化合物簡介
基本信息
中文名稱：雷洛昔芬
中文別名：雷洛西芬;[6-羥基-2-(4-羥苯基)苯並[b]噻酚-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-苯基]-甲酮;
英文名稱：raloxifene
英文別名：[3H]-Raloxifene;Raloxifenum;6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidino-ethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophene;[2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxybenzo[b]thien-3-yl] [4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanone;[14C]-Raloxifene;Raloxifeno;Raloxifene [INN:BAN];Raloxifenum [Latin];Raloxifeno [Spanish];Keoxifene;UNII-YX9162EO3I;[6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone;
CAS號：84449-90-1
MDL號：MFCD01938233
PubChem號：24278673
分子式：CHNOS
雷洛昔芬結構式：
分子量：473.58300
精確質量：473.16600
PSA：98.24000
LogP：6.01310
物化性質
外觀與性狀：淡黃色固體
密度：1.289 g/cm
熔點：250-253°C
沸點：728.2ºC at 760 mmHg
閃點：394.2ºC
儲存條件：Store in original container in a cool dark place.
毒理學數據
急性毒性LD50小鼠和大鼠(mg/kg):>10000口服,>2500腹腔注射和皮下注射。
分子結構數據
1、 摩爾折射率：136.57
2、 摩爾體積（cm/mol）：367.3
3、 等張比容（90.2K）：1010.8
4、 表面張力（dyne/cm）：57.3
5、 極化率（10-24cm3）：54.14
計算化學數據
1.疏水參數計算參考值（XlogP）:6.1
2.氫鍵供體數量:2
3.氫鍵受體數量:6
4.可鏇轉化學鍵數量:7
5.互變異構體數量:17
6.拓撲分子極性表面積98.2
7.重原子數量:34
8.表面電荷:0
9.複雜度:655
10.同位素原子數量:0
11.確定原子立構中心數量:0
12.不確定原子立構中心數量:0
13.確定化學鍵立構中心數量:0
14.不確定化學鍵立構中心數量:0
15.共價鍵單元數量:1
合成方法
2-(4-羥基苯基)苯並[b]噻吩-6-醇經甲磺醯氯酯化，生成的二酯化物與4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲醯氯進行醯化
反應，經水解得到雷洛昔芬。
雷洛昔芬用途
雌激素受體調節劑，在子宮和乳腺組織呈現拮抗雌激素作用，抑制乳腺上皮和子宮內膜增生。在骨脂代謝方面呈現興奮作用，具有擬雌激素作用。雷洛昔芬與鈣製劑合用能預防骨的丟失，保持骨密度並有降血脂作用。
藥理作用
