簡介
利尿藥（diuretics）是一類直接作用於腎臟，影響尿液生成過程，促進電解質和水的排出，消除水腫的藥物。利尿藥也用於高血壓等某些非水腫性疾病的治療。
生理學
概述
尿的生成過程包括腎小球濾過、腎小管和集合管重吸收及分泌。
腎小球濾過
血液流經腎小球，除蛋白質和血細胞外，其他成分均可經腎小球濾過而形成原尿。正常人每日生成的原尿可達180L 左右，但絕大部分被重吸收。影響原尿量的主要因素是腎血流量和有效濾過壓。有些藥物（如強心苷、氨茶鹼）能通過增加腎血流量和腎小球濾過率，使原尿量增多，但由於存在球-管平衡的調節機制，終尿量增加並不多，只能產生較弱的利尿作用。
腎小管和集合管的重吸收和分泌
利尿藥正常人每日排出終尿僅1～2 L，約占原尿量的1%，而99%的水、鈉被腎小管重吸收。如果藥物能使腎小管重吸收減少1%，則終尿量可增加1 倍。由此可見，腎小管是利尿藥作用的重要部位。利尿藥的作用強度主要又以其對腎小管作用部位的不同而有所區別。根據各段腎小管對Na+、Cl-和水等重吸收的特點將腎小管分為以下不同部位（見圖21-1）
1．近曲小管 原尿中85%的NaHCO3、40%的NaCl、葡萄糖、胺基酸在此段被重吸收。該段Na+主要通過鈉泵和H+-Na+交換的方式被重吸收。近曲小管上皮細胞內的H+來自H2CO3，而H2CO3 由碳酸酐酶催化CO2 和H2O 生成。低效利尿藥乙醯唑胺可通過抑制碳酸酐酶，減少H+的生成，抑制H+-Na+交換，促進Na+排出產生利尿作用。但由於受近曲小管以下各段腎小管代償性重吸收增加的影響，乙醯唑胺的利尿作用較弱，而且易致代謝性酸中毒，現已少作利尿藥使用。
利尿藥2．髓袢升支粗段 此段重吸收原尿中30%～35%的Na+，且不伴有水的重吸收。在該段管腔膜上存在著Na+，K+-2Cl-共同轉運載體（co-transporter），將Na+、K+、Cl-重吸收進入細胞內。高效利尿藥能選擇性地阻斷該轉運體，因而也稱為髓袢利尿藥（loop diuretics）。 重吸收進入腎小管壁細胞內的Na+可通過基側膜的Na+，K+-ATP 酶主動轉運至組織間液，細胞內的Cl-可通過基側膜的氯通道進入組織間液。細胞內的K+經管腔膜上的鉀通道再循環返回管腔，由於K+返流至管腔，造成管腔內正電位上升，進而驅動Mg2+和Ca2+的重吸收。因此，髓袢利尿藥不僅增加NaCl 的排出，也增加Mg2+和Ca2+的排出（見圖21-2）
由於此段Na+重吸收的同時幾乎不伴有水的重吸收，所以管腔內的原尿隨著Na+、Cl-的重吸收而被逐漸稀釋，這就是尿液的稀釋過程。同時，被轉運到髓質間液的Na+、Cl-與尿素一起，形成此段髓質間液的高滲。當低滲尿流經處於髓質高滲區的集合管時， 在抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）的影響下，大量的水被重吸收，形成高滲尿，這就是尿液的濃縮過程。髓袢類高效利尿藥通過抑制Na+，K+-2Cl-共同轉運載體，不但抑制了尿液的稀釋過程，並且由於抑制了Na+、Cl-的重吸收，髓質的高滲無法維持，抑制了腎對尿液的濃縮過程，從而排出大量低滲尿，故所以利尿作用強大（見圖21-1） 3．