內容提要
本書以普季岑和芬克爾斯泰因教授的講稿為基礎，吸納生物物理學的最新成果，彙編成書，並經國內生物物理領域的資深學者精心翻譯為中文。
圖片描述書中的25講，涵蓋了蛋白質結構、摺疊和功能的主要論題，論述了纖維狀蛋白質、膜蛋白質和球狀蛋白質的天然與變性狀態，體現了下列特色：
系統總結了數十年來全世界範圍內蛋白質物理學、蛋白質結構和摺疊原理研究方面取得的成果；略去了複雜的數學推導，通過輕鬆的語言，運用類比等敘述方式，將艱深的統計物理、熱力學等理論知識形象生動地展現給讀者；每講中會適時地插入“質疑”和“答疑”部分，啟發讀者進一步思索相關問題，從而加深對蛋白質結構、摺疊和功能機理的認識。
編輯推薦
本書可以作為高年級本科生、研究生的教材和教學參考書，也可供其他研究者閱讀參考，針對的專業除了生物物理、分子生物學、細胞生物學、遺傳學等生命科學相關領域以外，還包括化學生物學、物理學等領域。
前言
本書講授蛋白質物理學，專門論述蛋白質分子的結構、自組織和功能等相關問題。
我們(早期是普季岑，後來是芬克爾斯泰因)曾先後在莫斯科物理技術學院(Moscow PhysTech lnstitute)、普希諾州立大學(Pushchino StateUniversity)和莫斯科州立大學普希諾分校(the Pushchino Branch O{Mos—COWStateUniversity)講授這門課程，本書就是在這些講稿的基礎上形成的。起初，聽課的學生是學物理的，後來主要是學生物的，還有一些學化學的。正是由於這個原因，至今，這些講稿不僅得到了大量更新(研究工作永無止境)，而且還得到了徹底修訂，以滿足新聽眾的需要。
由於本書不是專著，而是講座稿，因此難免會有一些重複(特別是插圖)。說實在的，在講課時不可能說“前一講的圖2和等式3”之類的話，不過，我們已盡了最大的努力把重複減至最少。
下面這些注釋將有助於讀者理解我們組織題材和講述的方式方法。
關於“講課者” 在本書中，所有各講的內容都是以講課時的形式呈現的，即是以第一人稱——講課者——敘述的。
關於“質疑” “講課者”這一稱謂雖將兩位作者普季岑和芬克爾斯泰因“合而為一”，但這並不意味著我們在處理有關題材時不曾有過不一致之處。而且，有時我們各自都會感到對所討論的問題是有爭議的，需要進一步研究。我們不想掩飾這些爭論和矛盾，因此“講課者”的敘述有時會被“質疑”所中斷，並對提出的疑問進行“答疑”。“質疑”也許可簡略地把屢次提出的問題連貫起來，或使討論更為深入。
為什麼稱作“蛋白質物理學”? 因為我們驚異地看到，生物進化對構成蛋白質中分子相互作用基礎的物理本原所造成的後果的增強、穩固和顯現有著多么強烈的影響；也驚異地看到，我們套用物理學的方法，已經對生物系統特別是蛋白質有了那么多的了解。我們從蛋白質的質譜法、電子顯微術、X射線晶體學和核磁共振(NMR)研究中看到了這一點。在當代科學中，幾乎沒有別的什麼領域能這么明顯地突破學科與哲學之間的傳統界限，從而獲得如此豐碩的成果。
關於書中所述的物理學和生物學 在講述過程中，我們將利用機會介紹一些物理概念，如統計物理學和量子力學的一些基本概念。在我們看來，這些概念不僅對了解蛋白質的結構和功能，而且對提高一般科學素養來說都是絕對必要的，但“普通”生物學科的畢業生往往不是完全忘了就是壓根兒不知道這些概念。另一方面，在種類繁多的蛋白質功能中，我們也只能討論那些對證明蛋白質空間結構在其生物活性或確切地說是生物化學活性中的作用來說是絕對必要的功能。
關於“體內”和“體外”實驗 “體內”和“體外”這兩個術語用於實驗時，物理學家與生物學家常有不同的理解。嚴格說來，在純“體內”與純“體外”之間存在著許多難以確定的中間狀態。例如，在物理學家看來，蛋白質在(含有核糖體、起始因子和蛋白伴侶等所有必需因子的)無細胞系統中的摺疊顯然是“體內”實驗，對他們來說，“體外”應是指蛋白質單獨存在於溶液中的情況，即便在無細胞系統中所含的生物學細節也太多了。但在生物學家看來，物理學家眼中的“體內”實驗無疑是“體外”實驗，因為對他們來說，“體內”指的是在活的且首選是完整的生物體內的情況。然而，在生物體內進行單種蛋白質的結構研究幾乎是不可能的。因此，理性的人們只好通過互讓，努力使“體外”實驗研究接近具有生物學意義的“體內”事件來解決分歧。
