試驗方法
餵養繁殖毒性試驗選用18～22 g昆明種小白鼠,隨機分為4組,每組30隻(雌性20隻,雄性10隻),設3個劑量組和1個陰性對照組,試驗組藥物與飼料的比例分別為1%、2%和3%,摻入飼料中連續餵養90 d。90 d之後按雌雄2∶1比例進行交配,使母鼠自然分娩。分娩後分別記錄每窩存活的仔鼠數和死亡仔鼠數。於產後第5天和第21天分別記錄每窩仔鼠的存活數和死亡數,並稱量仔鼠的體重。計算受孕率、妊娠率、出生存活率和哺育存活率。餵養期間,對F1代小白鼠定期捕殺,進行紅細胞計數、白細胞計數和血紅蛋白等血液學指標測定和ALT、AST等生化指標測定。捕殺的小白鼠全部進行肉眼病理學檢查,並取出主要臟器進行稱重,計算臟器係數,同時對臟器進行組織學檢查。
套用
哇賽多為新一代奎爾林類抗菌促生長劑,為評價其生硫毒性,進行了兩代餵養繁殖與致畸試驗。
方法:SPF級wsitar大鼠雌性100隻,雄性75隻。隨機分為5組,梅組雌性20隻,雄性巧只。設哇賽多試驗組,劑量為50,巧。,2500mg’叮,飼料;藥物對照哇乙醇組,劑量為150mgkg一’飼料;空白對照組,飼以不添加藥物的飼料。各組均連續飼餵90天后,進行交配。一半孕鼠用於畸胎檢查,另一半自然分娩,產生子代。斷奶後處死,進行系統病理剖檢。母鼠再次交配產生Flb。F,b斷奶後處死F0,進行系統病理剖檢並取其生殖器官進行病理組織學檢查。Flb各組分別選留雌性28隻,雄性巧只,分別飼餵與親代相同的飼料。飼餵30天時每組隨機抽取雌雄各5隻,撲殺,進行血常規、血清生化指標測定,計算髒體比,並進行系統病理剖檢。餘下Flb大鼠飼餵90天后進行交配。112孕鼠用於畸胎檢查,另12/自然分娩,產生FZa。FZ。斷奶後處死全部大鼠,進行系統病理剖檢。結果:哇賽多對孕鼠的健康狀況,行為無明顯不良影響,病理剖檢未見明顯的病變。病理組織學觀查:哇賽多劑量為2500m.g塔’飼料時引起Flb餵養30天撲殺大鼠肝細胞和腎近曲小管上皮細胞腫脹、變性;哇乙醇150mgkg一’飼料組也出現相近的結果;未見大鼠生殖器官受到損傷。與空白對照組比較,體重:哇賽多2500mgk-g,飼料組:雌雄F0體重在13周的餵養期內均自第3周開始顯著降低:雌性Flb在斷奶後第2,5,11周顯著降低;雄Flb在斷奶後第1,2,4周顯著降低,在第8周顯著升高。其他各劑量組大鼠體重沒有受到試藥的明顯影響。飼料利用率:雄性F0各劑量組均有所提高,雌性F0各組無顯著差異;Flb各劑量組未出現明顯的變化趨勢。畸胎和繁殖指標檢查:哇賽多2500mgk-g’飼料組:第1代致畸試驗胎鼠體重、體長、尾長和窩重顯著降低,吸收胎數顯著升高;第2代致畸試驗孕鼠體重、窩重和活胎數顯著降低,吸收胎數顯著升高;Fla,Flb和FZ。出生活胎數顯著降低;幾齣生後21天體重顯著降低。哇賽多150mgkg一,飼料組:Flb出生後5天體重和21天體重顯著升高。哇賽多somgk-g’飼料組:Flb出生後21天體重顯著升高。各組均未出現明顯的與藥物相關的外觀和內臟畸形。喳賽多2500mg噸一’飼料組凡。多肋變異顯著增加:哇乙醇150mgkg一’飼料組FZ。多肋變異也明顯增加,但差異不顯著。除此之外未發現明顯的骨骼畸形。結論:哇賽多在劑量為2500mg地一,飼料(臨床劑量的50倍)時對大鼠胚胎髮育、生長發育和生殖機能有輕度抑制作用,無明顯的繁殖毒性和致畸性。哇賽多的安全性較高。並初步判定同等劑量下喳乙醇對大鼠生殖發育的不良影響高於哇賽多。喳賽多對大鼠生殖發育毒性的NoAEL為150mgkg一,飼料,相當於15mgk-g,體重。