遠曲小管和集合管 這段重吸收原尿中約10%的Na+。 （1）遠曲小管近段對Na+重吸收的方式主要通過Na+-Cl-共同轉運載體，但轉運速率比髓袢升支粗段慢。中效利尿藥噻嗪類主要抑制遠曲小管的Na+-Cl-共同轉運載體，影響尿液的稀釋過程，產生中等強度的利尿作用。 （2）遠曲小管遠端和集合管腔膜存在著鈉和鉀通道，管腔液中的Na+經鈉通道進入細胞內，而細胞內的K+則經鉀通道排入管腔液，形成K+-Na+交換。這一過程主要受醛固酮的調節，低效利尿藥螺內酯通過拮抗醛固酮，間接抑制K+-Na+交換，排Na+留K+而產生利尿作用。低效利尿藥氨苯蝶啶等則通過直接抑制位於該段的鈉通道，減少Na+和水的重吸收而利尿。由於作用於該部位的藥物均能排鈉留鉀而利尿，故又稱為留鉀利尿藥。 （3）遠曲小管和集合管還可分泌H+，並進行H+-Na+交換，進入管腔中的H+可與腎小管上皮細胞產生的NH3 結合，生成NH4+從尿中排出，阿米洛利可抑制該處H+-Na+交換。 綜上所述，利尿藥通過作用於腎小管的不同部位，影響尿生成的不同環節而產生強弱不等的利尿作用。
分類
高效利尿藥
也稱為髓袢利尿藥，常用藥物有呋塞米、依他尼酸、布美他尼、托拉塞米等。 ※ 呋塞米 ※ 【體內過程】 呋塞米（furosemide，速尿）口服吸收迅速，生物利用度約為60%，約30 min 起效，1～2 h 達高峰，持續6～8 h。靜脈注射5～10 min 起效，30 min 達高峰，t1/2 約1 h，維持4～6 h，血漿蛋白結合率約98%。大部分以原形經近曲小管有機酸分泌系統分泌，隨尿排出，反覆給藥不易蓄積。由於吲哚美辛和丙磺舒與此藥相互競爭近曲小管有機酸分泌途徑，同用時會影響後者的排泄和作用。 【藥理作用】 1．利尿 作用強大、迅速而短暫。能使腎小管對Na+的重吸收由原來的99.4%下降為70%～80%。 利尿機制主要為抑制髓袢升支粗段Na+，K+-2Cl-共同轉運載體，使Na+、Cl-重吸收減少，腎臟稀釋功能降低，NaCl 排出量增多，同時使腎髓質間液滲透壓降低，影響腎臟濃縮功能及減少集合管對水的重吸收，從而產生強大的利尿作用。由於排Na+較多，促進了K+-Na+交換和H+-Na+交換，尿中H+和K+排出也增多，易引起低血鉀、低鹽綜合徵。由於Cl-的排出大於Na+的排出，易出現低氯性鹼中毒。呋塞米還促進Ca2+、Mg2+排出，長期使用可使某些患者產生低鎂血症。由於Ca2+在遠曲小管可被主動重吸收，所以一般不引起低鈣血症。呋塞米可使尿酸排出減少。 2．擴張血管 能擴張腎血管，降低腎血管阻力，增加腎血流量，改變腎皮質內血流分布；還能擴張全身小靜脈，降低左室充盈壓，減輕肺水腫。擴張血管機制尚不完全了解，可能與該藥促進前列腺素E 合成，抑制其分解有關。 【臨床套用】 1．嚴重水腫 對各類水腫均有效，主要用於其他利尿藥無效的頑固性水腫和嚴重水腫。 2．急性肺水腫和腦水腫 靜脈注射呋塞米治療急性肺水腫的主要機制是：① 擴張血管，降低外周阻力，減輕心臟負荷。② 強大的利尿作用使血容量減少，回心血量也減少，左室舒張末期壓力因而降低。