疾病概述
變異型心絞痛--心電圖多數病人至少一支主要冠狀血管近端有明顯的固定性阻塞，痙攣常發生在阻塞處的1cm以內(常伴有室性心律失常),心絞痛常規則在某些時間發作，發作間期心電圖正常或呈穩定不變的異常.一直用麥角新鹼激發試驗來誘發痙攣，但均應在血管造影實驗室並由有經驗的醫生進行，雖然5年平均生
存率89%~97%,患有變異型心絞痛和嚴重冠脈阻塞者危險性較高，舌下含服硝酸甘油常可即刻緩解變異型心絞痛，鈣阻滯劑似乎更有效，近二十餘年，有關VA的研究很多，但是，發病機理仍然是不確定的。自主神經張力的異常改變以及冠脈內皮細胞功能失調都有不一致甚至矛盾的結論。新近，對變異型心絞痛的細胞內機制也進行了研究。
疾病原因
變異型心絞痛--CT與下列因素有關：
（1）冠狀動脈敏感性增高：痙攣的冠狀動脈段對麥角新鹼和硝酸酯類藥物甚敏感，說明易發生痙攣的冠狀動脈具有高敏性。
（2）與冠狀動脈粥樣斑塊有關：變異型心絞痛的部位常位於動脈粥樣硬化斑塊的附近，提示動脈粥樣硬化斑塊的演進可能影響到其附近動脈的收縮性能，並刺激腎上腺素能受體，引起變異型心絞痛。
(3)動脈內皮損害：血管活性物質如5—羥色胺、組織及各種血管收縮因子的局部血濃度增高，刺激血管平滑肌對收縮的反應性增強，誘發變異型心絞痛。
(4)血液內某些物質濃度：電解質濃度的變化如鎂離子濃度降低和藥物如古柯鹼等亦可誘發變異型心絞痛。
(5)迷走神經張力增高：休息或睡眠時，迷走神經活動增強，交感神經受刺激釋放去甲腎上腺素，從而刺激冠狀動脈內α受體，誘發冠狀動脈收縮。
變異型心絞痛的心肌缺血，導致缺血性代謝改變，而且細胞膜亦嚴重損傷，細胞內外鉀離子平衡部分遭到破壞，細胞內鉀離子外溢，造成細胞內外鉀離子分布的差距減低，該部分心肌的極化程度也減低，而未受損部分心肌的極化程度則較高，故產生與急性心肌梗死相似的“損傷電流”，ST段相對抬高，並容易發生心律失常。
臨床表現
變異型心絞痛（1）靜息出現心絞痛，常為周期性發作，常在每天同一時刻發作(後半夜或凌晨醒來時)；
（2）清晨起床後輕度活動(如穿衣、洗漱和大小便)也易誘發，但同等活動量於下午可不發生，提示本型心絞痛患者運動耐力有晝夜波動變化；
（3）疼痛程度較為嚴重，持續時間長約10～30分鐘，並可伴有嚴重的心律失常或暈厥；
（4）舌下含化硝酸甘油5分鐘內大多可使胸痛緩解；
（5）多數患者發作時血壓升高，少數可表現為血壓下降。發作時，可出現左心衰竭體徵如心尖部第三、四心音和收縮期雜音。發作間歇期無明顯異常體徵。
疾病檢查
變異型心絞痛--造影1、心電圖檢查：
其特徵為發作時相應導聯ST段抬高，而對應導聯呈S丁段壓低。一些病人ST段抬高與降低並伴T波直立與倒置交替出現，系缺血性傳導延遲所致，可發展為致命性的心律失常，這種現象的出現常提示預後不良。
變異型心絞痛發作期間，亦可出現短暫的室內傳導阻滯、室性早搏、室性心動過速乃至心室顫動等嚴重的心律失常。發作時間較長者，以上心電圖特徵可長時間地存在，並可出現短暫的病理性Q波，其原因為心肌細胞受損所致。
運動試驗對診斷變異型心絞痛的價值有限，因為病人對運動的反應很不一樣。運動時示ST段抬高、ST段下降或ST段無變化的病人相等，反應有些人有固定的冠脈病變基礎，另一些病人無明顯病灶。
2、冠狀動脈造影檢查：
約2／3的病人顯示至少1支冠狀動脈主支存在嚴重的粥樣硬化性阻塞性病變，變異型心絞痛常發生於阻塞性病變l厘米以內或其附近處。其餘1／3病人在變異型心絞痛發作時可見到缺血區變異型心絞痛，緩解期或未發作時，冠狀動脈正常。
疾病診斷