關於實驗、物理理論和計算 實驗可為我們對現象和許多精確細節的所有理性思考提供基本事實。理論可使我們理解現象的本質和相互關係，並幫助我們設計可獲得大量數據的實驗。計算則把理論與實驗聯繫起來，並證明理論的要點是正確的。不過，並非對一切能計算的東西都必須進行計算：例如，測量水(或蛋白質)的密度就要比從基本原理出發進行計算來得容易。
這樣做不僅是比較容易，而且還能得到更準確的結果，因為詳細計算需要許多難以準確估計的參數。
書中還介紹了一些基本的——自然是簡化形式的——物理理論，這不僅是因為它們能允許我們以公認的觀點來整理和理解大量實驗資料，而且還因為它們十分精妙。此外，我們相信，有關基本物理理論和模型的知識對人類文明是必不可少的。
關於物理模型、粗略估算和計算機(矽片上)實驗 書中經常討論一些簡單模型，即一些與真實情況相比已經極大簡化而仍能用於粗略估算的模型。希望讀者在讀過這些書稿之後能學會作這樣的估算和運用簡單模型來研究事件。運用簡單模型和粗略估算似乎是一種相當古老的方式。實際上，常有人認為，用現在可資利用的高性能計算機，我們可以“真正如實地”輸入“一切”：水分子、鹽、蛋白質的原子坐標和DNA等，然後，設定溫度，得到“精確的結果”。其實，這是一幅烏托邦式的圖景。計算——我們指的是詳細計算(即通常是用所謂“分子動力學”算法進行的計算)——需要幾天的時間，並且只能處理蛋白質的納秒級活動過程，因為這將不得不跟蹤成千上萬個相互作用原子的熱運動。無論如何，這種計算是不可能絕對準確的，因為所有的基本相互作用都只能近似地估算。一個系統的描述越詳細，需要考慮的基本相互作用就越多，計算過程中引入的誤差也應越小(還沒考慮需要增加的計算機時)。到頭來，花了超級計算機幾天時間，你也只能得到該事件的稍微有點精確的估計值，而不是所需要的絕對準確的描述。同時，你真正感興趣的可能只是一項簡單快捷的估算，如是否有可能把一個電荷引入蛋白質的某一特定位點而無蛋白質爆炸的風險等。這就是我們的目的之一是教讀者如何進行這種估算的原因。不過，這並不意味著我們將簡單地對計算機實驗置之不理。這類實驗能得到許多有用的信息。而且，計算機實驗也是真實的實驗，儘管它是在矽片上而不是在體外或體內進行的。它涉及高度複雜的系統，可獲得需進一步解釋的事實，後者又轉而要求有明晰的理論和簡化模型。
關於方程 我們知道數學方程對生物學家來說是個難題，因此，我們得儘可能地不用它們，只有那些實在無法迴避的方程才留了下來。我們的忠告是：閱讀這些章節時，要“用方程來檢驗文字”。唯讀文字肯定是比較容易的，但它們常常會產生歧義，因此，用方程驗證文字，再反過來用文字驗證方程，將會有助於讀者的理解。為避免陷入無意義的(和無助益的)細節研究，我們將經常套用近似計算。因此，讀者經常會看到符號“≈”(“近似等於”)和“=”(“與=為同一數量級”)。
關於參考文獻和圖表 我們避免在正文中羅列參考文獻，使之便於閱讀，但在圖、表的說明中給出了適當引用的原著、綜述和教科書。蛋白質的結構是用MOLSCRIPT(KraulisPJ．JApplCryst，1991，24：946—950)和WHATIF(VriendG．J MolGraphics，1990，8：52—56)程式畫的，坐標取自蛋白質資料庫(述於：Bernstein F C，Koetzle T F，Meyer E F，Jr，BriceMD，KennardO，Shimanouchi T，Tasumi T．J Mol Biol，1977，112：535—542)。其他多數插圖都是有目的地按圖解方式表示的。
關於風格 本書的重點在事物和事件的本質，而不是對細節的透徹描述，這無疑反映了我們的個人風格和愛好。各講的基本內容是物理問題和物理理論，對實驗事實只給出了最基本最必要的部分，而實驗技術則很少提及。(特別是，對蛋白質結構提供了大量知識的X射線晶體學和核磁共振波譜學技術幾乎沒說什麼。
