疾病分類
銅代謝障礙銅代謝障礙性疾病，一種是使銅不能合成銅藍蛋白而廣泛沉積在肝、腦、腎、角膜等器官組織中。一種是銅從小腸黏膜細胞運入血液和肝臟中的銅含量減少。根據發病原因的不同，分為wilson病和Menkes氏綜合徵（也稱Menkes病）兩種疾病。
wilson病
簡介
銅代謝障礙Wilson病即肝豆狀核變性。早自Frerichs（1861）、Westphal（1883）和Strumpel（1898）先後發現一組病例，臨床酷似多發性硬化的表現，而屍檢卻缺乏中樞神經系統特徵性的硬化斑，命名為假性硬化症。1912年Wilson證實青少年發病的假性硬化症，其病理特徵是肝硬化和大腦基底節區的豆狀核變性，命名為進行性肝豆狀核變性。1921年Hall匯集文獻68例進行詳細探討，明確上述兩種疾病實為同一疾病，定名肝豆狀核變性（HLD）或Wilson氏假性硬化症，後人又稱為Wilson病（WD）。據歐美流行病調查統計，本病發病率為0.2/10萬人口，患病率為1/10萬人口，雜合子為1/4000人口。日本資料患病率約1.9～6.8/10萬人口，雜合子高達6.6～13/1000人口。國內雖缺乏本病的流調資料，但安徽中醫學院神經病學研究所附屬醫院1976年10月至2000年10月間收治來自全國各地的HLD患者已近3000例，可見本病在我國並不少見。本病已明確屬常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙，造成銅在體內各臟器尤以大腦豆狀核、肝臟、腎臟及角膜大量沉著，而由於銅離子在各臟器沉積的先後不同和數量不一，臨床出現多種多樣的臨床表現，如震顫、扭轉痙攣、精神障礙、肝脾腫大、腹水等。
病因
本病已明確屬常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙，造成銅在體內各臟器尤以大腦豆狀核、肝臟、腎臟及角膜大量沉著。
臨床表現
臨床主要表現神經精神症狀與肝臟症狀兩大方面。
1.神經精神症狀
（1）震顫：早期常限於上肢，漸延及全身。多表現為快速、節律性，粗大似撲翼樣的姿位性震顫，可並有運動時加重的意向性震顫。
（2）發音障礙與吞咽困難:多見於兒童期發病的患兒。說話緩慢似吟詩，或音調平坦似念經，或言語斷輟似吶吃；也可含糊不清、暴發性或震顫性語言。吞咽困難多發生於晚期患者。
（3）肌張力改變:大多數患者肌張力呈齒輪樣、鉛管樣增高，往往引致動作遲緩、面部表情減少、寫字困難、步行障礙等。少數舞蹈型患者伴肌張力減退。
（4）癲癇發作:較少見。
（5）精神症狀:早期患者智慧型多無明顯變化，但急性起病的兒童較早發生智力減退；大多數患者具有性格改變，如自制力減退、情緒不穩、易激動等；重症可出現抑鬱、狂躁、幻覺、妄想、衝動等，可引起傷人自傷行為。少數患者以精神症狀為首發症狀，易被誤診為精神分裂症。
2.肝臟症狀
以肝臟症狀為首發症狀有：
（1）通常5～10歲發病。由於肝臟內銅離子沉積達超飽和，引起急性肝衰竭，即腹型肝豆狀核變性。臨床表現為，全身倦怠、嗜睡、食欲不振、噁心嘔吐、腹部膨脹及高度黃疸，病情迅速惡化，多於一周至一月左右死亡，常被誤診為重症病毒性肝炎而按“肝炎”搶救無效死亡，往往在其同胞被確診為本病後，回顧病史時方考慮本病可能。倘若能早期診斷予以確當、強力驅銅和保肝綜合治療，半數以上可獲緩解。