疾病診斷依據發作時無誘因，發作劇烈且持續時間較長的臨床特徵，根據心電圖ST段抬高和T波高尖，可診斷為變異型心絞痛。發作期間冠狀動脈造影有助於診斷。
冠狀動脈造影正常者，可考慮採用誘發試驗幫助診斷。臨床上常用為麥角新鹼、乙醯膽鹼和過度通氣等，其中以麥角新鹼最為敏感，可從小劑量如0．05mg靜脈開始，逐漸增加劑量直至出現陽性反應如心絞痛發作、心電圖ST段抬高和冠狀動脈造影示變異型心絞痛為止或劑量達0.4mg時中止。冠狀動脈誘發試驗具不一定危險性，故應當慎重，在心肺復甦設備、搶救藥物等設施一應俱全的心導室中時進行，以便一旦出現陽性反應，立即冠狀動脈內注射硝酸甘油，及時解除變異型心絞痛。
變異型心絞痛應與急性心肌梗死鑑別，後者除心電圖ST段抬高外，常伴有心肌酶學、血流動力學等方面的變化，且冠狀動脈造影示相應部位冠狀動脈完全性阻塞。
變異型心絞痛初始發作6個月內，常頻發心絞痛和心臟事件。此後病情相對穩定，非致命性心肌梗死的發生率和死亡率分別為20％和10％。胸痛發作時伴有心電圖ST段明顯抬高或嚴重心律失常如室性心動過速、心室顫動和高度房室傳導阻滯者，其猝死的可能性較大。冠狀動脈阻塞明顯者，心絞痛持續長而較劇，急性心肌梗死和猝死的發生率高。長期使用鈣通道阻滯劑可提高長期生存率。無明顯冠狀動脈阻塞的病人預後良好。
疾病治療
心肌酶學監測1．一般治療
（1）應儘快住院，臥床休息；
（2）行心電圖及心肌酶學監測；
（3）解除其緊張、恐懼情緒，可給予鎮靜劑如地西泮；
（4）疼痛劇烈者，給予嗎啡；
（5）控制各種增加心肌耗氧量的因素。儘快控制症狀和防止發生心肌梗死及心源性猝死。
2．藥物治療
（1）硝酸酯類：對發作頻繁而胸痛嚴重或難以控制的病人套用靜脈滴注硝酸甘油，也可用硝酸異山梨酯。
（2）β-受體阻滯劑：可根據休息時的心率和血壓調整劑量，使心率保持在60次/分鐘左右、血壓在正常範圍。
（3）鈣拮抗劑：β-受體阻滯劑療效不佳者或變異性心絞痛者均提示變異型心絞痛是其主要發病機制，宜及時套用鈣拮抗劑，但維拉帕米不宜和β-受體阻滯劑合用。
（4）抗血小板藥：阿司匹林抗血小板聚集作用極為重要。
（5）抗凝治療：常選用普通肝素或低分子肝素。
（6）如藥物治療效果不佳，可行急診冠狀動脈造影與介入治療。
總之，心絞痛發作時應立即停止活動，舌下含化硝酸甘油0．3～0．6毫克或消心痛5～10毫克，1一2分內即可緩解，也可將亞硝酸異戊酯0．2毫升，壓碎後吸入10餘秒即奏效。這些藥物的副作用有頭昏、面紅、偶有血壓下降，青光眼患者忌用。如患者發作頻繁可口服長效硝酸酯，如消心痛。對於勞力後發生的心絞痛也可加用心得安。在體力勞動或情緒激動當時誘發的心絞痛，在1～3個月內疼痛發作性質、每日發作次數、時間大致相同的稱為穩定型心絞痛。症狀有發展而病情不穩定或新近發生的心絞痛，在幾天或幾周內發作加重增多稱為不穩定心絞痛。變異型心絞痛是不穩定型心絞痛的一種。對不穩起型心絞痛，心得安安全有效。臨床報導認為心得安與消心痛合用比單用一種藥物療效好。
心得安有降壓抗心律失常作用，故對伴有高血壓或心律失常的冠心病患者更為適宜。鈣桔抗劑如心痛定、心可定等擴張冠狀動脈對穩定型心絞痛和變異型心絞痛療效基甚佳。有人認為心得安加用心痛定療效優於一種藥物．
脈導敏具有擴張血管的抗心絞痛藥物，每片2毫克，舌下含用或嚼碎後日含時在2－4秒起作用，可制止心絞痛發作，口服用藥後作用持續6-7小時，副作用為頭痛、頭脹但不多見，舌下或口含時作用強，每次不超過1毫克．
