齊多夫定注射液

齊多夫定注射液,適應症為齊多夫定與其他抗-逆轉錄病毒藥物聯合使用,用於治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染。

基本信息

成份

本品主要成份為齊多夫定,其化學名稱為:3'-疊氮-3'-脫氧胸苷。
其結構式為:

齊多夫定注射液 齊多夫定注射液

分子式:CHNO
分子量:267.24

性狀

本品為無色或幾乎無色的澄明液體。

適應症

齊多夫定與其他抗-逆轉錄病毒藥物聯合使用,用於治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染。

規格

20ml:0.2g

用法用量

成人:推薦劑量為每次1mg/kg,注射時間應超過1小時,每天5~6次。此劑量與超過此劑量的注射給藥相比能否更有效改善由HIV感染引起的神經功能障礙仍然是個未知數。使用注射給藥的患者應能耐受口服給藥;此劑量相當於口服100mg,每4小時一次的給藥劑量。
母—嬰HIV傳染:對於懷孕14周以上的孕婦和她們的新生兒的推薦劑量為:母親:口服,每天五次,每次100mg,直至分娩;在分娩過程中,首次劑量為2mg/kg,注射時間應超過1小時。隨後每過1小時注射1mg/kg,直到嬰兒脫離母體。嬰兒:自出生起12小時內,每6小時按體重,口服2mg/kg,直到6周。對於不能口服給藥的嬰兒,可使用注射劑,每次1.5mg/kg,每6小時一次,每次注射時間應超過30分鐘。
注射液的配製:注射液應在使用前進行稀釋,可用5%的葡萄糖注射液稀釋至濃度不高於4mg/ml。
用法:本品使用時應勻速滴注,且滴注時間應超過1小時。應避免滴注過快。本品不可肌肉注射。
血液系統不良反應患者的劑量調整
對於血紅蛋白水平降至7.5g/dl(4.65mmol/l)~9g/dl(5.59mmol/l)或中性粒細胞計數降至0.75109~1.0109/1的患者,應減少齊多夫定的用量或中止齊多夫定的治療。
腎功能損害者的用藥劑量
與健康人相比,晚期腎衰患者齊多夫定的血漿峰濃度高出50%,系統暴露(以齊多夫定濃度-時間曲線下面積表示)增加100%,而半衰期無明顯改變。腎功能的衰竭主要引起葡萄糖苷酸代謝物的貯積,該代謝物無毒性作用。晚期腎衰患者治療中應根據患者的血液學參數及臨床反應調整劑量。血液透析及腹膜透析對齊多夫定的排泄無明顯影響,而其葡萄糖苷酸代謝物的排泄增加。
肝功能受損者的用藥劑量
從肝硬化患者中得到的資料表明,肝功能受損患者由於葡糖醛酸化作用的減弱而引起齊多夫定的蓄積。肝功能受損患者須進行劑量調整,但因資料有限,目前尚無理想的推薦方案。如果無法監測齊多夫定的血漿濃度,醫師應特別注意患者有無不耐受的徵象,並適當調整和/或延長用藥間隔。

