2009EASLB肝診治指南:慢性B肝的發病率和死亡率與病毒持續複製和疾 -百科知識中文網

新版指南闡述了慢性B肝診治中的10個重要問題：

1.治療前如何對肝病進行評價？
2.治療目標和治療終點是什麼？
3.如何定義治療應答？
4.一線治療的最理想選擇是什麼？
5.療效的預測因素是什麼？
6.耐藥相關的定義是什麼，如何處理耐藥？
7.如何進行治療監測？
8.何時停藥？
9.特殊人群如何治療？
10.目前尚未解決的問題是什麼？

治療前評估

首要一步，應確定肝病與HBV感染的的因果關係並評價肝病的嚴重性。並非所有的慢性B型肝炎患者丙氨酸氨基轉移酶（ALT）都持續增高。免疫耐受期患者ALT可持續正常，一部分HBeAg陰性的慢性B肝患者ALT可間斷正常。因此，適當的、縱向長期隨訪是重要的。
（1）對肝病嚴重性進行評估的生化指標包括：天冬氨酸氨基轉移酶（AST）和ALT、γ谷氨醯胺轉移酶（GGT）、鹼性磷酸酶（ALP）、凝血酶原時間（PT）、血清白蛋白、血細胞計數。通常，ALT高於AST。然而，當疾病進展為肝硬化時，AST/ALT比值逆轉，此外，還可觀察到血清白蛋白降低、PT延長以及血小板計數降低。還可採用肝臟超聲進行評估。
（2）檢測HBVDNA水平對於疾病的診斷、治療的決定和後期監測是必要的。強力推薦採用實時定量聚合酶鏈式反應（PCR）法進行隨訪，主要因為其較高的敏感性、特異性、精確性以及其較寬的動態範圍。世界衛生組織確定了一個表達HBVDNA水平的國際正常標準。套用IU/ml表示血清HBVDNA水平，以確保所測數值具有可比性。對同一例患者應採用一種測量方法，以便評估抗病毒效果。
（3）應全面檢查是否存在引起慢性肝病的其他原因包括HDV、HCV或HIV混合感染，是否並存酒精性、自身免疫性、代謝性、脂肪性肝病。
（4）肝臟的形態學檢測結果有助於決定是否開始治療，因此對於ALT升高或者HBVDNA大於2000IU/ml（或者兩者兼有）的患者，推薦其接受肝組織活檢以確定炎症反應和纖維化程度。肝組織活檢也常套用於評估其他可能原因的肝病如脂肪變或脂肪肝。儘管肝穿是一項侵襲性操作，但嚴重併發症的發生危險很小（1/4000-10000），肝穿針的大小應當能夠達到精確分析肝臟的損傷和纖維化程度的目的。
對於具有纖維化臨床證據的患者，或具有治療指征無須考慮炎症活動度或纖維化分期的患者，通常不需要進行肝穿。套用無創方法包括血清學指標、瞬時彈性成像法，評估肝纖維化越來越受到關注，這些方法是對肝活檢的補充，可以避免肝活檢。

治療目的

治療B肝的目的是，阻止疾病向肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、肝癌、死亡的進展，提高患者生活質量，延長生存期。如果B肝病毒能夠被持久抑制，則慢性肝炎組織學活動性、肝硬化發生危險、肝癌發生危險均降低，治療B肝的目的就達到了。然而，由於共價閉合環狀DNA（cccDNA）存在於受感染的肝細胞核中，HBV感染不能完全被清除。

治療終點

通過治療必須將HBVDNA降至儘可能低的水平，理想的是低於PCR檢測低限（10～15IU/ml），病毒被抑制的程度應確保能使生化指標復常、組織學改善和併發症得以預防。干擾素和核苷類似物治療使HBVDNA降至低水平與疾病緩解有關。
持續保持HBVDNA低至檢測不到水平，是降低病毒對核苷類似物發生耐藥危險的關鍵。持續保持HBVDNA低至檢測不到水平也增加了HBeAg陽性患者發生HBeAg血清轉換、HBeAg陽性和HBeAg陰性患者HBsAg轉陰的可能性。如果無法採用實時PCR法，應儘可能套用敏感的方法檢測HBVDNA。
（1）對於HBeAg陽性和HBeAg陰性患者，最理想的治療終點是持續的HBsAg消失，伴或不伴抗HBs抗體出現。這關係到慢性肝炎活動性完全並明確的緩解和長期轉歸的改善。
（2）在HBeAg陽性患者中，持久的HBeAg血清轉換是滿意的終點，因為已經證實其與預後改善相關。
（3）未達到HBeAg血清轉換的HBeAg陽性患者以及HBeAg陰性患者，經核苷類似物治療後，維持HBVDNA在檢測不到水平或經干擾素治療後，HBVDNA持續檢測不到，是另一個最滿意的治療終點。

