化合物簡介
基本信息
中文名稱：貝尼地平
中文別名：(R^^,R^^)-(±)-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯)-1,4-二氫-3,5-吡啶二羧酸甲酯(R^^)-1-苄基-3-哌啶基酯;(+/-)-(R*)-3-((R*)-1-苄基-3-哌啶基)-5-甲基-1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸酯;(R*,R*)-(1-苄基-3-哌啶基)-5-甲基-1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸酯鹽酸鹽;
英文名稱：Benidipine;
英文別名：5-O-[(3R)-1-benzylpiperidin-3-yl] 3-O-methyl (4R)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate；(+/-)-(R*)-3-[(R*)-1-benzyl-3-piperidyl] methyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylate hydrochloride;H007;Benidipene;
CAS號：105979-17-7
分子式：CHNO
貝尼地平結構式：
分子量：505.56200
精確質量：505.22100
PSA：113.69000
LogP：5.00030
物化性質
密度：1.29 g/cm
沸點：625.2ºC at 760 mmHg
閃點：331.9ºC
折射率：1.621
蒸汽壓：1.5E-15mmHg at 25°C
毒理學數據
1、急性毒性：小鼠經口LD50：218mg/kg；
分子結構數據
1、摩爾折射率：137.61
2、摩爾體積（cm/mol）：390.7
3、等張比容（90.2K）：1078.4
4、表面張力（dyne/cm）：58
5、介電常數：無可用的
6、極化率（10cm）：54.55
7、單一同位素質量：505.221286 Da
8、標稱質量：505 Da
9、平均質量：505.5622 Da
計算化學數據
1.疏水參數計算參考值（XlogP）:無
2.氫鍵供體數量:1
3.氫鍵受體數量:8
4.可旋轉化學鍵數量:8
5.互變異構體數量:5
6.拓撲分子極性表面積114
7.重原子數量:37
8.表面電荷:0
9.複雜度:933
10.同位素原子數量:0
11.確定原子立構中心數量:2
12.不確定原子立構中心數量:0
13.確定化學鍵立構中心數量:0
14.不確定化學鍵立構中心數量:0
15.共價鍵單元數量:1
合成方法
方法1：醯氯法。2.5g(-)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸單甲酯(Ⅰ)和0.57ml氯化亞碸，在二氯甲烷-二甲基甲醯胺中反應，得醯氯(Ⅱ)。(Ⅱ)和1.51g(+)-1-苄基-3-羥基哌啶反應2h，酸化後得2.72g(+)-α貝尼地平鹽酸鹽。同樣可得(-)-貝尼地平鹽酸鹽。
貝尼地平方法2：常法環合。把側鏈做成相應的乙醯乙酸酯(Ⅲ)。再將(Ⅲ)和3-硝基苯甲醛及3-氨基丁烯酸甲酯，在異丙醇中加熱，環合生成貝尼地平。
貝尼地平用途
1.二氫吡啶類鈣拮抗劑，用於高血壓及心絞痛。
2.為二氫吡啶類鈣拮抗藥。用於高血壓及心絞痛。可舒張血管,能降低血壓和增加冠脈流量，作用比硝苯
地平強，但生物利用度較低。
藥理作用