治療腦水腫則是由於利尿後血液濃縮，血漿滲透壓增高，利於腦水腫的消除。 3．急慢性腎功能衰竭 尿量和K+排出的增加及強大的利尿作用可沖洗腎小管，防止其萎縮和壞死，可用於急性腎衰竭的早期防治。大劑量可治療慢性腎衰竭，使尿量增加。但禁用於無尿患者。 4．加速毒物排出 配合輸液使尿量在1 日內達到5 L 以上，可加速毒物排泄，主要用於經腎排泄的藥物中毒搶救，如苯巴比妥、水楊酸類、溴化物等急性中毒。 5．高血鉀症和高血鈣症 可增加K+排出，抑制Ca2+重吸收，降低血鉀和血鈣。 【不良反應】 1．水和電解質紊亂 長期用藥，利尿過度可引起低血容量、低血鈉、低血鉀、低血鎂及低氯性鹼中毒。以低血鉀最為常見，應注意及時補鉀。加服留鉀利尿藥有一定預防作用。當低血鎂同時存在時，如不糾正低血鎂，即使補充K+，也不易糾正低血鉀。 2．耳毒性 表現為眩暈、耳鳴、聽力下降、暫時性耳聾。腎功能減退或大劑量靜脈注射時易發生，應避免與氨基糖苷類抗生素等有耳毒性的藥物合用。耳毒性發生的機制可能與內耳淋巴液電解質成分改變有關。 3．胃腸道反應 可致噁心、嘔吐、上腹不適及腹瀉，大劑量可致胃腸道出血。口服或靜脈注射均可發生。 4．高尿酸血症 該藥和尿酸均通過腎臟有機酸轉運系統排泄，產生競爭性抑制，長期用藥可減少尿酸排泄而致高尿酸血症。 5．其他 過敏，表現為皮疹、嗜酸性細胞增多、間質性腎炎等，偶致骨髓抑制。嚴重肝腎功能不全、糖尿病、痛風及小兒慎用。 ※ 依他尼酸 ※ 依他尼酸（ethacrynic acid，利尿酸）的藥動學、作用機制、用途、不良反應、禁忌症均同呋塞米。但不良反應較多，偶致永久性耳聾，毒性較大，現已少用。 ※ 布美他尼 ※ 布美他尼（bumetanide，丁氧苯酸）的利尿作用起效快、作用強、毒性低、用量小、脂溶性大、口服吸收快而完全，0.5～1 h 顯效，1～2 h 達高峰，t1/2 為1～1.5 h，作用維持4h。該藥作用機制、用途和不良反應同呋塞米，排鉀作用小於呋塞米，耳毒的發生率稍低，但仍應避免與有耳毒性的藥物同用。布美他尼還能擴張血管，增加腎血流量，降低肺和全身的動脈阻力，降低右心房壓力和左心室舒張末期壓，改善肺循環。
中效利尿藥
噻嗪類（thiazides）是臨床廣泛套用的一類口服利尿藥和降壓藥，該類藥物的基本結
利尿藥構為雜環苯並噻二嗪與一個磺醯胺基（-SO2NH2）組成（見圖21-3），在2、3、6 位代入不同基團可得到一系列的衍生物。因化學結構上的微小差異，使此類藥物在效價強度和作用時間等方面產生差異。代表藥物是氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide，雙氫克尿噻），其他還有氯噻酮（ chlortalidone ）、苄氟噻嗪（ bendroflumethiazide ） 、環戊噻嗪（cyclopenthiazide）、美托拉宗（metolazone）等。該類藥物的作用部位及作用機制相同，藥理作用相似，效能基本一致，毒性小，安全範圍較大，僅所用劑量不同，但均能達到相似效果。