應答的定義

兩類藥物可用於慢性肝炎的治療：干擾素α和核苷/核苷酸類似物（本指南中統稱為NUC）。對抗病毒治療產生應答的定義，依據治療方法的不同而不同。

（1）干擾素治療
●原發性無應答是指治療3個月後，HBVDNA較基線降低不到1log10IU/ml。
●病毒學應答是指治療24周時，HBVDNA水平小於2000IU/ml。
●血清學應答是指HBeAg陽性的慢性B肝患者發生HBeAg血清學轉換。

（2）核苷類似物治療
●原發性無應答是指治療3個月後，HBVDNA較基線降低不到1log10IU/ml。
●病毒學應答是指治療48周時實時PCR法檢測不到HBVDNA。
●部分病毒學應答是指HBVDNA降低超過1log10IU/ml但通過實時PCR檢測仍可檢測到HBVDNA。
採用中等強度藥物或耐藥基因屏障低的藥物（拉米夫定或替比夫定）治療時，應在24周時評估是否存在部分病毒學應答，以便調整治療方案。採用強效抗病毒藥物或耐藥基因屏障高或耐藥出現較晚的藥物（恩替卡韋、阿德福韋和替諾福韋）治療時，應在48周時評估是否存在部分病毒學應答，以便調整治療方案。
●病毒學突破是指在治療過程中HBVDNA水平比最低值升高超過1log10IU/ml。
病毒學突破常常發生於生化學突破（ALT水平升高）之前。核苷類藥物治療過程中發生病毒學突破的主要原因是，治療的依從性差和出現HBV耐藥病毒株。

治療適應證

治療適應證同樣適用於HBeAg陽性和HBeAg陰性慢性B肝患者，主要基於三個標準：血清HBVDNA水平、血清ALT水平和組織學分級分期。
當患者HBVDNA水平高於2000IU/ml（大約10000copies/ml）和（或）血清ALT水平超過1倍正常值上限（ULN），肝活檢（或已在HBV感染患者中經過證實的無創標誌物）顯示中度至重度活動性壞死炎症和（或）纖維化（採用標準評分系統，例如METAVIR評分至少A2級或F2期）時，應考慮治療。同時需要考慮到患者年齡、健康狀況和各國抗病毒藥物的套用狀況。

應考慮到下列特殊患者群
免疫耐受患者對於大多數30歲以下ALT持續正常、HBVDNA水平較高（通常超過107IU/ml）、沒有肝臟疾病的任何疑點，也沒有肝癌或肝硬化家族史的患者，不要求即刻行肝活檢或治療，但必須進行隨訪。
輕度慢性肝炎患者對於ALT輕度升高（小於2×ULN）、組織學檢查示輕度病變（METAVIR評分低於A2F2）的患者，可以不治療，但必須隨訪。
代償性肝硬化患者如果檢測到HBVDNA，即使ALT水平正常和（或）HBVDNA水平低於2000IU/ml（約10000copies/ml），也應考慮治療。
失代償肝硬化患者迫切需要抗病毒治療。對此類患者尤其應迅速而強效地抑制病毒，並應有效預防耐藥的發生。臨床症狀的顯著改善與病毒複製得到控制密切相關，但極晚期肝病患者可能不會從治療中受益，應考慮進行肝臟移植。

預測應答

目前已發現一些基線特徵和治療中指標，是治療後應答的預測因素。抗病毒治療在不同時間點應答的預測因素，因抗病毒藥物的不同而不同。

（1）以干擾素α為基礎的治療
預測發生HBeAg血清轉換的治療前因素是低病毒載量（HBVDNA低於107IU/ml或7log10IU/ml），高血清ALT水平（>3×ULN），肝活檢示活動性評分較高（至少A2）。
治療過程中，12周時HBVDNA降至20000IU/ml以下，對於HBeAg陽性患者，發生HBeAg血清轉換的機率為50％；對於HBeAg陰性患者，獲得持續病毒學應答的機率為50％。
治療過程中，24周時HBeAg水平下降可以預測HBeAg血清轉換。
需要更進一步的研究來確定HBsAg定量分析在預測獲得持續病毒學應答和HBsAg消失中的作用。
同HBV基因C型和D型患者相比，基因A型和B型患者對干擾素α有更好的應答。然而，HBV基因型對個體的預測價值較差，目前單憑基因型不能決定選擇何種治療方法。

（2）以核苷類似物為基礎的治療
預測發生HBeAg血清轉換的治療前因素是低病毒載量（HBVDNA低於107IU/ml或7log10IU/ml），高血清ALT水平（>3×ULN），肝活檢示活動性評分較高（至少A2）。
拉米夫定、阿德福韋或替比夫定治療過程中，在24周或48周時產生病毒學應答（實時PCR法測不到HBVDNA）與耐藥率低密切相關，相應地，HBeAg陽性患者獲得持續病毒學應答和發生HBeAg血清學轉換的機率也較高。
HBV基因型不影響對任何核苷類似物的應答。