不良反應

1、成人
最嚴重的不良反應包括貧血(必要時輸血),嗜中性粒細胞減少症和白細胞減少。當高劑量用藥(1200-1500mg/天)或晚期HIV患者(尤其是治療骨髓儲量少的患者),特別是CD4+細胞數低於100/mm3患者易出現上述不良反應。必要時減少用藥量或停止治療(參照用法用量)。用本品治療前嗜中性粒細胞數、血紅蛋白和血清中維生素B12低的患者,與對乙醯氨基酚同用的患者(參照藥物相互作用),嗜中性粒細胞減少症發生率增加。
大規模安慰劑對照臨床研究中常見的其他不良反應包括噁心、嘔吐、厭食、腹痛、頭痛、皮疹、低熱、肌痛、異感症、失眠、不適、虛弱、消化不良。其中噁心是套用齊多夫定時最常見的不良反應,其他的不良反應發生率報導的並非均比安慰組高。晚期HIV患者用本品治療時常見的不良反應有嚴重頭痛、肌痛、失眠。早期HIV患者用本品治療時常見的不良反應有嘔吐、厭食、不適或虛弱。其它出現的不良反應包括思睡、腹瀉、頭暈、多汗、呼吸困難、腸胃脹氣、味覺異常、胸痛、智力下降、焦慮、尿頻、抑鬱症、全身疼痛、寒戰、咳嗽、蕁麻疹、騷癢和流感樣綜合症。這些不良反應和其它偶見不良反應發生率安慰劑組和治療組相似。安慰劑對照研究和開放研究表明服用本品幾周后噁心和其它常見不良反應發生率都會降低。
服用本品的患者有可能出現下列事件:肌病;各類血細胞減少伴隨骨髓再生不良和單一的血小板減少症;乳酸中毒;肝病如伴有脂肪變性的嚴重的肝腫大;血中肝轉氨酶濃度和膽紅素升高;胰腺炎;指甲、皮膚和口腔黏膜色素沉著。上述症狀可能是疾病發展的表現也可能是服用本品出現的不良反應。上述症狀和套用本品之間的關係很難判定,特別是晚期HIV病患者套用本品治療時。如果症狀嚴重,減少或暫停本品治療也許有助於判定和處理這些症狀。
在開放試驗中報導有患者出現驚厥和其它腦病。很難判定這些事件和使用本品之間的關係。重要證據表明本品對於HIV有關的神經系統紊亂有全面的益處。
2、兒童
因缺乏安慰劑對照,感染HIV的兒童患者的不良反應資料僅限於開放研究。同成年人一樣,最嚴重的不良反應包括貧血症(必要時輸血),嗜中性粒細胞減少症和白細胞減少症。必要時調整劑量(參照用法用量)兒童套用本品的不良反應和成人套用本品的不良反應相似。
3、聯合用藥的不良反應
本品和HIVID聯合用藥的安全性資料有限。醫師應全面掌握HIVID性質和有關的不良反應。

禁忌

本品禁用於已知對齊多夫定或製劑中任何成份過敏者。
本品禁用於中性粒細胞計數異常低下(0.75109/1)者或血紅蛋白水平異常低下(7.5g/dl或4.65mmol/L)者。

注意事項

應提醒患者注意其同時套用的其它藥物的不良反應。
應告誡患者該藥尚未被證明能預防HIV通過性接觸或血液污染的傳播。
齊多夫定不能治癒HIV感染,患者仍存在著與免疫抑制相關疾患的危險,如條件致病菌所致感染及惡性腫瘤等。雖然有實驗數據表明齊多夫定可減少條件致病菌感染及惡性腫瘤(包括淋巴瘤)的發生機率,但證據尚不夠充分。對於HIV感染晚期患者,目前的研究結果表明,接受齊多夫定治療組與未接受治療組患淋巴瘤的機率是相同的。對於長期接受齊多夫多定治療的早期HIV感染患者,其患淋巴瘤的機率尚不清楚。
應提醒那些在懷孕期間使用齊多夫定預防HIV的母嬰傳播,儘管進行了治療,但在某些病例中仍有發生母嬰傳播的可能。
套用本品時,應特別注意血液學不良反應。對於晚期HIV感染患者,接受齊多夫定治療會出現貧血(通常於用藥6周后出現,有時出現較早),中性粒細胞減少(通常於用藥4周后出現,有時出現較早)及白細胞減少(通常繼發於中性粒細胞減少)等不良反應。這些現象常見於高劑量(1200-1500mg/日)和治療前骨髓功能儲備不好的患者,特別是對於晚期HIV患者,應仔細監測血液學參數。對於晚期HIV病患者,建議治療開始後的3個月內,至少每2周查一次血常規,3個月後,至少每月檢查一次。對於先前骨髓儲備量少的患者,用藥時應特別小心,起始劑量應降低。對於早期HIV感染患者(通常骨髓功能儲備較好),血液學不良反應的發生率較低,根據患者的整體情況,可適當降低血常規的監測頻率,例如可每1~3月一次。血紅蛋白低於基礎水平25%,中性粒細胞數低於基礎水平50%時,應增加檢查次數。出現嚴重貧血或骨髓抑制時,如血紅蛋白水平低於7.5g/dl(4.65mmol/l)~9g/dl(5.59mmol/l)或中性粒細胞計數低至 0.75109~1.0109/L,則應減少每日劑量直至有骨髓恢復的跡象;否則,應停止用藥(2~4周)以促進骨髓恢復。通常在減少用藥劑量兩周內,骨髓得到恢復。對於出現重症貧血的患者,在進行劑量調整的同時,應予以輸血治療。
套用本品時,應特別注意乳酸酸中毒及重度脂肪肝。有報導單獨或聯合套用抗逆轉錄病毒核苷酸類似物治療HIV感染,包括齊多夫定,會出現乳酸酸中毒及重度脂肪肝等可危及生命的嚴重不良反應。大多數病例出現於女性患者。對於任何接受齊多夫定的患者均應給予上述警告,特別是具肝臟疾患已知危險因素的患者。對於在用齊多夫定治療的患者,如在臨床上或試驗室檢查中出現乳酸酸中毒或肝毒的徵象,則應停止用藥。
套用本品時,應注意對於駕駛和機械操作能力的影響。目前尚無齊多夫定對駕駛及操作能力影響的研究報導。從該藥的藥理學特性無法進一步推測該藥對上述行為的影響。然而,當評估患者駕駛或操作機械的能力時,應慮及患者臨床狀況及齊多夫定的不良反應。