因此，本書決不是正規的內容豐富的蛋白質生物物理學或生物化學課程的替代教材，也未必能當作參考書使用。在引證特定蛋白質時，我們僅給出了最重要的例子(從我們的觀點出發，這是不言而喻的)；只有絕對必要的數據列成了表格；所有的數值都是近似值。
關於小字型 這是用來陳述一些有用的但不是必需的附註、補充和注釋的。
關於書中的“同事簡介” 我們將利用講課機會介紹我們自己和我們在俄羅斯科學院蛋白質研究所[the lnstitute O{Protein Research(RussianAcademy。fSciences)]的合作者和同事們對蛋白質科學的貢獻。這無疑將會在書中引入“同事簡介”，這樣做也許會讓讀者覺得他們更加親切……
書中各講大多可在一小時內講完，但第5、6、8、16、17和24講需要兩小時。
目錄
第1章 緒論
第1講 蛋白質的主要功能。胺基酸序列決定三維結構，結構決定功能。反之不然。纖維狀蛋白質、膜蛋白質和球狀蛋白質。蛋白質的一、二、三和四級結構。蛋白質的生物合成，蛋白質的體內和體外摺疊。翻譯後修飾。
第2章 蛋白質內部及周圍的基本相互作用
第2講 天然L—胺基酸的立體結構。胺基酸間的共價鍵和共價角。共價鍵和共價角的振動。繞共價鍵的轉動。肽基。順式和反式脯氨酸。
第3講 范德瓦耳斯相互作用：遠距離相吸，近距離相斥。胺基酸殘基的允許構象(甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸和脯氨酸的Ramachandran圖)。
第4講 水環境的影響。氫鍵。氫鍵源於靜電相互作用。氫鍵的鍵能。冰中氫鍵的幾何位置。水中氫鍵的畸變。關於熵和自由能的說明。蛋白質鏈內氫鍵取代蛋白質鏈—水間氫鍵，結果使蛋白質中的氫鍵——在水環境中——成為熵驅動型氫鍵。
第5講 熱力學基礎。自由能與化學勢。疏水相互作用。疏水相互作用與必須飽和水中的氫鍵有關。胺基酸的水可及表面和疏水性。
第6講 水環境對靜電相互作用的影響。蛋白質球內部和表面附近的電場。電容率。鹽溶液中電荷的禁止。用蛋白質工程方法測量蛋白質中的電場。二硫鍵。配位鍵。
第3章 多肽鏈的二級結構
第7講 多肽的二級結構。螺鏇：27、3l0、α、和poly(Pro) Ⅱ。平行與反平行p結構。β轉角。β凸起。二級結構的實驗測定方法。
第8講 統計力學基礎。溫度；溫度與熵隨能量的變化有關。不同能量狀態的機率(玻耳茲曼—吉布斯分布)。配分函式及其與自由能的關係。構象變化。一級相變(“全或無”轉變)與非相轉變。構象變化期間的自由能壘克服動力學。反應速率理論。並行和串列過程。擴散過程的典型時間。
第9講 螺鏇的起始和延伸自由能。朗道定理與螺鏇—捲曲轉變的非相特徵。螺鏇—捲曲轉變合作區的大小。水中。螺鏇的穩定性。水中p結構的穩定性。α螺鏇和β結構的形成速率。“捲曲”是什麼?
第10講 胺基酸側鏈的性質。二級結構中的胺基酸。丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸和纈氨酸。非極性、短極性和長極性側鏈。荷電側鏈。蛋白質二級結構的疏水表面。
第4章 蛋白質的結構
第11講 纖維狀蛋白質，它們的功能和規則的一、二級結構；α-角蛋白、β-絲心蛋白和膠原。長n螺鏇和大p片層的堆積。基質形成蛋白；彈性蛋白。蛋白質結構的遺傳缺陷與疾病。
第12講 膜蛋白質；膜蛋白質的結構和功能特性。細菌視紫紅質、受體與G蛋白、膜孔蛋白和光合反應中心。膜孔的選擇通透性，光合反應中心的作用機理。隧道效應。電子—構象相互作用。
第13講 球狀蛋白質。蛋白質球的簡化描述；結構類型。B型蛋白質的結構：β片層，β片層的線列堆積和正交堆積。β型蛋白質中的β結構主要是反平行的。右手扭轉是β片層的典型特徵。β型蛋白質的拓撲結構。
