該品及其代謝產物主要經膽汁入腸道隨糞排出，僅部分由尿中排出。
適應症
在抗結核聯合治療方案中主要作間歇給藥治療用，應與其他抗結核藥合用。也可用於化膿性皮膚病及沙眼等疾病的治療。
1、本品與其他抗結核藥聯合用於各種結核病的初治與復治，但不宜用於結核性腦膜炎的治療。
2、適合醫務人員直接觀察下的短程化療。
3、亦可用於非結核性分枝桿菌感染的治療。
4、與其他抗麻風藥聯合用於麻風治療可能有效；
用法用量
口服，抗結核。成人一次0.6g（體重<55Kg者應酌減），一日1次，空腹時（餐前1小時）用水送服；一周服藥1～2次。需與其他抗結核藥聯合套用，肺結核初始患者其療程一般為6～9個月。
不良反應
利福噴丁該品不良反應比利福平輕微，少數病例可出現白細胞、血小板減少；丙氨酸氨基轉移酶升高；皮疹、頭昏、失眠等。胃腸道反應較少。套用該品未發現流感症候群和免疫性血小板降低，也未發現過敏性休克樣反應。如果出現這類
不良反應須及時停藥。可出現白細胞和血小板減少、轉氨酶升高、胃腸道反應、皮疹、失眠、頭昏等不良反應。黃疸患者及孕婦禁用，肝功能異常、白細胞顯著減少者須在嚴密觀察下使用或忌用。服藥期間淚、痰、汗、尿、大便可出現橙紅色，應事先告訴病人。此外該品動物試驗具有致畸作用。
禁用者
1.對本品或利福黴素類抗菌藥過敏者禁用。
2.肝功能嚴重不全、膽道阻塞者和孕婦禁用。
注意事項
1.該品與其他利福黴素有交叉過敏性。
2.酒精中毒、肝功能損害者慎用。肝功能減退患者必須密切觀察肝功能的變化。
3.服用該品後引起白細胞和血小板減少患者，應避免進行拔牙等手術，並注意口腔衛生，剔牙需謹慎，直至血象恢復正常。
利福噴丁4.對診斷的干擾：可引起直接抗球蛋白試驗（Coombs試驗）陽性；干擾血清葉酸濃度測定和血清維生素B12濃度測定結果；可使磺溴酞鈉試驗滯留出現假陽性；可干擾利
用分光光度計或顏色改變而進行的各項尿液分析試驗的結果；可使血液尿素氮、血清鹼性磷酸酶、血清丙氨酸氨基轉移酶、門冬氨酸氨基轉移酶、血清膽紅素及血清尿酸濃度測定結果增高。
5.套用該品過程中，應經常觀察血象和肝功能的變化情況。
6.如曾間歇服用利福平因產生循環抗體而發生變態反應，如血壓下降或休克、急性溶血貧血、血小板減少或急性間質性腎小管腎炎者，均不宜再用該品。
7.該品應在空腹時（餐前1小時）用水送服；國外推薦給予高脂和少量碳水化合物的早餐後服用該品可提高生物利用度。如服利福平出現胃腸道刺激症狀者可改服該品。
8.該品單獨用於治療結核病可能迅速產生細菌耐藥性，必須聯合其他抗結核藥治療。
9.患者服用該品後，大小便、唾液、痰液、淚液等可呈橙紅色。該品在5歲以下小兒套用的安全性尚未確定。孕婦禁用該品可經乳汁排泄，哺乳期婦女用藥應充分權衡利弊後決定是否用藥，如應需要使用該品時應暫停哺乳。老年患者肝功能有所減退，用藥量應酌減。
過量處理
（1)洗胃，洗胃後給予活性炭糊，以吸收胃腸道內殘餘的利福噴丁；有嚴重噁心、嘔吐者，給予止吐劑。
(2）輸液，給利尿藥促進藥物排泄。
(3）出現嚴重肝功能損害達24～48小時以上者，可考慮進行膽汁引流，以切斷該品的肝腸循環。
相互作用
1、服用該品時每日飲酒，可導致該品肝毒性增加，故服用該品期間應戒酒。
2、對氨基水楊酸鹽可影響該品的吸收，導致其血藥濃度減低；如必須聯合套用時，兩者服用間隔至少6小時。
3、苯巴比妥類藥，可能會影響該品的吸收，故不宜與該品同時服用。
4、該品與口服抗凝藥同時套用時會降低後者的抗凝效果，應加以注意。
5、該品與異煙肼合用可致肝毒性發生危險增加，尤其是原有肝功能損害者和異煙肼快乙醯化患者。
6、該品與乙硫異煙胺合用可加重其不良反應。
7、制酸藥合用會明顯降低該品的生物利用度。
8、腎上腺皮質激素（糖皮質激素、鹽皮質激素）、氨茶鹼、茶鹼、氯黴素、氯貝丁酯、環孢素、維拉帕米（異搏定）、妥卡尼、普羅帕酮、甲氧苄啶、香豆素或茚滿二酮衍生物、口服降血糖藥、促皮質素、氨苯碸、洋地黃苷類、丙吡胺、奎尼丁等與該品合用時，由於後者誘導肝微粒體酶活性，可使上述藥物的藥效減弱，因此除地高辛和氨苯碸外，在用該品前和療程中上述藥物需調整劑量。與香豆素或茚滿二酮類合用時應每日或定期測定凝血酶原時間，據以調整劑量。
9、該品可誘導肝微粒體酶，增加抗腫瘤藥達卡巴嗪（dacarbazine)、環磷醯胺的代謝，形成烷化代謝物，促使白細胞減低，因此需調整劑量。
10、與地西泮（安定）合用可增加後者的消除，使其血藥濃度減低，故需調整劑量。
11、該品可增加苯妥因在肝臟中的代謝，故兩者合用時應測定苯妥因血藥濃度並調整用量。