【體內過程】 該類藥物脂溶性較高，口服吸收迅速而完全，一般口服後1～2 h 起效，4～6 h 血藥濃度達高峰。所有噻嗪類藥物均以有機酸的形式從腎小管分泌，自尿排出，因而與尿酸的分泌產生競爭，使尿酸的分泌速率降低。氫氯噻嗪口服生物利用度為71±15%。口服後1 h 顯效，2～4 h 達高峰，可持續12～18 h。可通過胎盤進入胎兒體內。血漿蛋白結合率為64%，主要以原形從近曲小管分泌，自尿排出。t1/2 為2.5±0.2 h。尿毒症患者對氫氯噻嗪的清除率下降，半衰期延長。 【藥理作用】 1．利尿 作用溫和而持久。其機制是抑制遠曲小管近段的Na+-Cl-共同轉運載體，減少Na+、Cl-的重吸收，影響腎臟的稀釋功能而產生利尿作用。因該類藥物對尿液的濃縮過程沒有影響，所以利尿效能中等。由於轉運至遠曲小管的Na+增加，促進了Na+-K+交換，K+的排出也增加，長期服用可引起低血鉀。 噻嗪類長期或大量用藥還可引起低鎂血症。此外，能增強遠曲小管對Ca2+的重吸收，使Ca2+從腎排出減少。 2．抗利尿 噻嗪類藥物使尿崩症患者尿量明顯減少，口渴症狀減輕。因其排出Na+、Cl-，使血漿滲透壓下降，可減輕患者的口渴感。其抗利尿確切機制還不清楚。 3．降壓 用藥初期通過利尿作用減少血容量而降壓，後期因排鈉較多，降低血管平滑肌對兒茶酚胺等加壓物質的敏感性而降壓。 【臨床套用】 1．輕、中度水腫 是治療各類輕、中度水腫的首選藥。對腎性水腫的療效與腎功能有關，腎功能不良者療效差；對肝性水腫與螺內酯合用療效增加，可避免血鉀過低誘發肝昏迷。但由於該藥可抑制碳酸酐酶，減少H+分泌，使NH3 排出減少，血氨升高，有加重肝昏迷的危險，應慎用。 2．高血壓 輕、中度高血壓可單用或與其他降壓藥合用。 3．尿崩症 用於腎性尿崩症及加壓素無效的垂體性尿崩症。輕症效果好，重症療效差。 【不良反應】 1．電解質紊亂 長期用藥可引起低血鉀、低血鎂、低氯性鹼中毒及低血鈉症。低血鉀症較多見，表現為疲倦、軟弱、眩暈或輕度胃腸反應，合用留鉀利尿藥可防治。 2．代謝異常 ①血糖升高。與劑量有關，一般在用藥2～3 個月後出現，停藥後能自行恢復。可能因抑制胰島素的分泌，以及組織利用葡萄糖減少，使血糖升高，糖尿病患者應慎用。②高脂血症。三醯甘油及LDL 增加，HDL 減少，高脂血症患者不宜使用。③高尿酸血症。競爭性抑制尿酸從腎小管分泌，增加近曲小管對尿酸的重吸收，痛風患者慎用。 3．過敏 偶有過敏性皮疹、皮炎、粒細胞減少、血小板減少、溶血性貧血等過敏反應。
低效利尿藥
※ 螺內酯 ※
螺內酯（spironolactone，安體舒通，antisterone）是人工合成的抗醛固酮藥。 【藥理作用】 螺內酯及其代謝產物的結構均與醛固酮相似，可與醛固酮競爭遠曲小管遠端和集合管細胞漿內的醛固酮受體，拮抗醛固酮的排鉀保鈉作用，促進Na+和水的排出。其作用特點為：① 作用弱，起效慢，維持時間長。口服後1 日起效，2～3 日達高峰，停藥後作用可持續2～3 日。② 作用的發揮依賴於體內醛固酮的存在，對伴有醛固酮升高的頑固性水腫，如肝硬化腹水，利尿作用較明顯；對切除腎上腺的動物無效。 