中藥丹參能提高心肌耐缺氧能力，改善心肌微循環，擴張冠狀動脈、抗凝等作用故可用於心絞痛患者，一般可口服丹參片或肌肉注射每次2毫升每天二次，如果心絞痛頻繁發作或急性心肌梗塞可採用靜脈滴注方法，每天一次，量8－10毫升．潘生丁有抗血液凝集的作用，可以口服每次25～50毫克每日三次．如果通過以上措施仍不能使心絞痛發作減輕，則可用外科治療如冠狀動脈旁路移植術．簡稱冠狀動脈搭橋手術．
預後
血小板聚集在治療方面病人均經單硝基硝酸酯藥物及鈣拮抗劑拜心通60mg1次治療，症狀得以緩解。HOLTER檢查未再出現缺血性ST段抬高。變異型心絞痛，採用鈣拮抗劑治療有較好作用，目前推薦鈣拮抗劑治療變異型心絞痛，以心痛定最佳。其對冠狀動脈平滑肌有直接抑制作用，從而使冠狀動脈阻力血管，傳輸血管擴張，防止冠狀動脈血管痙攣。鈣拮抗劑能抑制血小板聚集，減少血管收縮物質釋放。拜心通是新型的心痛定製劑，可按程式定時，定量釋放，使血藥濃度達到理想的治療水平，保持穩定和持久，從而有效控制病情。此2例病人初始經服用心痛定後不能完全控制病情，改用拜心通後呈完全無疼痛狀態。說明變異型心絞痛在度過初發不穩定期後，經過恰當的內科治療，可防止出現反覆發作的心絞痛及其伴發的嚴重心律失常，而進入較長時期的緩解期。
變異型心絞痛在度過初發不穩定期後，經過恰當的內科治療，其預後是良好的。變異型心絞痛可根據發作時ST段暫時抬高而診斷。而心絞痛發作時伴ST段抬高者幾乎均有因痙攣而引起的一支冠狀動脈主幹的完全或次全阻塞。ST段抬高的程度與冠狀動脈縮窄的程度成大致平行關係，因而識別變異型心絞痛是重要的。捕捉發作時的心電圖變化，可通過ECG、TTM、HOLTER等手段，一旦確診則鈣拮抗劑治療效果肯定，治療變異型心絞痛以心痛定最佳，而控釋片心痛定—拜心通則是首選。
專家提示
冠脈造影交感神經活動增強的作用。冷加壓試驗是一種交感神經反射性刺激因素，能促發變異型心絞痛Raizner等選擇35位胸痛綜合徵的病人接受冠脈造影並作冷加壓試驗，在一分鐘的冷加壓刺激中，主動脈收縮壓升高而心率並無有意義改變，痙攣和非痙攣患者之間，對於冷加壓刺激的基本參數、血流動力學反應無明顯差別。冠脈造影的定量分析顯示，對冷加壓試驗的反應，每組病人正常冠脈各段的管腔直徑明顯縮小，但VA患者最明顯，在一些患者中，冷加壓試驗能激發局部變異型心絞痛。Suematsu等報導VSA患者全天的血漿去甲腎上腺素濃度比對照組高，在0：00～12：00點鐘之間尤其高，這可能意味著VSA患者夜間交感神經活動的水平比對照組高。
心率質譜分析已被用作分析自主神經活動的無創性手段。心率質譜分為兩個成份，低頻成分（LF）作為隨著迷走神經調節的交感神經活動的指數，高頻成份（HF）是作為副交感神經活動的特異性指數。Yoshio等用該方法分析37個病人和11個對照，所有患者經冠脈造影未顯示器質性狹窄。從每次心絞痛發作前30分鐘到發作，每隔5分鐘計算一次低頻對數值和高頻對數值，結果，從5到0分鐘之間低頻對數值比其它間隔大，而10到5分鐘及5到0分鐘之間的高頻對數值均比30到25分鐘的值大。這些數據表明，在夜間變異型心絞痛發作前10分鐘，副交感神經活動增加，而隨著迷走神經調節，在發作前5分鐘，交感神經活動增加，也就是說，交感神經的高反應性可能觸發了變異型心絞痛。同樣，Yamasaki等的研究結果顯示，VSA患者和正常對照之間心率變異性的HF無顯著差異，也就是說，VSA患者可能和正常人一樣，24小時副交感神經活動相同。Hayano等研究了冠狀動脈疾病的質譜分析，隨著冠脈造影所見的冠脈狹窄的嚴重程度增加，HF-CCV減少，說明冠狀動脈疾病與迷走神經活動有聯繫。而VSA患者的心臟副交感神經活動則與正常人沒有不同，表明VSA患者的自主神經活動不同於器質性冠脈狹窄的病人，因而，交感神經張力增高以及交感神經優勢可能在VSA的發病機理中起重要作用。在夜間容易發作VA，實際上可能是在REM睡眠期間，通過短暫的腎上腺素能激動而觸發。在有冠狀動脈狹窄的動物，REM睡眠能引起冠脈血流的進一步減少，可能這一睡眠期間交感神經活動增加，在正常人，REM睡眠與交感神經活動的加深相聯繫，同時伴有肌肉張力的改變。