（2）約半數患者在5～10歲內，出現一過性黃疸、短期谷丙轉氨酶增高或/及輕度腹水，不久迅速恢復。數年後當神經症狀出現時，肝臟可輕度腫大或不能捫及，肝功能輕度損害或正常範圍，但B超檢查已有不同程度損害。倘若在神經系統症狀出現前，及時行系統驅銅治療，可長期防止肝臟和腦症狀出現。
（3）少兒期緩慢進行性食欲不振、輕度黃疸、肝臟腫大和腹水，酷似肝硬化的表現。經數月至數年，消化道症狀遷延不愈或日益加重，而漸漸出現震顫、肌僵直等神經症狀。神經症狀一旦出現，肝症狀迅速惡化，多於幾周至2～3月內陷入肝昏迷。因此對原因不明的肝硬化少兒患者，如進行詳細的神經系統檢查，往往能發現肌張力改變或病理反射等中樞神經系統陽性體徵，再進一步行銅代謝檢查，可獲得早期診斷和及時治療。
（4）部分青少年患者可表現緩慢進行性脾臟腫大，並引致貧血、白細胞或（及）血小板減少等脾功能亢進徵象，一般在脾切除或/及門脈分流術後不久，出現神經症狀並迅速惡化，常於短期內死亡；少數患者因食管靜脈破裂致上消化道出血而迅速促發神經症狀。
（5）肝症狀發生於其他症狀後：①先出現神經症狀，長期誤診或不規則驅銅治療，神經症狀遷延達晚期，漸發生黃疸、腹水乃至肝昏迷。②以神經症狀獲得正確診斷，體檢時才發現輕度肝脾腫大或/及肝功能異常。③角膜色素環（K-F環）肉眼或裂隙燈在角膜後彈力層周邊部可見棕色、灰色環。
分型
1.潛伏型（亞臨床型）
一般為先證者的一級親屬，在進行銅代謝篩選檢查時發現。
2.顯性型（臨床表現型）
（1）腦型（以神經症狀為核心症狀）
1）廣義肝豆狀核變性型：臨床特徵為：①一般於15歲以前發病；②肌僵直顯著，震顫輕；③晚期呈全身扭轉痙攣。
2）舞蹈-手足徐動型：兒童多見，以臉面不自主扭動和四肢不規則、快速舞動伴肢端緩慢扭動為特徵，少數呈投擲樣運動。
3）假性硬化型：臨床特徵為：①大多於20歲以後起病；②全身震顫較明顯，而肌僵直較輕。
4）精神障礙型：以重精神症狀為首發症狀，神經症狀較輕或缺如，常易誤診為精神分裂症等各種重精神病。
（2）脊髓型或腦脊髓型：此型極少見，脊髓型臨床特徵為：①多見於10～20歲男性患者；②對稱性痙攣性截癱為主要表現。如伴有意識不清、言語錯亂和震顫等腦症狀，稱腦脊髓型。
（3）骨-肌型：臨床特徵為：①大多於17～18歲左右發病；②明顯骨關節症狀及四肢近端肌無力、肌萎縮；③神經症狀和肝症狀較輕或缺如；④病情發展緩慢，預後較良好。
（4）腹型：臨床特徵為：①5～10歲前常以發熱、嚴重黃疸、中度腹水突然起病；②進展迅速，往往在一周至一月內死亡；③生前無錐體外系症狀。
（5）腦-內臟混合型：本組以肝型最多見，臨床表現多樣，主要有下列特徵：①青少年發生緩慢進行性脾腫大，酷似門脈高壓症；②兒童期發生原因不明的進行性肝硬化。如晚期出現神經症狀，稱腦-肝型。另一部分腦型患者，不恰當或不規則治療而達晚期，常並有肝硬化等肝症狀，亦屬腦-肝型範疇。此外，以浮腫、蛋白尿、血尿為主證者，稱腎型；以明顯腦症狀並心臟症狀為主證者稱腦-心型。
診斷