本品是一種苯噻吩類化合物，是新概念抗骨吸收的非激素類藥物，屬於第二代選擇性雌激素受體調節劑(SERM)。SERM能起雌激素激動作用或拮抗作用。本品對骨骼和心血管系統有雌激素激動作用，對乳房和子宮有雌激素拮抗作用，而沒有雌激素的諸多不良反應，可使骨礦物質密度增加，防止絕經後骨質喪失；降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、纖維蛋白原和脂蛋白A水平，不影響甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)；不會刺激乳腺和子宮內膜，不增加乳腺癌和子宮內膜癌的危險。
毒理研究
致癌性：一項為期2年的大鼠誘癌研究發現，在大劑量雌性組(279mg/kg/day)卵巢顆粒和鞘細胞腫瘤增加。該組雷洛昔芬的全身量(AUC)相當於絕經後婦女攝入每日60mg劑量的400倍。另一項為期21個月的小鼠誘癌研究表明，雄性予以41或210mg/kg雷洛昔芬(為人用暴露量的4.7或24倍)，睪丸間質細胞腫瘤、前列腺腺瘤和前列腺腺癌發生率增加，雄性210mg/kg劑量組的前列腺平滑肌瘤發生率增加。雌性小鼠給予9至242mg/kg劑量(雷洛昔芬的全身暴露量為服用60mg劑量絕經婦女的0.3到34倍)卵巢上皮樣腫瘤的發生率增加，包括來源於顆膜和鞘細胞的良性和惡性腫瘤和良性上皮細胞腫瘤。這些研究中的雌性嚙齒類動物治療均處在生育期，此時卵巢有功能並對激素刺激呈高反應。與這些嚙齒類動物不同的是絕經後婦女卵巢功能對生殖類激素的刺激相對無反應。
遺傳毒性：在代謝活化和非代謝活化條件下，雷洛昔芬細菌突變Ames試驗陰性；大鼠肝細胞非程式DNA合成試驗，小鼠淋巴細胞哺乳動物細胞突變試驗，中國倉鼠卵母細胞染色體畸變試驗，中國倉鼠體內姊妹染色體交換試驗和小鼠體內微核試驗均未發現雷洛昔芬有遺傳毒性。
生殖毒性：在所有的實驗系統組合中均未發現雷洛昔芬的生殖毒性。觀察雷洛昔芬藥理作用的同時觀察了其對生殖和發育的影響。雷洛昔芬在每天每公斤0.1mg到10mg的劑量範圍內能破壞雌性大鼠的發情周期，但在治療結束後不延緩受孕，僅空白期稍降低，孕期延長和改變胎鼠發育的時間。在著床前給藥，雷洛昔芬可以延緩和破壞著床導致孕期延長和仔鼠外形變小，但子代的發育到斷奶不受影響。家兔和大鼠中進行了致畸研究，家兔出現了流產和極少的室間隔缺損(≥0.1mg/kg)和腦積水(≥10mg/kg)，大鼠的胚胎髮育延遲，肋骨變形和腎臟空洞形成(≥1mg/kg)。
雷洛昔芬在大鼠子宮中有抗雌激素作用並可預防大鼠和小鼠的雌激素依賴性乳房腫瘤的生長。
藥代動力學
吸收 雷洛昔芬在口服後迅速吸收，口服劑量的大約 60% 被吸收。進入循環前被大量葡糖醛化。絕對生物利用度為 2% 。達到平均最大血漿濃度的時間取決於雷洛昔芬和其葡糖醛化代謝物全身內轉換和腸肝循環。
分布 雷洛昔芬在全身廣泛分布。分布容積不依賴與劑量。雷洛昔芬與血漿蛋白緊密結合（ 98-99% ）。
代謝 雷洛昔芬大量參與首過代謝為葡糖醛基結合物：雷洛昔芬 -4- 葡糖苷酸，雷洛昔芬 -6- 葡糖苷酸和雷洛昔芬 -4 ， 6- 葡糖苷酸。未檢出其他代謝物。雷洛昔芬包含低於其結合濃度的 1% 和葡糖苷酸代謝物。通過腸肝循環維持雷洛昔芬的水平，血漿半衰期為 27.7 小時。通過單次用藥的結果推測多次用藥的藥代動力學。增加雷洛昔芬的劑量導致血漿時間濃度曲線下面積（ AUC ）增加的比例輕度下降。
排泄 服入體內的雷洛昔芬及其葡糖苷酸代謝物的絕大部分在 5 日內排泄，主要通過糞便，經尿排出的部分少於 6% 。