交感神經的活動性增高雖然在VSA的發病機理中起作用，但另一些研究認為，副交感神經的活動性增高以及交感-副交感的平衡失調可能在VSA的發病機理上起重要作用。乙醯膽鹼（Ach）是副交感神經的神經遞質，冠脈內注入Ach引起變異型心絞痛甚至發生在明顯血流動力學變化的情況下，而血流動力學變化很明顯時，對側冠狀動脈也不發生痙攣，這表明，變異型心絞痛是直接由Ach的膽鹼能效應引起的。冠脈內注入酚妥拉明（一種α腎上腺素能阻滯劑），並不抑制Ach誘導的變異型心絞痛，而先給予阿托品（一種抗膽鹼能藥）的病人，冠脈內注入Ach則不能誘導變異型心絞痛。Lanza等通過心臟質譜分析發現，在VA患者心肌缺血的心電圖表現前2分鐘，HF減少，提示迷走神經活動減少，這或許是觸發自發性變異型心絞痛的機制的一部分，或許是由其它縮血管因子誘發痙攣的一個條件。這與Yoshio等的研究結果不同，即在ST段抬高之前數分鐘，LF、HF成份均增加。儘管ST段上升的峰水平，迷走神經的活動最可能繼發於缺血誘導的機械和化學性刺激，但仍不排除這樣的可能，即在ST段抬高期間觀察到的腎上腺素能激動可能與缺血相聯繫，至少是部分有因果聯繫，而不僅僅繼發於缺血。因而，該研究認為，對心臟迷走神經驅動的減少以及相聯繫的交感神經激動的結合，可能是誘發變異型心絞痛的最終機制。
心臟質譜分析2 內皮細胞功能失調
冠狀動脈內皮細胞功能失調被認為是VSA的發病機理的一個重要方面。在正常的血管內皮細胞，血管張力要靠縮血管因子和舒血管因子之間的平衡來維護。縮血管因子主要有內皮素、血管緊張素II等，舒血管因子主要有內皮細胞衍生舒張因子（EDRF）及前列環素（PGI2）。當血管內皮細胞受損時，內皮細胞衍生收縮因子（EDCF）及其它局部因子如白介素、血清素和Ach增加，而EDRF及PGI2減少，從而平衡失調，引起變異型心絞痛。最重要且研究較多的是EDRF。
現已證實，EDRF就是NO及相關物質。NO是通過NO合成酶（NOS）從左鏇精氨酸產生而來。動脈內皮細胞能不斷產生NO以維持人和動物的基礎血管張力。NO的基礎釋放就是在缺乏外來因素刺激的條件下，NO仍不斷由內皮細胞產生，它的主要動力來自血流的剪下力。在冠脈內皮細胞完整時，Ach引起冠脈舒張是由於觸發了內皮細胞釋放NO，而當內皮細胞受損後，Ach通過對血管平滑肌的直接作用而引起血管收縮。但在VA患者的痙攣部位仍保留對Ach、P物質以及緩激肽的內皮依賴性血管擴張反應。
變異型心絞痛這個結果表明，VA患者痙攣部位NO的基礎釋放可能並未減少。有報導，在動物的動脈粥樣硬化血管，內皮組成性NOS的RNA的表達及NO蛋白生成增強，本研究同樣提示，在變異型心絞痛部位NO生成能力可能是增加的。然而，另一些研究結果則與此不一樣。Kugiyama等研究顯示，冠脈中注入L-NMMA，痙攣冠脈的腔徑沒有明顯影響，但對非VSA患者，則能明顯減小冠脈腔徑，而冠脈內注入L-精氨酸，上述兩組患者的冠脈直徑均沒有明顯影響，對於硝酸甘油的擴張反應，痙攣冠脈明顯超過非痙攣冠脈。這個結果表明，在VSA患者的痙攣冠脈中，內皮NO生物活性缺乏，而且可能是由內皮基礎NOS活性缺乏所致，因而，內皮NO生物活性缺乏在變異型心絞痛的發病機理中起重要作用，而內皮NO介導的流量依賴性冠脈擴張（Flow-dependentdilation）的損害是影響VSA患者變異型心絞痛病理生理的重要方面。上述兩種研究結果的差異的原因有待進一步研究。流量依賴性擴張及NO生物活性由於出現冠心病危險因素而受損，維生素E缺乏、低密度脂蛋白（LDL）的氧化等使平滑肌細胞增生，從而形成動脈粥樣硬化，損害內皮依賴性冠脈擴張。