孕婦及哺乳期婦女用藥

致畸性:
對懷孕的大鼠和兔子使用齊多夫定的研究顯示可增加早期胎兒死亡的產生。一個大鼠分離試驗到發現非常接近口服致死劑量時,胎兒畸形的產生增高。在低劑量試驗中,未見畸形的產生。
由於齊多夫定對於懷孕期間的使用的數據有限,對於14周內孕婦的用藥在平衡利弊後作出決定。
妊娠:
研究證實,對懷孕14周以上的婦女給予齊多夫定,且繼對她們的嬰兒治療可顯著的降低母-嬰HIV傳播(感染率安慰劑組23%,齊多夫定組8%)。在懷孕14周至34周期間開始口服齊多夫定並持續至分娩開始。分娩過程中靜脈給藥。新生兒口服齊多夫定口服溶液至出生後6周。不能口服的新生兒靜脈給藥。
對於胎兒和嬰兒暴露於齊多夫定的遠期後果尚不清楚。動物致癌/變異研究發現對人類致癌的危險不能排除。這些發現與暴露於齊多夫定治療的感染和未感染嬰兒的相關性還不清楚。然而妊娠婦女在考慮妊娠期使用齊多夫定時應了解這些發現。
生育能力:
齊多夫定對雌或雄性大鼠的生育能力均無損害。齊多夫定對人類女性生育能力的影響尚無資料。至今尚未見齊多夫定對男性精子數量、形態及活動能力的影響。
哺乳:
一些健康專家建議HIV感染的婦女不要母乳餵養她們的嬰兒以防HIV的傳播。HIV婦女口服200mg單劑量齊多夫定後,齊多夫定在人乳和血漿中的平均濃度相似。因此,由於藥物和病毒均在母乳中出現,故建議服用齊多夫定的婦女不要母乳餵養她們的嬰兒。

兒童用藥

見用法用量。

老年用藥

尚未對65歲以上的老年人的藥代動力學進行研究,目前尚無資料可以借鑑。但是對於老年患者,因出現與年齡相關的腎功能下降和血液學參數的改變等,建議在使用齊多夫定前和使用過程中,對病人進行相應的檢查。