本品與細胞膜膜電位依賴性鈣通道的DHP結合部位相結合，抑制鈣離子內流，從而擴張冠狀動脈和外周血管。據推測本品主要是進入細胞膜內與DHP結合部位相結合。此外，通過研究本品對離休血管收縮的抑制作用及與DHP結合部位親和力等，證明本品與DHP結合部位的親合力強且解離速度非常緩慢，所以顯示持續藥理作用，而且與血藥濃度無相關性。
(1) 降壓作用
自發性高血壓大鼠、DOCA-鹽性高血壓大鼠、腎性高血壓犬經口給予本品時均可見起效緩慢而作用持久的降壓作用。
長期給藥未見耐藥性。
原發性高血壓患者每日1次口服本品能產生24小時平穩降壓作用，不影響血壓的晝夜變化。
(2)抗心絞痛作用
本品顯著改善大鼠實驗性心絞痛和犬冠狀動脈缺血再灌注引起的心功能低下和缺血性心電圖變化。
勞累性心絞痛患者口服本品可顯著改善運動負荷引起的缺血性變化(心電圖ST降低)。
(3)維持腎功能作用
腎功能不全(腎切除5/6)自發性高血壓大鼠連續經口給予本品時，可顯示降壓作用，同時改善腎功能。
本品可顯著增加原發性高血壓患者的腎血流量。伴有高血壓的慢性腎功能不全患者口服本品時，可顯著增加肌酐清除率及尿素氮清除率，維持腎功能。
(4)抑制血管重塑,對血管內皮的保護作用
本品通過激活內皮NO合成酶(eNOS)和增強eNOS基因表達來增加NO生成,並通過其抗氧化作用抑制NO滅活,最終擴大NO生物活性,從而抑制血管重塑,對血管內皮起保護性作用。
毒性研究
亞急性毒性
人鼠連續經口給本品0.38、1.5、3、6、25、50、100mg/kg3個月，6mg/kg以上組可見肝臟內脂肪沉著(肝小葉邊緣帶至中間帶)，但停藥後可恢復或有恢復傾向。無毒性劑量為1.5mg/kg。
犬連續經口給本品0.17、0.5、1.5、3、6、12mg/kg3個月，1.5mg/kg以上組可見心率及心臟重量增加，6mg/kg時可見房室傳導阻滯。無毒性劑量為0.5mg/kg。
慢性毒性
大鼠連續經口給本品0.38、0.75、1.5、6mg/kg12個月，0.75mg/kg以上組可見胸腺重量減少，肝臟邊緣鈍化。1.5mg/kg以上組可見心臟、肺、脾臟重量增加。6mg/kg抑制體重增加並可見肝臟及腎臟重量增加。
犬連續經口給本品0.004、0.02、0.1、0.38、1.5、6mg/kg12個月，1.5mg/kg以上組可見心率增加、齒齦增生。6mg/kg可見房室傳導阻滯，但病理組織學檢查心臟未見病理性變化。
生殖毒性
大鼠妊娠前及妊娠初期經口給本品3-50mg/kg，50mg/kg可見黃體數量輕度減少，但所有給藥組的著床數及胎仔數與對照組相比無差異性，且胎仔發育良好。
大鼠器官形成期經口給本品6-35mg/kg，家兔經口給本品6-100mg/kg，大鼠在35mg/kg時出現胎仔死亡數輕度增加，家兔在100mg/kg時可見死胚率增加，但未見致畸性。
大鼠圍產期及哺乳期經口給本品6-35mg/kg，25mg/kg以上可見妊娠期延長，35mg/kg時可見分娩時間延長、產死仔數增加，12mg/kg以上可見哺乳期間仔鼠體重增加抑制。
藥動學
1、吸收
本品口服後吸收較快,健康成人口服給藥(2,4,8mg)後約1小時血藥濃度達峰值,半衰期為1～2小時。藥代動力學結果見下表:
| 用量 | Cmax (ng/mL) | Tmax (hr) | T1/2 | AUC0-∞ (ng·hr/mL) |
| 2mg | 0.55±0.41 | 1.1±0.5 | － | 1.04±1.26 |
| 4mg | 2.25±0.84 | 0.8±0.3 | 1.70±0.70 | 3.94±0.96 |
| 8mg | 3.89±1.65 | 0.8±0.3 | 0.97±0.34 | 6.70±2.73 |
2、分布
1)體內組織的分布(參考:大鼠的數據)