治療策略：如何治療

從理論上講，干擾素α（普通或聚乙二醇干擾素）的主要優點是不存在耐藥，有潛在的免疫介導的抗HBV作用，從而使治療結束時HBVDNA保持陰性的患者有機會得到持久的病毒學應答以及HBsAg消失。頻發的副作用和需要皮下注射是干擾素α的主要缺點。
干擾素α禁用於失代償性HBV相關肝硬化患者或自身免疫性疾病以及未得到控制的嚴重抑鬱症或精神病患者。
恩替卡韋和替諾福韋能強效抑制HBV且具有較高的耐藥屏障，因此可以放心地將其用作一線單藥治療。如果長期治療中發生明顯耐藥，則需要改變恩替卡韋或替諾福韋單藥治療方案。
阿德福韋療效差於替諾福韋，耐藥發生率高，價格更貴。替比夫定能強效抑制HBVDNA，但是其對病毒的耐藥基因屏障低，在基線病毒水平高和治療24周后仍能檢測到病毒的患者中，病毒耐藥發生率高。拉米夫定是較便宜的藥物，但是單藥治療病毒耐藥發生率高。
對每例患者來說有幾種不同的治療選擇，理性選擇一線和二線藥物有時很困難。HBeAg陽性和HBeAg陰性慢性B肝患者均可採用兩種不同的治療策略：有限療程的聚乙二醇干擾素α或核苷類似物治療和核苷類似物長期治療。
有限療程的聚乙二醇干擾素α或核苷類似物治療
有限療程的聚乙二醇干擾素α或核苷類似物治療是為了達到治療結束後持續病毒學應答。

有限療程的聚乙二醇干擾素α治療
對於最有機會獲得HBeAg血清轉換的HBeAg陽性患者，推薦48周的聚乙二醇干擾素治療。這種療法也適用於治療結束後最有機會獲得持續應答的HBeAg陰性患者。這兩組患者的特點是，基線高ALT（大於3倍正常值）和HBVDNA低於2×106IU/ml（約107copies/ml）或6.3log10IU/ml。
干擾素與核苷類似物各自的優點、副作用以及是否方便使用的相關信息應充分提供給患者，以便患者參與治療策略的制定（表1）。
聚乙二醇干擾素α聯合拉米夫定的治療方案顯示出治療中較高的應答率，但持續應答率並不高。干擾素與其他核苷類似物聯合治療的有效性和安全性資料有限，目前尚不推薦這種聯合方式。

有限療程的核苷類似物治療
HBeAg陽性患者採用核苷類似物治療期間達到HBeAg血清學轉換後，療程有可能有期限。但治療前無法預測治療期限，治療期限取決於何時發生HBeAg血清轉換。HBeAg血清轉換常出現於基線高ALT（大於3倍正常值）和HBVDNA低於2×106IU/ml（約107copies/ml）或6.3log10IU/ml的患者。
採用核苷類似物治療要想達到有限療程，需要採用最強效且具有高耐藥基因屏障的藥物（恩替卡韋或替諾福韋），以快速將病毒降低至檢測不出水平，從而避免HBV耐藥引起的反跳。
替比夫定可套用於具有較好的應答預測指標（基線HBVDNA小於2×106IU/ml，約107copies/ml或6.3log10IU/ml）以及治療24周時實時PCR檢測法證實HBVDNA低於檢測下限的患者。
接受核苷類似物治療的患者一旦發生HBeAg血清轉換，治療須延長6～12個月，此類患者中80%有望達到持久應答（治療結束時抗HBe抗體持續存在）。

核苷類似物長期治療
核苷類似物長期治療對於那些治療結束後未達到持久病毒學應答的患者和需要長期治療的患者（未發生HBeAg血清學轉換的HBeAg陽性患者和HBeAg陰性患者）是必須的，也推薦肝硬化患者採用核苷類似物長期治療，無論其HBeAg陽性還是陰性，無論治療期間是否發生HBeAg血清學轉換。
耐藥率最低、最強效的藥物即替諾福韋或恩替卡韋，應作為單藥治療的首選。無論套用什麼藥物，最理想的是，持續將HBVDNA抑制至檢測不到水平（實時PCR法）。恩替卡韋和替諾福韋的遠期（5～10年）療效、安全性和耐受性尚不清楚。
沒有數據證實接受恩替卡韋或替諾福韋治療的初治患者，一開始採用聯合治療有益處。治療性試驗正在進行中。
有些專家推薦，對於耐藥發生可能性大的患者（基線高HBVDNA水平），或一旦發生病毒耐藥就會危及生命（如肝硬化）的患者，一開始就應採用聯合治療以預防耐藥的發生。然而，核苷類似物聯合治療的遠期安全性，尤其是恩替卡韋和替諾福韋聯合治療的安全性尚不為人知，而且這種聯合價格昂貴。可考慮採用替諾福韋加拉米夫定，或替諾福韋加恩曲他濱的複合片劑用於這些患者的初始治療。

表1 聚乙二醇干擾素α與核苷類似物治療慢性B肝的優缺點

圖A、B美國肝病研究學會2007年慢性B肝指南流程圖

圖C亞太肝臟學會2008年慢性B肝指南HBeAg陽性患者流程圖

2009EASLB肝診治指南