【臨床套用】 用於醛固酮增多的頑固性水腫，因利尿作用弱，較少單用，常與噻嗪類利尿藥合用，也用於原發性醛固酮增多症。 【不良反應】 不良反應較少，久用可致高血鉀；少數患者可出現消化道反應及頭痛、睏倦、精神錯亂；還有性激素樣副作用，如男性乳房發育、女性多毛、月經不調等，停藥後可消失。腎功能不全及血鉀過高者禁用。 ※ 氨苯蝶啶 ※ 氨苯蝶啶（triamterene）作用於遠曲小管遠端和集合管，通過阻滯管腔膜上的鈉通道，減少Na+的重吸收，同時抑制K+的分泌，從而產生排鈉留鉀利尿作用。口服2 h 起效，6 h血藥濃度達峰值，作用維持12～18 h，t1/2 為2～4 h，無尿者可達10 h 以上。臨床治療各類水腫，單用療效較差，常與噻嗪類合用。 不良反應較少，久用可致高血鉀；偶見嗜睡及噁心、嘔吐、腹瀉等消化道症狀。嚴重肝、腎功能不全，有高血鉀傾向者禁用。 ※ 阿米洛利 ※ 阿米洛利（amiloride，氨氯吡咪）作用部位與氨苯蝶啶相似，在遠曲小管遠段和集合管抑制Na+-K+交換，還阻滯Na+-H+反向轉運體（antiporter），抑制Na+-H+交換，促進Na+的排出，使H+分泌減少，也有留鉀作用。該藥利尿作用比氨苯蝶啶強，單次口服起效時間為2 h，6～8 h 達高峰，作用持續24 h 左右，t1/2 為6～9 h。該藥臨床適應症同氨苯蝶啶，常與噻嗪類合用，單獨使用可致高血鉀。偶爾引起低血鈉、輕度代謝性酸中毒和胃腸道反應。無尿、腎功能損害、糖尿病、酸中毒和低血鈉患者慎用。
尿量影響
利尿藥
1. 定義：是作用於腎臟，增加電解質和水的排出，使尿量增多的藥物。
2. 分類：根據利尿藥的作用部位，可分為高效、中效和低效利尿藥
3. 呋塞米為高效利尿藥
⑴利尿作用特點
⑵作用機制
⑶臨床套用
⑷不良反應
實驗方法
1. 動物選擇
可用大白鼠、小白鼠、家兔、貓和狗，其中以大白鼠較為常用。
2. 實驗方法
⑴代謝籠實驗法：適用於大、小白鼠；
⑵直接自輸尿管或膀胱收集尿液：適用於較大動物（家兔、貓、狗）。
具體實驗
[目的]
1. 了解急性利尿的實驗方法；
2. 觀察速尿對麻醉兔的利尿作用。
[材料]
1. 動物：家兔
2. 器材：兔手術台、量筒、注射器、手術器械
3. 藥品：25%烏拉坦，1%速尿
[方法]
1. 麻醉：取家兔一隻，稱重，耳緣i.v. 25%烏拉坦4ml/kg；
注意：注射速度要緩慢，隨時觀察角膜反射，反射消失即停止注射。
2. 水負荷：麻醉後i.g.給自來水40ml/kg；
注意：避免灌至氣管，將灌胃管外端浸入水中，若有氣泡立即拔出。
3. 手術：背位固定後剪去下腹部毛，於恥骨聯合上方切開皮膚約4~5cm，並沿腹白線剪開肌肉，暴露膀胱，在少血管區做荷包縫合後行膀胱插管；
注意：膀胱插管需注滿生理鹽水
4. 記錄正常尿量(ml/2分鐘)，連續記錄10min；
5. 耳緣i.v.1%速尿4mg/0.4ml/kg，記錄給藥後2、4、6、8、10、12、14、16、18、20min尿量毫升數(ml/2分鐘)。
[結果]
結果匯總，計算不同時間尿量的均值，以尿量毫升數(ml/2分鐘)為縱坐標，給藥後不同時間為橫坐標作直方圖。