藥物相互作用

齊多夫定主要通過生成無活性的葡萄糖苷酸代謝物而被清除。那些主要通過肝臟代謝,特別是通過葡糖醛酸化作用而被清除的藥物有可能對齊多夫定的代謝產生影響。以下列舉的藥物間相互作用並不全面,僅列舉需加以注意的代表性藥物。
有限的數據表明齊多夫定和利福平之間的相互作用使得齊多夫定的AUC減少48%±34%,其臨床意義尚不清楚。
有限的數據表明丙磺酸通過抑制葡糖醛酸化的過程來延長齊多夫定的半衰期和增加血漿濃度-時間曲線的面積。在存在丙磺酸的情況下,葡萄糖苷酸(以及可能齊多夫定本身)的腎清除減弱。
同時使用拉米夫定,可觀察到齊多夫定的Cmax(25%)有少許增加,但儘管如此,總暴露(AUC)並不明顯改變。齊多夫定對拉米夫定的藥代動力學無影響。
某些接受齊多夫定治療的患者,苯妥英血藥濃度降低,而有一例其血液濃度反而升高,上述情況提示,在同時使用齊多夫定及苯妥英兩種藥物時,應嚴密監測苯妥英的血藥濃度。
以下藥物,且並不局限於此,阿司匹林、可待因、嗎啡、吲哚美辛、酮替芬、萘普生、去甲羥基安定、西咪替丁、安妥明、氨苯碸及Isoprinosine可以通過競爭性抑制葡糖醛酸化過程或直接抑制肝臟微粒體代謝而影響齊多夫定的代謝。當上述藥物與齊多夫定聯合套用,特別是長期套用時,應充分考慮引起藥物相互作用的可能。
在體外,核苷結構類似物-利巴韋林可拮抗齊多夫定的抗病毒活性,應避免同時套用。
與具有潛在腎毒性或骨髓抑制作用的藥物,如全身用噴他咪、氨苯碸、乙胺嘧啶、複方磺胺甲惡唑、兩性黴素、氟胞嘧啶、更昔洛韋、干擾素、長春新鹼、長春花鹼及阿黴素同時套用,特別在急性期治療時亦可以使齊多夫定產生不良反應的機率增加。如果上述藥物有必要與齊多夫定同時套用,則應特別小心,密切監測腎功能及血液學參數,必要時,其中一種或若干種藥物應減量。
由於某些患者接受齊多夫定治療時仍有可能發生條件致病菌感染,故可考慮同時給予抗菌素預防治療。曾被用於預防治療的抗菌素包括:複方磺胺甲惡唑、噴他咪氣霧劑、乙胺嘧啶及無環鳥苷。有限的臨床數據還不能充分說明同時使用齊多夫定與這些藥物產生不良反應機率的增加。

藥物過量

症狀和體徵:
無論對於成人還是兒童,關於短期過量服用齊多夫定臨床表現的報導尚不多見,除了出現如疲勞、頭痛、噁心以及偶爾報告的血液學紊亂等不良反應外,有報告曾有一位病人過大劑量服用齊多夫定,血液中齊多夫定水平超過普通治療劑量的16倍,但未出現短期的臨床、生化或血液學上的後遺症。
治療:
對於患者應密切觀察有無中毒徵象並給予必要的對症支持治療。血液透析及腹膜透析無助於加快齊多夫定的清除,但可加快其葡萄糖苷酸代謝物的清除。