特殊人群 腎功能不全：少於總劑量的 6% 經尿中排出， 一項 人群的藥代動力學研究表明，經淨體質量校正的肌酐清除率降低 47% 會導致雷洛昔芬的清除降低 17% 和雷洛昔芬結合物的清除降低 15% 。
肝功能不全：肝硬化和輕度肝功能不全（ Child-Pugh A 級）單次使用雷洛昔芬的藥代動力學與健康者比較，血漿雷洛昔芬的濃度比對照者約高 2.5 倍並與膽紅素水平相關。
適應症
雷洛昔芬主要用於預防和治療絕經後婦女的骨質疏鬆症，能顯著地降低椎體骨折發生率 ， 但髖部骨折發生率的降低未被證實。當決定給絕經後婦女選擇使用雷洛昔芬或其他治療（包括雌激素）時，需考慮絕經期症狀，對子宮和乳腺組織的作用及對心血管的危險性和有利影響。
禁忌症
對本品或片劑中所含的任何賦形劑成分過敏者禁用。
正在或既往患有靜脈血栓栓塞性疾病者(VTE)，包括深靜脈血栓、肺栓塞和視網膜靜脈血栓者禁用。
肝功能減退包括膽汁淤積、嚴重腎功能減退者禁用。
難以解釋的子宮出血以及子宮內膜癌患者禁用。
雷洛昔芬僅用於絕經後婦女。有妊娠可能的婦女禁用。懷孕婦女攝入雷洛昔芬可能引起胎兒損害。如果妊娠婦女誤服或在服用該藥期間妊娠，應向病人說明對胎兒的可能損害。
尚不知雷洛昔芬是否經乳汁分泌，所以哺乳期婦女不推薦使用，雷洛昔芬可能影響嬰兒的發育。
兒童不適用。
雷洛昔芬不宜用於有子宮內膜癌症狀和體徵者，或難以解釋的子宮出血者。因為對這類病人的安全性尚未充分研究。
1.對本品或片劑中所含的任何賦形劑成分過敏者禁用。
2.正在或既往患有靜脈血栓栓塞性疾病者(VTE)，包括深靜脈血栓、肺栓塞和視網膜靜脈血栓者禁用。
3.肝功能減退包括膽汁淤積、嚴重腎功能減退者禁用。
4.難以解釋的子宮出血以及子宮內膜癌患者禁用。
5.雷洛昔芬僅用於絕經後婦女。有妊娠可能的婦女禁用。懷孕婦女攝入雷洛昔芬可能引起胎兒損害。如果妊娠婦女誤服或在服用該藥期間妊娠，應向病人說明對胎兒的可能損害。
6.尚不知雷洛昔芬是否經乳汁分泌，所以哺乳期婦女不推薦使用，雷洛昔芬可能影響嬰兒的發育。
7.兒童不適用。
8.雷洛昔芬不宜用於有子宮內膜癌症狀和體徵者，或難以解釋的子宮出血者。因為對這類病人的安全性尚未充分研究。
用法用量
推薦的用法是每日口服 1 片（以鹽酸雷洛昔芬計 60mg ） ， 可以在一天中的任何時候服用且不受進餐的限制。老年人無需調整劑量。由於疾病的自然過程，雷洛昔芬需要長期使用。通常建議 飲食鈣 攝入量不足的婦女服用鈣劑和維生素 D 。 或遵醫囑。
不良反應
所有參加骨質疏鬆症的治療和預防研究的13,000名絕經後婦女在治療期為6至60個月中出現的不良反應均做記錄。絕大多數的不良反應通常無需停止治療。
在預防研究人群中出現因任何不良反應而中斷治療者，在581名使用雷洛昔芬片的個體中為10.7%，而在584名使用安慰劑治療的個體中為11.1%。在治療研究人群中由於任何不良事件而中斷治療者在2，557名接受雷洛昔芬片治療的患者中為12.8%，而在2，567名安慰劑治療患者為11.1%。
在臨床研究中與使用雷洛昔芬有關的不良反應在下列表格中總結：非常常見(≥1/10)，常見（≥1/100,<1/10）,不常見（≥1/1，000,<1/100），罕見（≥1/10，000,<1/1，000），非常罕見（<1/10，000），未知（從已知數據不能預測）。
血管異常
非常常見：血管舒張(潮熱)
不常見：靜脈血栓栓塞事件，包括深靜脈血栓、肺栓塞、視網膜靜脈血栓、淺靜脈血栓性靜脈炎
骨胳肌肉和結締組織異常
常見：小腿痛性痙攣
全身異常和給藥部位狀況
非常常見：流感症狀