大鼠經口給予14C-鹽酸貝尼地平1mg/kg後,貝尼地平主要分布於肝臟、腎臟、腎上腺、頜下腺、肺、垂體、胰腺中、而腦、脊髓、睪丸中的分布較少。
2)分布(參考:大鼠的數據)
| 在胎仔的分布 | 妊娠大鼠經口給予C－鹽酸貝尼地平1mg/kg，在胎仔中可見藥物的分布,其總量為母體血漿中的1/3以下。 |
| 在母乳中的分布 | 哺乳大鼠經口給予C－鹽酸貝尼地平1mg/kg，其乳汁中的藥物濃度與血漿中藥物濃度變化情況基本一致。 |
3)蛋白結合率
| 體外(人血清) | 98.46～98.93(1～100,000ng/ml3H－鹽酸貝尼地平) |
| 體內(人血漿：在英國的試驗結果) | 75.0%(口服C－鹽酸貝尼地平8mg，1小時後採血) 76.0%(口服C－鹽酸貝尼地平8mg，2小時後採血) |
3、代謝
通過對人的血漿、尿中的檢出代謝物以及對動物的代謝研究認為:人的代謝反應主要為脫去3位側鏈的苄基(N-脫烷化),水解3位的1-苄基-3-哌啶酯及5位的甲酯,氧化二氫吡啶環,氧化2位的甲基。
4、排泄(參考在英國的試驗結果)
西歐健康成年男子5名,單次口服14C-鹽酸貝尼地平8mg時,累積放射能排泄率,在給藥後48小時內尿中排泄量為總給藥量的約35%,糞中排泄約為36%,給藥後120小時內尿中排泄為36%,糞中排泄約為59%。
適應症
本品用於治療高血壓和心絞痛。
降壓機制
貝尼地平通過阻斷L型通道達到降壓、抗心絞痛的作用，以“膜途徑”的作用方式，顯示出其起效平緩且作用持續的降低血壓的特性。貝尼地平與細胞膜電位依賴性鈣通道的DHP結合部位相結合，抑制鈣內流，從而擴張冠狀動脈和外周血管。
通過阻斷T型通道達到保護腎臟。已經知道L型通道只存在腎臟進球小動脈而不存在出球小動脈，但是出球小動脈存在T型鈣通道。貝尼地平能有部分阻滯T型通道作用。
用藥後心率不會增加是因為對N型通道的阻滯達到降低反射性交感神經興奮。
禁忌：
1、心源性休克患者[有可能使症狀惡化]。
2、孕婦或可能處於妊娠期的婦女
用法用量
早飯後口服。成人用量通常為每次2mg-4mg每日1次。應根據年齡及症狀調整劑量,,如效果不滿意,可增至每次8mg,每日1次。重症高血壓病患者應每次4～8mg,每日1次。
原發性高血壓：以鹽酸貝尼地平計，成人用量通常為1日1次，1次2-4mg，早飯後口服，並應根據年齡及症狀適宜增減。效果不佳時，可增至1日1次，1次8mg。重症高血壓患者，1日1次，1次4-8mg，早飯後口服。
心絞痛：以鹽酸貝尼地平計，成人用量通常為1日2次，1次mg，早晚各一次，飯後口服，並應根據年齡及症狀適宜增減。
不良反應
對本藥從註冊臨床試驗至1997年10月期間的使用情況進行了調查研究，總樣本量為4679例。其中發生副作用及臨床檢驗值異常的分別為219例(發生率為4.7%)、361例。主要副作用有心悸24例(0.5%)、顏面潮紅22例(0.5%)、頭痛20例(0.4%)等。
常見不良反應如下,應注意觀察。若出現異常,應減量或停藥並進行適當處置。
肝臟:少數患者(0.1～5%)出現GOT、GPT、γ-GTP、AI-P、膽紅素、LDH升高等肝功能損害的表現,故需注意觀察,如有異常應停藥。
腎臟:少數患者(0.1～5%)出現BUN、肌酐升高。
血液:少數患者(0.1～5%)出現白細胞數減少、嗜酸性粒細胞增加。
循環系統:少數患者(0.1～5%)出現心悸、顏面潮紅、潮熱、血壓降低,極少數患者(<0.1%)出現胸部重壓感、心動過緩、心動過速,也有出現期外收縮者。
神經系統:少數患者(0.1～5%)出現頭痛、頭重、眩暈、步態不穩、體位性低血壓,極少數患者(<0.1%)出現嗜睡、麻木感。