肝豆狀核變性診斷標準：
1.家族遺傳史：父母是近親婚配、同胞有HLD患者或死於原因不明的肝病者。
2.緩慢進行性震顫、肌僵直、構語障礙等錐體外系症狀、體徵或/及肝症狀。
3.肉眼或裂隙燈證實有K-F環。
4.血清銅藍蛋白＜200mg/L或銅氧化酶＜0.2OD。
5.尿銅＞1.6μmol/24h。
6.肝銅＞250μg/g（乾重）。
判斷：①凡完全具備上述1～3項或2及4項者，可確診為臨床顯性型。②僅具有上述3～5項或3～4項者屬無症狀型HLD。③僅有1、2項或1、3項者，應懷疑本病。
鑑別
1.肝型HLD
需與慢性活動性肝炎、慢性膽汁淤滯綜合徵或門脈性肝硬變等肝病鑑別。但肝病無血清銅減低、尿銅增高、血清銅藍蛋白和銅氧化酶顯著降低等銅代謝異常；亦無角膜K-F環。
2.假性硬化型HLD
需與帕金森病鑑別，肝豆狀核變性型HLD需與特發性肌張力障礙鑑別。但帕金森病、特發性肌張力障礙均無銅代謝異常及角膜K-F環，可與HLD區別。
治療
銅代謝障礙1.藥物治療
（1）二巰基丙醇（BAL）：BAL是含雙巰基的化合物，水溶液不穩定，故配成10%油劑溶液，僅供肌內注射。優點：BAL的優點是價格低廉，經濟負擔小。缺點是：①副反應多，如臀部膿腫、肝功能損害等使患者被迫停止治療；②長期連續套用，排銅作用逐漸衰減。故目前BAL已趨向淘汰。
（2）二巰丁二酸（DMSA）和二巰丁二酸鈉（Na-DMS）：Na-DMS靜注後，血濃度迅速達高峰，4小時排泄80%，無蓄積作用。優點為：①Na-DMS排銅量較高，不僅尿排銅量較治療前平均增高7.7±1.4μmol/24h，且膽汁排銅平均增加1.5倍；②DMSA除輕度胃腸反應及出血傾向外，副反應較少，可作為長期維持用藥。缺點為：Na-DMS出血傾向較重，易引致嚴重鼻衄及皮膚紫癜，偶見上消化道出血。約55%患者治療早期發生短暫腦症狀加重。
（3）二巰丙磺酸鈉（DMPS）：DMPS對重金屬解毒作用與BAL相似，但毒性較BAL低約20倍，排銅效果遠強於BAL。優點為：在各種排銅藥物中，尿排銅量最高，副反應少。缺點為：偶見粒細胞缺乏症。
（4）D-青黴胺（PCA）：PCA化學名為β，β-二甲半胱氨酸（β，β-dimethylcysteine），它是青黴素的水解產物，臨床主要套用右鏇青黴胺和正-乙醯消鏇青黴胺。優點為：尿排銅增加達24.4μmol/24h，僅次於DMPS，而強於BAL、Na-DMS、DMSA及鋅製劑等。缺點為：①副反應多，早期易發生過敏反應和白細胞減少，長期服藥可發生SLE（系統性紅斑狼瘡）、MG（巨球蛋白血症）、穿通性匐行彈性組織變性、粒細胞缺乏症及再生障礙性貧血等嚴重副反應；②長期服用，排銅作用逐漸衰減。因此，儘管國內外仍將PCA作為HLD的首選和常規治療，但由於多種副反應，使需要終身服用排銅的HLD，往往被迫停藥。
（5）依地酸二鈉鈣（CaNa2EDTA）：口服吸收差，臨床常採用肌內或靜脈注射，於注射後1小時左右均勻地分布全身細胞外液，但不能進入紅細胞內，藥物屬水溶性，故不易透過血-腦屏障，腦內濃度極低。優點為：價格低廉，副反應小，尿排銅高於BAL。缺點為：①因與鋅、鐵絡合遠高於銅，並難以通過血腦屏障等點，臨床療效甚微；②連續使用，尿排銅作用漸減弱；③長期大劑量套用，可引起腎臟損害；④排鋅、鐵遠高於排銅，故易引起EDTA過度絡合綜合徵。由於臨床療效極微，目前已較少單用EDTA治療HLD。