3 變異型心絞痛的細胞內機制
蛋白激酶C（PKC）介導的途徑和Ca2+從肌漿網的釋放是血管平滑肌收縮的重要的細胞內機制。白細胞介素-1β（IL-1β）是在動脈粥樣硬化部位發現的一種主要的炎症性細胞因子。Kadokami等［17］將IL-1β慢性作用於豬的局部冠狀動脈的表面，造成一個局部炎症性、增生性病變，自體物質作用於冠脈可引起變異型心絞痛，且痙攣活動可持續重複一年以上。其發現是：（1）PDBu，一種PKC激動性醋酸弗波酯，在IL-1β處理的炎症性、增生性病變部位，能誘導出冠脈痙攣，此外，5-羥色胺（5-HT）和組胺也能誘導。（2）BayK8644，一種二氫吡啶敏感性L型鈣通道促效藥，也能在該部位誘導出變異型心絞痛。（3）兩種類型的PKC抑制劑，Staurosporine和神經鞘氨醇，能抑制由5-HT，組胺、PDBu以及BayK8644所誘導的變異型心絞痛，但對於前列腺素F2α（PGF2α）誘導的血管收縮無作用。（4）ryanodine，一種Ca2+誘導的Ca2+釋放的抑制劑，以及thapsigargin，一種肌漿網Ca2+-ATP酶的抑制劑，並不能抑制由5-HT、組胺、PDBu或BayK8644所誘導的變異型心絞痛，但能抑制由PGF2α誘導的冠脈收縮。（5）心痛定，一種二氫吡啶敏感性L型鈣通道抑制劑，能抑制上述藥物引起的冠脈收縮。這些結果表明，在該模型中，PKC介導的途徑確實參與了在炎症性、增生性病變部位的變異型心絞痛的發病機理，而Ca2+從肌漿網釋放到胞漿在變異型心絞痛的發病機理中可能不起主要作用。增強的PKC介導的途徑在多大程度上參與了VA患者長期局部高反應性是值得研究的。由於該變異型心絞痛模型顯示了與人類冠脈痙攣的相似之處，因而，冠脈的炎症性增生性病變可能在變異型心絞痛的發生上起重要作用，至少部分起作用。
4、基礎冠脈張力
基礎冠脈張力5、變異型心絞痛與冠脈病變的關係
變異型心絞痛的發病與動脈粥樣硬化的進展密切相關。在豬和人的變異型心絞痛模型中，造影看到的變異型心絞痛部位往往有內膜增厚的組織學證據，因而，即使造影未看到動脈粥樣硬化，仍可能有動脈粥樣硬化的病理改變。Rovai等報導了162例VA患者，正常冠脈及單支病變者78例，多支冠脈狹窄84例，平均隨訪82個月。造影見，冠脈正常者11例，占全部VA患者的7%，59例單支冠脈狹窄，管腔內徑較住院時有不同程度減小，多支冠脈狹窄者5年生成率較冠脈正常及單支病變者低。可見冠脈粥樣硬化見於VA患者的多數，且隨時間逐漸進展。Bory等報導277例VA患者，冠脈造影均無有意義狹窄（狹窄＜50%），中期隨訪8～9個月，最後有19例發展為有意義狹窄，也說明VA患者動脈粥樣硬化是逐步進展的。
綜上所述，關於VA的研究雖然很多，但結果並不完全一致，不只一種機理能引起冠脈收縮甚至典型的變異型心絞痛，建立一元化的發病機理的假說看來是不實際的，各種VA患者是有差別的。發病機理的深入研究，將對治療有指導作用。一般來說，鈣通道阻滯劑和長效硝酸鹽類是VA的常規治療，但Bory等報導，儘管用鈣阻滯劑治療，持續性或反覆性心絞痛發作仍很常見，這似乎是證實了Kadokami等的研究，即Ca2+從肌漿網釋放可能在變異型心絞痛的發病機理中不起主要作用。有關VA的研究仍將繼續下去。