常見：外周水腫
與使用鹽酸雷洛昔芬片有關的不良反應在雷洛昔芬治療組和安慰劑組之間有顯著差異的(p<0.05),敘述如下：
與安慰劑比較使用鹽酸雷洛昔芬片的患者血管擴張(潮熱)的發生輕度增加(骨質疏鬆症的預防研究，絕經後2至8年的婦女中，鹽酸雷洛昔芬片和安慰劑分別為24.3%和18.2%；骨質疏鬆症的治療研究，在平均年齡66歲的婦女中，鹽酸雷洛昔芬片和安慰劑的血管擴張發生率分別為10.6%和7.1%)，這項不良反應多數出現在開始治療的6個月，在以後則極少出現。
在一項10101人的既往有冠心病史或者冠脈事件的風險升高的絕經後婦女（RUTH）的研究中，雷洛昔芬治療組，血管擴張（潮熱）的發生率為7.8%;而在安慰劑組為4.7%。
所有安慰劑對照的雷洛昔芬治療骨質疏鬆的臨床研究中靜脈血栓栓塞事件，包括深靜脈血栓，肺栓塞和視網膜靜脈血栓發生的頻率約0.8%或3.22例/每1，000患者年。與安慰劑比較鹽酸雷洛昔芬片治療的相對危險性為1.60(CI0.95，2.71)。開始治療的4個月靜脈血栓栓塞事件的危險性最大。淺靜脈血栓性靜脈炎的發生率少於1%。
RUTH研究中，靜脈血栓栓塞事件發生頻率，在雷洛昔芬治療組大約為2.0%或3.88例每1000患者每年，安慰劑組約為1.4%或2.70例每1000患者每年。RUTH研究中總靜脈血栓栓塞事件的危險率為：HR=1.44,(1.06～1.95)。淺表靜脈血栓栓塞事件在雷洛昔芬治療組為1%，安慰劑組為0.6%。
觀察到的另一個不良反應為小腿痛性痙攣(在預防研究人群中雷洛昔芬和安慰劑分別為5.5%和1.9%。在治療研究人群中鹽酸雷洛昔芬片和安慰劑的發生率分別為9.2%和6.0%)。RUTH研究中，腿部痙攣在12.1%的雷洛昔芬治療組患者和8.3%的安慰劑組患者中出現。
據報導，接受鹽酸雷洛昔芬片治療患者流感症狀的發生率為16.2%，接受安慰劑治療患者的發生率為14.0%。
還觀察到一個不具統計意義的改變(p>0.05),但有明顯的劑量趨勢。即外周水腫在預防研究人群鹽酸雷洛昔芬片組和安慰劑組分別為3.1%和1.9%，在治療研究人群中的發生率分別為7.1%和6.1%。
RUTH研究中，外周水腫在14.1%的雷洛昔芬治療組患者和11.7%的安慰劑組患者中出現，有統計學意義。
有報導在安慰劑對照的雷洛昔芬治療骨質疏鬆的臨床研究中，雷洛昔芬治療期間血小板數目輕度減少（6%～10%）。
極少病例出現AST和/或ALT輕度增加，不能排除是雷洛昔芬所致，在安慰劑人群中發生的頻率相似。
在一項記錄有冠心病史或者冠脈事件的風險升高的絕經後婦女的研究（RUTH）中，另外的不良反應膽石症發生率在雷洛昔芬治療組為3.3%：而在安慰劑組為2.6%。雷洛昔芬治療組膽囊切除術發生率為2.3%：而在安慰劑組為2.0%，兩者間無顯著差異。
鹽酸.雷洛昔芬片（n=317）與持續的聯合（n=110）激素替代治療（HRT）或周期（n=205）HRT的幾個臨床研究相比，雷洛昔芬治療時乳腺症狀和子宮出血的發生率顯著低於任何一種HRT治療方案。
下列不良反應事件為上市後報告：
血液和淋巴系統異常
非常罕見：血小板減少
腸胃異常
非常罕見：腸胃症狀例如：噁心，嘔吐，腹痛，消化不良
一般異常和給藥部位狀況
罕見：外周水腫
檢查
非常罕見：血壓升高
神經系統異常
非常罕見：頭痛，包括偏頭痛
皮膚和皮下組織異常
非常罕見：皮疹
生殖系統和乳腺異常
非常罕見：輕度乳腺症狀，如疼痛、增大和壓痛
血管異常
罕見：靜脈血栓栓塞反應
非常罕見：動脈血栓栓塞反應
注意事項
絕經2年後的婦女方可使用。