藥理毒理

藥理作用:
齊多夫定為天然胸腺嘧啶核苷的合成類似物,其3-羥基(-OH)被疊氮基(-N3)取代。在細胞內,齊多夫定在酶的作用下轉化為其活性代謝物齊多夫定5-三磷酸酯(AztTP)。AztTP通過競爭性利用天然底物脫氧胸苷5-三磷酸酯(dTTP)和嵌入病毒DNA來抑制HIV逆轉錄酶。嵌入的核苷類似物中3-羥基的缺失,可阻斷使DNA鏈延長所必須的5-3磷酸二酯鍵的形成,從而使病毒DNA合成終止。活性代謝物AztTP還是細胞DNA聚合酶-α和線粒體聚合酶-γ的弱抑制劑,據報導可嵌入到體外培養細胞的DNA中。
體外HIV對齊多夫定的敏感性與臨床治療反應之間的關係尚在進一步研究中。由於體外敏感試驗尚未標準化,故實驗結果受方法學因素的影響差異較大。
據報導,從長期接受齊多夫定治療患者體內分離出來的HIV在體外實驗中對齊多夫定的敏感度有所降低。目前的研究結果表明,相對於晚期HIV感染,早期HIV感染患者體外實驗中HIV對齊多夫定敏感度下降的機率高,幅度大。
病毒對齊多夫定敏感的降低和對齊多夫定耐藥株的出現限制了臨床單藥治療的套用。體外試驗表明,齊多夫定與拉米夫定聯合套用時,本已對齊多夫定耐藥的病毒可因對拉米夫定耐藥性的出現而恢復對齊多夫定的敏感性。並且在體內試驗中,臨床有證據顯示齊多夫定與拉米夫定的聯合套用可延遲對齊多夫定耐藥性在抗-逆轉錄病毒的病人中的出現。
有研究結果顯示,齊多夫定與許多其它抗HIV製劑,特別是拉米夫定,ddI,及α干擾素有療效疊加效應或協同作用,可更有效地抑制HIV在細胞培養中的複製。
儘管如此,體外試驗表明,三種核苷類似物或兩種核苷類似物加一種蛋白酶抑制劑較比一種或兩種藥物聯合使用,可更有效地抑制HIV-I誘導細胞病變。
國際上認可地指導原則(疾病控制和預防中心——1998年6月),推薦在意外暴露於HIV感染的血液事件中如:針刺傷,應立即給予齊多夫定和拉米夫定聯合治療(在1-2小時內)。在高危情況下,還應包括蛋白酶抑制劑。建議抗逆轉錄病毒預防持續4周。沒有關於暴露後預防的對照臨床研究,且支持數據有限,儘管立即給予抗逆轉錄病毒製劑治療,HIV感染仍有可能會發生。
毒理研究:
重複給藥毒性:大鼠連續灌服本品6個月,劑量為500mg/kg/日(血藥濃度相當於臨床劑量下的100倍)時,動物出現貧血。猴連續給與本品3個月或6個月,34-300mg/kg/日組動物出現貧血,給藥6個月時可見骨髓變化及末梢紅細胞形態輕微變異。
遺傳毒性:齊多夫定對小鼠5178Y/K+/-淋巴細胞有致突變性,體外細胞轉化試驗結果陽性,對體外培養的人淋巴細胞有致斷裂作用,多次給藥的小鼠和大鼠微核試驗結果陽性。單次給藥的大鼠細胞遺傳學試驗結果陰性。
生殖毒性:雌雄大鼠給予本品劑量為成人常用劑量的7倍(以體表面積計)時,對生育力(受孕率)未見影響。
大鼠和家兔給予本品500mg/kg/日未見致畸作用。大鼠給予本品150mg/kg/日或450mg/kg/日導致胚胎毒性,表現為吸收胎增加。該試驗中大鼠的血藥峰濃度為臨床推薦劑量(每4小時100mg)下人血漿穩態峰濃度的66-226倍,家兔為12-87倍。在體外小鼠受精卵細胞試驗中,本品給藥產生劑量依賴性的胚泡形成減少。在另一項致畸試驗中,大鼠給予本品3000mg/kg/日(接近大鼠灌服半數致死量3683mg/kg),導致明顯的母體毒性和胎仔畸形增加。這一劑量的血藥峰濃度是人血藥峰濃度的350倍(其AUC約為人每日給予600mg時的300倍),本試驗在600mg/kg/日以下劑量未見致畸作用。
在一項HIV感染孕婦進行的隨機、雙盲、安慰劑對照中,本品和安慰劑組的母親所產嬰兒的先天畸形發生率相似。
致癌性:小鼠和大鼠分別給予本品三個劑量(每組雌、雄各60隻),開始時小鼠給藥劑量為30、60、120mg/kg/日,大鼠劑量為80、220、600mg/kg/日,給藥90天后,因小鼠出現貧血,劑量降至20、30、40mg/kg/日,大鼠的高劑量組在給藥91天后降至450mg/kg/日,279天后降至300mg/kg/日。在小鼠試驗中,19個月後,高劑量組7隻動物出現陰道腫瘤(5例非轉移性鱗狀細胞癌、1例鱗狀細胞乳頭狀瘤、1例鱗狀息肉),中劑量組1隻動物的陰道出現遲發性鱗狀細胞乳頭狀瘤。低劑量組動物未見陰道腫瘤。兩種動物的不同性別中均未見其他腫瘤。在發生腫瘤的劑量下,小鼠和大鼠的藥物暴露量(以AUC計),分別為臨床推薦劑量(每4小時100mg)下人體暴露量的3倍和24倍。
在小鼠還進行了兩個特殊的致癌試驗。一個試驗從母鼠妊娠第10日起給予本品20或40mg/kg/日,至分娩、哺乳期,仔鼠持續給藥至產後24個月。該試驗齊多夫定的暴露量約為臨床推薦劑量下人體暴露量的3倍。給藥24個月後,可見(仔鼠)陰道腫瘤發生率增加,肝、肺等其它器官未見腫瘤發生率增加。這些發現與小鼠經口給藥的標準致癌性試驗結果一致。在第二項試驗中,孕鼠妊娠第12-18天給予齊多夫定的最大耐受量12.5mg/日或25mg/日(以未妊娠時體重計,約為1000mg/kg,以足孕時體重計,約為450mg/kgJ),結果高劑量組仔鼠肺、肝及雌性生殖道腫瘤發生率增加。尚不清楚嚙齒類動物致癌症性試驗的結果對人類腫瘤的發生有多大的預見性。