消化系統:少數患者(0.1～5%)出現便秘,極少數患者(<0.1%)出現腹部不適感、噁心、胃灼熱、口渴、也有出現腹瀉、嘔吐者。
過敏症:少數患者(0.1～5%)出現皮疹,極少數患者(<0.1%)出現瘙癢感,也有發生光敏症者。如出現皮疹、瘙癢感、光敏症,應停藥。
其它:少數患者(0.1～5%)出現浮腫(面部、小腿、手)、GPK上升,極少數患者(<0.1%)出現耳鳴、手指發紅髮或熱感、肩凝、咳嗽、尿頻、乏力感。
1.肝臟:少數患者(0.1～5%)出現GOT、GPT、γ-GTP、AI-P、膽紅素、LDH升高等肝功能損害的表現,故需注意觀察,如有異常應停藥。
2.腎臟:少數患者(0.1～5%)出現BUN、肌酐升高。
3.血液:少數患者(0.1～5%)出現白細胞數減少、嗜酸性粒細胞增加。
4.循環系統:少數患者(0.1～5%)出現心悸、顏面潮紅、潮熱、血壓降低,極少數患者(<0.1%)出現胸部重壓感、心動過緩、心動過速,也有出現期外收縮者。
5.神經系統:少數患者(0.1～5%)出現頭痛、頭重、眩暈、步態不穩、體位性低血壓,極少數患者(<0.1%)出現嗜睡、麻木感。
6.消化系統:少數患者(0.1～5%)出現便秘,極少數患者(<0.1%)出現腹部不適感、噁心、胃灼熱、口渴、也有出現腹瀉、嘔吐者。
7.過敏症:少數患者(0.1～5%)出現皮疹,極少數患者(<0.1%)出現瘙癢感,也有發生光敏症者。如出現皮疹、瘙癢感、光敏症,應停藥。
8.其它:少數患者(0.1～5%)出現浮腫(面部、小腿、手)、GPK上升,極少數患者(<0.1%)出現耳鳴、手指發紅髮或熱感、肩凝、咳嗽、尿頻、乏力感。
注意事項
1、下述患者不得用藥:
1)心源性休克患者[服用本品有可能使症狀惡化]。
2)孕婦或有可能妊娠的婦女、哺乳期婦女禁用。
2、慎重用藥(下述患者應慎重用藥)
1)血壓過低患者。
2)本品有可能加重肝功能損害,嚴重肝功能損害患者慎用。
3)高齡患者 參照(老年患者用藥)項。
3、重要的基本注意事項
1)突然停用鈣拮抗劑,有症狀惡化的病例報告,因此停用本品時,應逐漸減量並注意觀察。另外,應囑患者不可自行停藥。
2)服用本品有可能引起血壓過度降低,出現一過性意識消失等。若出現此類症狀,應停藥並予以適當處置。
3)有時會出現降壓作用引起的眩暈等,因此從事高空作業、駕駛汽車等具有危險性的機械操作時應予以注意。
4、其他注意事項
據報導,進行持續性門診腹膜透析的患者,有時透析排液呈白濁狀,故應注意與腹膜炎等的鑑別。
孕婦及哺乳期婦女用藥：
孕婦或可能妊娠的婦女，應避免用藥[據報導，動物實驗(大鼠、家兔)中可見胎仔毒性，妊娠晚期給藥會延長妊娠期及分娩時間]。
哺乳期婦女不宜用藥，不得已用藥時應停止哺乳[據報導，動物實驗(大鼠)中，可見藥物在母乳中的分布]。
兒童用藥：
尚未確立對早產兒，新生兒、乳兒、幼兒或小兒的安全性(無使用經驗)。
老年用藥：
通常，老年患者不宜過度降壓。因此患高血壓的老年患者用藥時，應從小劑量(2mg/日)開始，並注意觀察用藥情況，慎重給藥為宜。
藥物相互作用
1 其它降壓藥：降壓作用增強，可能引起血壓過度降低。
2 地高辛：抑制腎小管的地高辛分泌，使血中地高辛濃度上升。有可能引起洋地黃中毒。
3 西咪替丁：西咪替丁抑制肝微粒體的鈣拮抗劑代謝酶，同時降低胃酸，增加藥物吸收。有可能使血壓過度降低。
4 利福平：利福平誘導肝臟的藥物代謝酶，促進鈣拮抗劑代謝，可降低貝尼地平的血藥濃度，使降壓作用減弱。
5 柚子汁：柚子汁抑制本品在肝臟的代謝，使本品的血藥濃度升高。有可能使血壓過度降低。
藥物過量
過量用藥有可能引起血壓過度降低。若出現嚴重血壓降低，應抬高下肢，進行輸液或給升壓藥等適當處置。另外，因本品的蛋白結合率高，故採取透析除去的方法是無效的。