12、該品可增加左鏇甲狀腺素在肝臟中的降解、因此兩者合用時左鏇甲狀腺素劑量應增加。
13、該品亦可增加美沙酮、美西律在肝臟中的代謝，引起美沙酮撤藥症狀和美西律血藥濃度減低，故合用時後兩者需調整劑量。
14、丙磺舒可與該品競爭被肝細胞的攝人，使該品血藥濃度增高並產生毒性反應。但該作用不穩定，故通常不宜加用丙磺舒以增高該品的血藥濃度。
15、氯苯酚嗪可減少該品的吸收，達峰時間延遲且半衰期延長。
16、與咪康唑或酮康唑合用，可使後兩者血藥濃度減低，故該品不宜與咪唑類合用。
測定
利福噴丁（rifapentine)是新的長效利福黴素類抗生素，對結核桿菌具有良好的抗菌作用。與臨床套用廣泛的一線抗結核藥利福平相比，其抗菌譜相似，但抗結核桿菌作用要高2—10倍，並且不良反應少，血漿中消除半衰期更長，且細胞色素P450誘導效應也稍小，但其肝毒性仍較大，尤其在肝臟損傷的結核中更存在明顯的個體差異，用經驗劑量較難反映出臨床療效，故有必要對利福噴丁的血藥濃度進行監測。，國內外關於利福噴丁血藥濃度檢測的文獻記載較少，並且方法繁瑣，操作費時，本文建立了一種簡便快速、可靠的RP．HPLC法，以檢測血漿中利福噴丁的濃度。
儀器與試藥
利福噴丁膠囊（四川I樂山三九長征藥業股份有限公司生產，150me,/粒，批號：20030407)；利福噴丁對照品由四川省抗菌素工業研究所藥理室提供；內標：利福平（含量>99．6%，由四川省抗菌素工業研究所藥理室提供）；甲醇為色譜純，其餘試劑均為分析純。
Agilent1100高效液相色譜儀（美國惠普公司），威瑪色譜數據工作站（威瑪龍公司）；ZORBAXSB-C色譜柱（4．6mm×250mm，5μm，美國惠普公司）；LDZ4-0．8高速離心機（北京醫用離心機廠）；SB3200超聲儀（上海必信醫療器械廠）。
方法與結果
1色譜條件
色譜柱：ZORBAXSB-ODS柱（4．6mm×250mm．5μm)，柱溫：40℃，流速：1．0ml/min，進樣量：20μl，流動相：甲醇0.02mol/L磷酸緩衝液（67：33，V/V；pH7．0)，檢測波長340nm：內標：利福平。
2血漿樣品處理：取血漿樣品0．5ml，精密加入0．2mg/ml利福平內標液20μl，混勻，6ml二氯甲烷分2次加入，每次3ml，每次漩渦混勻30S，3000rpm離心5min，分取二氯甲烷層，常溫下氮氣吹乾，200l流動相溶解殘渣，過濾後進樣20l，色譜圖見圖1。利福平和利福噴丁的保留時間分別為3．1和4．1
3標準曲線的繪製：精密量取空白血漿0．5ml，分別加入不同體積的利福噴丁對照品液配製成0．54，1．08，2．16，4．32，8．64，l7．28ml系列濃度，再精密加入利福平內標液20l，混勻，按“血漿樣品處理”項下操作，以利福噴丁濃度（c)為橫坐標，利福噴丁與利福平峰面積比為縱坐標（Y)作圖，得利福噴丁的標準曲線方程：Y=0．08C+0．013(n=6，r=0．9995)，最低檢測限為0．54μg/ml。
4相對回收率及精密度試驗：按照標準曲線製作方法，在ld內於不同時間或連續3d處理並測定利福噴丁濃度為0．54，4．32和l7．28g/ml的血漿樣品，按“血漿樣品處理”項下操作，測定其日內變異、日間變異及回收率，結果見表l。
5穩定性考察：取已知濃度的利福噴丁血漿樣品數份，分別置室溫（0，2，4，8，12h)、冰融（0，4，8，l2，24h)、冰凍（0，7，14，2l，28d)條件下存放不同時間後，按“血漿樣品處理”項下方法操作，測定利福噴丁含量，考察樣品穩定性。結果表明利福平在室溫條件下至少能穩定8h，在冰融（4℃)條件下至少能穩定24h，在冰凍（一24℃）條件下至少能穩定28d。
6患者利福噴丁血漿濃度測定：結核病患者6例，其中男性5例，女性l例，年齡22—48歲，體重48—72kg，抽取空白血後，頓服利福噴丁600mg。於服藥後l，2，4，6，8，l2，l6，24，36，48，72h分別抽取靜脈血置肝素管中，離心，分離出血漿，置一24℃保存。按“2．2”項下方法測定利福噴丁濃度，受試者的平均藥-時曲線。
討論
利福噴丁樣品處理過程中，常溫下儘可能完全除去二氯甲烷，因為二氯甲烷的存在會出現峰分裂現象：內標利福平遇光易分解，操作時儘可能避光、快速。在以上色譜條件下，主峰、內標峰及雜質峰均能得到完全分離，峰形良好，且主峰時間適宜。
6例結核病患者血藥濃度測定結果表明：利福噴丁口服吸收安全，血藥濃度較高，約8h血藥濃度達到峰值，C：（15．01±2．02)/m1，48h血藥濃度尚有（4．82±1．86)g/ml，tl2=(16．22±2．08)h，與文獻報導結果基本一致。