本品雷洛昔芬不引起子宮內膜增生。治療期間的任何子宮出血都屬意外並應請專家做全面檢查。其最常見的子宮出血的原因是內膜萎縮和良性內膜息肉。絕經後婦女接受雷洛昔芬治療3年中，報導的良性內膜息肉為 0.7% ，而安慰劑治療婦女為 0.2%。
因缺乏與雌激素合用的經驗，不推薦同時使用。
建議飲食鈣攝入量不足的婦女服用鈣劑和維生素D。
雷洛昔芬可增加靜脈血栓栓塞事件的危險性，這點與目前使用的激素替代治療伴有的危險性相似。對任何原因可能造成靜脈血栓事件的病人均需考慮危險－益處的平衡。雷洛昔芬在一些因疾病或其它情況而需要長時間制動的病人應停藥。在出現上述情況時立即或在制動之前3 天停藥。直到上述情況被解決或病人可以完全活動才能再次開始使用雷洛昔芬。
雷洛昔芬主要在肝臟代謝。肝硬化和輕度肝功能不全病人血漿雷洛昔芬的濃度比對照者約高2.5倍，並與總膽紅素水平相關。在雷洛昔芬於肝功能不全婦女中的安全性和有效性未得到進一步評價以前，此藥不被推薦用於這類病人。如發現血清總膽紅素、谷氨醯轉肽酶、鹼性磷酸酶、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉移酶(AST)在治療中升高，應嚴密監測。
在因口服雌激素造成的高甘油三酯血症的病人中，雷洛昔芬可能會引起其血清甘油三酯水平的進一步上升。因此當有此類病史的病人使用雷洛昔芬時，應監測血清甘油三酯水平。
雷洛昔芬對減少血管擴張(潮熱)無作用，對其他與雌激素有關的絕經期症狀也無效。
雷洛昔芬不適用於男性患者。尚不清楚雷洛昔芬對駕駛和機器操作能力的影響。
雷洛昔芬在乳腺癌患者中的安全性尚無足夠的研究。目前沒有關於雷洛昔芬單用或聯合治療早期或晚期乳腺癌的臨床資料，因此只有當患者已完成針對其乳腺癌的治療，包括輔助治療後再套用雷洛昔芬進行骨質疏鬆的預防及治療。因為缺乏與全身雌激素合用的經驗，不推薦同時使用。
1.絕經2年後的婦女方可使用。
2.本品雷洛昔芬不引起子宮內膜增生。治療期間的任何子宮出血都屬意外並應請專家做全面檢查。其最常見的子宮出血的原因是內膜萎縮和良性內膜息肉。絕經後婦女接受雷洛昔芬治療3年中，報導的良性內膜息肉為 0.7% ，而安慰劑治療婦女為 0.2%。
3.因缺乏與雌激素合用的經驗，不推薦同時使用。
4.建議飲食鈣攝入量不足的婦女服用鈣劑和維生素D。
5.雷洛昔芬可增加靜脈血栓栓塞事件的危險性，這點與目前使用的激素替代治療伴有的危險性相似。對任何原因可能造成靜脈血栓事件的病人均需考慮危險－益處的平衡。雷洛昔芬在一些因疾病或其它情況而需要長時間制動的病人應停藥。在出現上述情況時立即或在制動之前3 天停藥。直到上述情況被解決或病人可以完全活動才能再次開始使用雷洛昔芬。
6.雷洛昔芬主要在肝臟代謝。肝硬化和輕度肝功能不全病人血漿雷洛昔芬的濃度比對照者約高2.5倍，並與總膽紅素水平相關。在雷洛昔芬於肝功能不全婦女中的安全性和有效性未得到進一步評價以前，此藥不被推薦用於這類病人。如發現血清總膽紅素、谷氨醯轉肽酶、鹼性磷酸酶、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉移酶(AST)在治療中升高，應嚴密監測。
7.在因口服雌激素造成的高甘油三酯血症的病人中，雷洛昔芬可能會引起其血清甘油三酯水平的進一步上升。因此當有此類病史的病人使用雷洛昔芬時，應監測血清甘油三酯水平。
8.雷洛昔芬對減少血管擴張(潮熱)無作用，對其他與雌激素有關的絕經期症狀也無效。
9.雷洛昔芬不適用於男性患者。尚不清楚雷洛昔芬對駕駛和機器操作能力的影響。