（6）三乙烯羥化四甲胺（TETA）：TETA是一種多胺類金屬絡合劑，1982年美國食品與藥物管理局（FDA）指定為對不能耐受PCA的HLD患者的治療藥物。本品極易吸收，迄今尚無有關TETA在體內代謝的研究報導。有人認為TETA在體內可能通過與球蛋白競爭和銅絡合，使尿排銅增加。優點為：TETA排銅效果較高。缺點為：價格昂貴，可能致腎臟損害、EPS等嚴重副反應。
（7）鋅製劑：多數學者證明，食物中的鋅抑制銅的吸收，血液中銅和鋅的含量呈負相關，血漿鋅濃度增高，銅含量相應減少。
2.低銅飲食
減少食物中銅的攝食為治療的重要組成部分：
（1）含銅量高，禁止攝食的食物：肥豬肉、動物內臟（豬肝、牛肝）、小牛肉等肉類；蟹、蝦、烏賊、章魚、貝介類等魚貝類；黃豆、青豆、黑豆、扁豆、熟葷豆等豆類；花生、芝麻、胡桃等堅果類。此外，蘑菇、牡蠣、蜈蚣、全蠍等含銅量也高。
（2）含銅量較高，儘量少食的食物：小牛肉、雞蛋、菠菜、香菜、芥菜、蔥、茄子、蜂蜜、芋頭等。
（3）含銅量低，適宜日常吃的食物：精白米麵、蘿蔔、藕、苤藍、芹菜、小白菜、瘦豬肉、瘦雞鴨（去皮去油）、馬鈴薯等。牛奶不僅含銅量低，長期服用有輕度排銅之效。
預後
本病除少數患兒出現酷似暴發性肝的臨床表現，於短期內死亡外，其自然病程大多呈緩慢進行性經過，於起病後4～5年死於肝功能衰竭，或陷入植物人狀態，死於肺炎等併發症。能生存10年以上者，極少見，故預後不良。但在驅銅療法進步的今天，絕大部分早-中期患者通過系統的中西醫結合治療，往往能獲得與正常健康人相似的工作、學習和壽命。
Menkes病
疾病概述
又稱Menkes氏稔毛綜合徵、毛髮灰質營養不良等。
病因病理
病因未明。為性連隱性遺傳。是由於銅在腸膜吸收後，從黏膜細胞向血液轉動過程障礙，使體內銅酶（如賴氨酸氧化酶、酷氨酸酶等）活性降低，引起機體發育和功能障礙。
臨床表現
銅代謝障礙特徵為生長障礙、精神運動發育障礙、痙攣發作、各種毛髮異常等。
家族中多見於男性，一般生後1～5個月內正常。起病後由於哺乳不良，體重、身長和頭圍均停止發育，有肌陣攣等痙攣發作，智力發育顯著延遲。開始能抬頭能笑，但不久均消失，呈植物狀態，平均19個月死亡。自發運動減少，肌張力降低或增高，腱反射亢進和四肢輕癱等錐體束征，有時視力障礙和視神經萎縮，多數體溫低。毛髮呈連珠毛（結節性，細突交替出現）、捻轉毛（毛髮捻轉，膨隆部和狹窄部重複交織）、結節性裂毛（灰白色小結節，該部呈縱行的細小分斷，狀如毛刷）等，易折斷，因此毛髮稀疏短硬，毛髮和皮膚色澤變白。面部呈下頜小、口蓋高、頰下陷、眉毛平直、弓形上口唇等特點。腦血管造影可見特殊的動脈迂迴，內腔不整齊以及閉塞。
鑑別診斷
（一）Leigh氏綜合徵：多在1～2歲起病，起病緩慢。發育不良，智慧型障礙，共濟失調，無力，肌張力降低，常有痙攣發作，可有斜視、眼震等，後期出現呼吸障礙和球麻痹。毛髮正常，無特殊面貌。腦電圖見瀰漫性慢波和發作性波。血乳酸和丙酮酸增高。
（二）腦性癱cerellarpalsy