藥代動力學

1、成人藥代動力學
齊多夫定經胃腸吸收良好,在臨床試驗的所有劑量水平下,其生物利用度均可達到60-70%。在一項I期臨床研究,每4小時口服齊多夫定(溶液劑)5mg/kg,其血漿穩態峰值濃度(Cssmax)及血漿穩態谷值濃度(Cssmin)的均值分別為7.1及0.4μM/l(或1.9及0.1μg/ml)。一項生物等效性的研究結果顯示,每4小時口服齊多夫定膠囊200mg,其Cssmax及Cssmin的均值分別為4.5μM/l(或1.2μg/ml)及0.4μM/I(或0.1μg/ml)。
有關研究表明,靜脈注射齊多夫定其平均終末血漿半衰期為1.1小時,平均整體清除率為27.1ml/min/kg,平均表現分布容積為1.6L/kg體重。齊多夫定的腎臟清除率遠遠超過肌酐清除率,表明其腎小管分泌活躍。
齊多夫定在血漿及尿液中的主要代謝意物均為5’-葡萄糖苷酸齊多夫定,約50-80%的該藥以此代謝產物的形式經腎臟清除。靜脈給藥後,齊多夫定亦可代謝為3-氨基3-脫氧胸腺嘧啶核苷(AMT)。
對於肝、腎功能受損的患者,齊多夫定藥物代謝動力學資料尚很有限。目前尚無有關老年人齊多夫定藥物代謝動力學的研究資料。
2、兒童藥代動力學
對於5個月以上兒童,齊多夫定的藥物代謝動力學特點與成人相似。對於所有研究劑量,齊多夫定的胃腸道吸收良好,其生物利用度為60-74%,平均65%。口服齊多夫定(溶液劑)120ml及180ml/m2,Cssmax分別為4.45Μm (1.19μg/ml)及7.7μM(2.06μg/ml)。
靜脈給藥時,終末血漿半衰期及全身清除率的均值分別為1.5小時及30.9ml/min/kg。主要代謝產物為5-葡萄糖苷酸(衍生物),靜脈給藥後,29%以原形、45%以葡萄糖苷酸代謝物的形式排泄至尿中。齊多夫定的腎臟清除率遠遠超過肌酐清除率,這表明腎小管的分泌功能活躍。
對於新生兒和較小嬰兒的藥代動力學的研究表明,14天以下的嬰兒,其齊多夫定的葡萄糖醛酸化降低,同時生物利用度增加,清除率降低,半衰期延長,但儘管如此,藥代動力學與成年人相似。
3、妊娠藥代動力學
本品的藥代動力學在一項由8名妊娠後期婦女參加的試驗中進行了研究。隨著妊娠的進展,無證據顯示藥物蓄積。妊娠婦女的藥代動力學與非妊娠婦女相似。持續被動的藥物通過胎盤,使出生時嬰兒血漿中齊多夫定的濃度,與產時母體血漿濃度基本相同。
4、分布
用藥2-4小時後,成人齊多夫定腦脊液/血漿藥物濃度的均值約為0.5。有資料表明,齊多夫定可以通過胎盤,並可在羊水及胎兒血中檢出。齊多夫定曾在精液和乳汁中檢出。
對於兒童,口服給藥0.5-4小時以後,齊多夫定腦脊液濃度/血漿藥物濃度的均值分別為0.52~0.85。在靜脈注射治療輸注1小時後的1~5小時內,腦脊液/血漿藥物濃度的均值為0.87。連續靜脈滴注,腦脊液/血漿藥物濃度的穩態均值為0.24。
齊多夫定的血漿蛋白結合率相對較低(34~38%),目前尚無因競爭蛋白結合位點而出現藥物相互作用的報導。

貯藏

避光,密閉置陰涼處保存。

包裝

棕色曲頸安瓿包裝 20ml:0.2g×5支/盒

有效期

暫定一年

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