10.雷洛昔芬在乳腺癌患者中的安全性尚無足夠的研究。目前沒有關於雷洛昔芬單用或聯合治療早期或晚期乳腺癌的臨床資料，因此只有當患者已完成針對其乳腺癌的治療，包括輔助治療後再套用雷洛昔芬進行骨質疏鬆的預防及治療。因為缺乏與全身雌激素合用的經驗，不推薦同時使用。
孕婦及哺乳期婦女用藥：
雷洛昔芬僅用於絕經後婦女。
雷洛昔芬在有妊娠可能的婦女中禁用。懷孕婦女攝入雷洛昔芬可能引起胎兒損害。如果妊娠婦女誤服或在服用該藥期間妊娠，應向患者說明對胎兒的可能損害（參見藥理毒理）。
尚不知雷洛昔芬是否經乳汁排出，所以哺乳婦女不推薦使用雷洛昔芬。雷洛昔芬可能影響嬰兒的發育。
兒童用藥：
不適用
藥物相互作用
同時攝入碳酸鈣或含鋁和氫氧化鎂的抗酸劑對全身使用雷洛昔芬不影響。
同時服用雷洛昔芬和華法令不改變兩種化合物的藥代動力學。但發現能輕度減少凝血酶原時間，所以當雷洛昔芬與華法令或其他香豆素類衍生物合用時需要監測凝血酶原時間。對已經接受香豆素抗凝的藥物的患者雷洛昔芬對凝血酶原時間的作用可能在治療後幾周內出現。
雷洛昔芬不影響對單次作用甲基強的松龍的藥代動力學。
雷洛昔芬不影響地高辛曲線下面積（AUC）的穩定狀態，地高辛的藥物最大濃度（Cmax）的增加少於5%。
在雷洛昔芬預防和治療的臨床研究中評價了同時服藥物對雷洛昔芬血漿濃度的影響。經常同服的藥物包括：對乙醯氨基酚，非甾體類抗炎藥（如乙醯水楊酸，布洛芬和萘普生）。口服抗生素，H1拮抗劑，H2拮抗劑，和苯二氮卓類。未發現同服藥物對雷洛昔芬血漿濃度的臨床影響。
若需要治療陰道萎縮的症狀，可以在臨床治療方案中同時經陰道使用雌激素製劑，與安慰劑比較使用雷洛昔芬的患者中局部雌激素的使用例數未見增加。
雷洛昔芬在體外與華法令，苯妥因鈉和三苯氧胺之間無相互作用。
雷洛昔芬不宜與消膽胺（或其他陰離子交換樹脂）同時服用，它可顯著減低雷洛昔芬的吸收和腸肝循環。
與氨苄青黴素同服會減低雷洛昔芬的峰濃度，但由於不影響整體的吸收量和清除率，雷洛昔芬可以與氨苄青黴素同服。
雷洛昔芬可輕度增加激素結合球蛋白的濃度，包括性激素結合球蛋白（SHBG），甲狀腺素結合球蛋白（TBG）和皮質激素結合球蛋白（CBG），使相應的總的激素濃度增高，但並不影響自由激素的濃度。
1.同時攝入碳酸鈣或含鋁和氫氧化鎂的抗酸劑對全身使用雷洛昔芬不影響。
2.同時服用雷洛昔芬和華法令不改變兩種化合物的藥代動力學。但發現能輕度減少凝血酶原時間，所以當雷洛昔芬與華法令或其他香豆素類衍生物合用時需要監測凝血酶原時間。對已經接受香豆素抗凝的藥物的患者雷洛昔芬對凝血酶原時間的作用可能在治療後幾周內出現。
3.雷洛昔芬不影響對單次作用甲基強的松龍的藥代動力學。
4.雷洛昔芬不影響地高辛曲線下面積（AUC）的穩定狀態，地高辛的藥物最大濃度（Cmax）的增加少於5%。
5.在雷洛昔芬預防和治療的臨床研究中評價了同時服藥物對雷洛昔芬血漿濃度的影響。經常同服的藥物包括：對乙醯氨基酚，非甾體類抗炎藥（如乙醯水楊酸，布洛芬和萘普生）。口服抗生素，H1拮抗劑，H2拮抗劑，和苯二氮卓類。未發現同服藥物對雷洛昔芬血漿濃度的臨床影響。
6.若需要治療陰道萎縮的症狀，可以在臨床治療方案中同時經陰道使用雌激素製劑，與安慰劑比較使用雷洛昔芬的患者中局部雌激素的使用例數未見增加。
7.雷洛昔芬在體外與華法令，苯妥因鈉和三苯氧胺之間無相互作用。
8.雷洛昔芬不宜與消膽胺（或其他陰離子交換樹脂）同時服用，它可顯著減低雷洛昔芬的吸收和腸肝循環。
9.與氨苄青黴素同服會減低雷洛昔芬的峰濃度，但由於不影響整體的吸收量和清除率，雷洛昔芬可以與氨苄青黴素同服。
10.雷洛昔芬可輕度增加激素結合球蛋白的濃度，包括性激素結合球蛋白（SHBG），甲狀腺素結合球蛋白（TBG）和皮質激素結合球蛋白（CBG），使相應的總的激素濃度增高，但並不影響自由激素的濃度。
藥物過量
還沒有人體用藥過量的報告。一項每日攝入600mg共8周的研究和120mg超過2500絕經後婦女參加療程3年的研究，均具有良好的耐受性。
在上市後的自發報告中，極罕見有藥物過量的報導(<0.01%)。最高的藥物過量劑量為約1.5克。沒有和藥物過量相關的死亡報告。在成人中，單次服藥劑量超過120毫克後報告的症狀包括：腿痙攣、眩暈。在一些報告中，沒有因為藥物過量而導致的不良事件。
在小於2歲的兒童中發生的偶然藥物過量的報導中，報導的最大劑量為180mg。在兒童中報導的症狀包括：共濟失調、眩暈、嘔吐、皮疹、腹瀉、震顫、潮紅、鹼性磷酸酶升高。
沒有針對鹽酸雷洛昔芬的特殊解毒劑。
臨床藥理研究
藥理 - 治療組：選擇性雌激素受體調節劑（ SERM ） .ATC 碼： G03XC01 作為一種選擇性雌激素受體調節劑（ SERM ），雷洛昔芬對雌激素作用的組織有選擇性的激動或拮抗活性。它是一種對骨骼和部分對膽固醇代謝（降低總膽固醇和 LDL- 膽固醇）的激動劑，但對下丘腦、子宮和乳腺組織無作用。
a) 骨骼的作用
絕經後體內可利用的雌激素減少，導致骨吸收明顯增強，骨量丟失和骨折的危險性顯著增加。絕經後的前 10 年內骨丟失明顯加快，儘管骨形成也代償性加快，但不足以補償骨吸收增強所致的骨丟失。其它可能引起骨質疏鬆症的危險因素包括絕經早；骨量減少（至少低於峰值骨量的 1SD 以下）；體形瘦；白人和亞洲人種以及骨質疏鬆症家族史者。替代治療通常可以逆轉骨吸收過快。在絕經後骨質疏鬆婦女中，雷洛昔芬可以降低椎體骨折的發生率，保持骨量和增加骨礦鹽密度（ BMD ）。
基於這些危險因素，雷洛昔芬預防骨質疏鬆症適用於絕經 10 年以內的婦女，和腰椎 BMD 在正常青年人均值的 -1.0 至 -2.5SD 之間者，主要考慮到高齡時會發生骨質疏鬆性骨折的危險。雷洛昔芬治療骨質疏鬆症適用於脊柱 BMD 在正常青年人均值 2.5SD 以下的骨質疏鬆症或嚴重的骨質疏鬆症者和 / 或伴有椎體骨折，無論其骨密度如何。
i) 骨折的發生率 : 在一項平均年齡為 66 歲，患有骨質疏鬆症或伴有已存在骨折的骨質疏鬆症的 7,705 名絕經後婦女參加的研究，雷洛昔芬治療 3 年椎體骨折的發生率分別降低 47% （ RR0.53,CI0.35,0.79; p<0.001 ）和 31% （ RR 0.69 ， CI0.56,0.86;p<0.001 ）。 45 名骨質疏鬆症婦女和 15 名骨質疏鬆症伴發骨折的嚴重骨質疏鬆症婦女需要雷洛昔芬治療 3 年預防一處或多處的椎體骨折。對椎體外骨折的作用尚未證實。該研究中的所有病人均補充鈣劑和維生素 D 。
ii) 骨礦鹽密度（ BMD ） : 雷洛昔芬每日一次的效果對年齡達 60 歲的有或沒有子宮的絕經後婦女中進行了為期 2 年的觀察 , 婦女的絕經年限為 2 至 8 年。三項研究包括 1 ， 764 名絕經後婦女使用雷洛昔芬加鈣或鈣加安慰劑治療。這些研究中有一項受試婦女以前進行過子宮切除術。與安慰劑相比，雷洛昔芬使髖部和脊柱骨密度和全身骨量顯著增加。與安慰劑比較骨密度一般增加 2% 。治療組的骨密度也有類似增加。預防組 , 雷洛昔芬治療 BMD 增加和降低個體的百分比分別為：脊柱減低和增加分別為 37% 和 63% ；全髖部降低和增加分別為 29% 和 71% 。
iii) 鈣動力：雷洛昔芬與雌激素對骨重建和鈣代謝的作用相似。雷洛昔芬每日 60mg 使骨吸收降低的同時使鈣平衡正向轉移，使尿鈣的丟失減少。
iv) 組織計量學（骨質量）：一項雷洛昔芬與雌激素的對比研究發現經兩種藥物治療的骨組織學正常，未出現礦化缺陷，編織骨和骨髓纖維化。
雷洛昔芬降低骨吸收；對骨的作用表現為血清和尿的骨轉換標誌物水平下降，放射性鈣動力研究提示骨吸收降低， BMD 增加和骨折發生率降低。
b) 對脂代謝和心血管危險因素的影響
臨床研究表明雷洛昔芬每日 60mg 能顯著降低總膽固醇（ 3-6% ）和 LDL 膽固醇（ 4-10% ）。婦女的基礎膽固醇水平最高者降低的幅度最大。 HDL 膽固醇和甘油三酯水平無明顯變化。經過 3 年雷洛昔芬治療使纖維蛋白原降低（ 6.71% ）。在骨質疏鬆症的治療研究中，與安慰劑比較需要開始降血脂的患者較少。沒有資料能證明雷洛昔芬對心血管疾病有益處。
雷洛昔芬治療靜脈血栓栓塞事件的相對危險度與安慰劑比較為 2.32 （ CI1.26,4.26 ）與雌激素或性激素替代治療比較相對危險度為 1.0 （ CI0.3 ， 6.2 ）。治療的最初 4 個月血栓栓塞性疾病的危險性最大。
c) 對子宮內膜的影響
臨床研究中，雷洛昔芬對絕經後子宮內膜無刺激作用，與安慰劑比較，雷洛昔芬與不伴有點狀出血或經血或內膜增生。所有的劑量組約對 831 名婦女進行了 3 ， 000 次經陰道超聲檢查。雷洛昔芬治療婦女子宮內膜厚度保持不變，與安慰劑組無區別。治療 3 年後經陰道超聲判斷子宮內膜厚度增加至少 5mm ，在 221 名雷洛昔芬 60mg/ 日治療婦女的發生率為 1.9% ，在 219 名安慰劑治療組為 1.8% 。雷洛昔芬和安慰劑治療組報告子宮出血的發生率無差異。
使用雷洛昔芬 60mg/ 日治療 6 月所有病人的子宮內膜活檢未見增生。此外一項使用日推薦劑量 2.5 倍的研究中也未見到內膜增生和子宮體積增大。
骨質疏鬆症治療研究的 3 年中對受試者（ 1 ， 781 名患者）每年進行子宮內膜厚度評價，經過 3 年的治療，雷洛昔芬組子宮內膜的厚度與基線時比較無改變。雷洛昔芬和安慰劑組比較婦女發生陰道出血和陰道分泌的發生率無差別。
雷洛昔芬治療婦女因子宮脫垂需要外科干預者不比安慰劑組多。
雷洛昔芬治療 3 年，子宮內膜和卵巢癌的危險性未見增加。絕經後婦女經雷洛昔芬治療 3 年良性子宮內膜息肉的發生率為 0.7% ，而安慰劑治療組為 0.2% 。
d) 對乳腺組織的作用
雷洛昔芬對乳腺組織無刺激作用。所有安慰劑對照研究，雷洛昔芬發生乳腺症狀的頻率和嚴重程度均與安慰劑組無差別（無腫脹、壓痛和乳腺疼痛）。
在雷洛昔芬的臨床研究中有 12 ， 000 名病人參加，多數患者治療至少 42 月，發生新診斷乳腺癌的相對危險性明顯減低，對幾項研究合併分析表明雷洛昔芬治療的絕經後婦女比安慰劑下降 64% （ RR0.36 ， CI0.20 ， 0.65 ）。侵襲性雌激素受體 (ER) 陽性的乳腺癌的發生的總體危險性降低 80% （ RR0.20, CI 0.09,0.41 ）。雷洛昔芬對 ER 陰性的乳腺癌的危險性無影響。這些觀察支持雷洛昔芬對乳腺組無內在的雌激素刺激活性。雷洛昔芬對乳腺癌的長期作用不詳。
e) 對認知功能的影響
未發現對認知功能的不良影響。
在所有的實驗系統組合中均未發現雷洛昔芬的生殖毒性。
雷洛昔芬在大鼠子宮中有抗雌激素作用並可預防大鼠和小鼠的雌激素依賴性乳房腫瘤的生長。