第14講 α型蛋白質的結構。螺鏇束和螺鏇層。準球形。螺鏇球模型。α螺鏇的密堆積。α/β型蛋白質的結構：平行β片層為中心外側圍以。螺鏇，α／β桶。β—α—β模體的拓撲結構。α+β型蛋白質的結構。蛋白質的總體構造與其功能之間缺乏直接聯繫。
第15講 蛋白質摺疊的分類。蛋白質摺疊缺乏可觀測的“巨觀進化”，但蛋白質的細節結構存在可觀測的“微觀進化”。基因重複與蛋白質特化。結構域重連引起的進化。蛋白質的“標準”摺疊。球狀蛋白質一級結構中胺基酸序列的典型的“準隨機”模式，明顯不同於纖維狀蛋白質序列的周期性重複和膜蛋白質序列中的親／疏水組件交替。蛋白質球構造的物理原理。蛋白質球中觀察到的主要特徵：。層和β層是分立的；環交叉、肽鏈上相鄰二級結構間的平行接觸和β-a-β超螺鏇的左手性是罕見的。罕見結構的“能量性缺陷”和“熵性缺陷”，這些“缺陷”與能穩定這些“缺陷”結構的胺基酸序列的罕見性之間的關係。“多數原則”。
第16講 對隨機和準隨機胺基酸序列能預期什麼樣的二級結構?長的準隨機序列所形成的摺疊構建結構域的機率高。蛋白質結構元件的準玻耳茲曼統計式。源於蛋白質穩定結構物理選擇的統計式。元件穩定性對球狀蛋白質摺疊支持性序列選擇的影響；或者說，為什麼有些蛋白質結構頻繁出現而另一些則很少見。預期在大蛋白質球的中心通常應有什麼結構——。結構還是B結構?“熵性缺陷”與“能量性缺陷”之間的關係。球狀蛋白質是作為“經選擇的”隨機多肽而出現的嗎?在蛋白質工程實驗中“蛋白質樣”序列的選擇。
第5章 蛋白質分子中的合作轉變
第17講 合作轉變。蛋白質變性的可逆性。球狀蛋白質的變性是“全或無”轉變。 “全或無”轉變的范特霍夫判據。熱變性與冷變性。蛋白質分子狀態的相圖。變性蛋白質看上去像什麼?捲曲與熔球。在“普通”聚合物球溶脹時不存在“全或無”相變。
第18講 球狀蛋白質的變性：它為什麼是“全或無”轉變?密堆積蛋白質核心的衰變與側鏈的釋放。溶劑滲入變性蛋白質；熔球的衰變，蛋白質鏈隨溶劑濃度增加而逐漸解摺疊。天然蛋白質摺疊與肽鏈所有其他球態摺疊間的能隙：蛋白質鏈與隨機共聚物間的主要物理差異。(具有能隙的)“經選擇的”蛋白質鏈與隨機雜聚物之間在熔解方面的差異。
第19講 蛋白質的體內和體外摺疊。體內摺疊的輔助機理：共翻譯摺疊、蛋白伴侶等。體外自發摺疊是可能的。“利文撒爾佯謬”。無細胞系統中的蛋白質摺疊實驗；關於“體外”一詞的不同理解。蛋白質依序摺疊模型。許多蛋白質的亞穩(累積)摺疊中間態的發現。熔球是“天然”條件下蛋白質摺疊過程中常見的(但不是專性的) 中間態。某些蛋白質進行最簡單(“二態”)摺疊時並無可觀測的累積中間態。膜蛋白質的摺疊。
第20講 小蛋白質的二態摺疊：類似“全或無”轉變的動力學事件。過渡態理論。蛋白質摺疊中不穩定過渡態的實驗認定與研究。摺疊核。藉助蛋白質工程實驗發現摺疊核。蛋白質摺疊的成核機理。
第21講 “利文撒爾佯謬”的解答：一組快速摺疊途徑能自動通向最穩定結構。其必要條件只是要有一足夠大的能隙把最穩定摺疊與其他摺疊分隔開。關於某些蛋白質(絲氨酸蛋白酶抑制劑、朊病毒)中穩定結構極慢速摺疊的討論。關於蛋白質摺疊“能景圖”的說明。蛋白質結構：摺疊物理學和能摺疊的肽鏈的自然選擇。
第6章 蛋白質結構的預測與設計
第22講 由胺基酸序列預測蛋白質結構的必要性。用序列同源性識別蛋白質的結構和功能。蛋白質結構中的關鍵區域和功能位點。多重比對。蛋白質穩定結構元件的檢測。蛋白質結構元件的“模板”。不可避免地只能從肽鏈中出現的部分相互作用來判斷被預測的結構。結果使我們只能作機率性預測。能穩定和破壞多肽鏈二級結構的相互作用。非球態多肽的二級結構的計算。蛋白質二級結構的預測。
第23講 由胺基酸序列預測和識別蛋白質三級結構方法的述評。蛋白質摺疊文庫。穿行法識別蛋白質摺疊。一組遠程同源序列共同摺疊的預測可減少摺疊識別的不確定性。結構基因組學與蛋白質組學。生物信息學。蛋白質工程與設計。蛋白質摺疊設計的首批進展。
第7章 蛋白質功能的物理基礎
第24講 蛋白質功能與蛋白質結構。基本功能。結合蛋白：DNA結合蛋白、免疫球蛋白。酶。活性位點與球狀蛋白質結構“缺陷”。蛋白質剛性對酶的基本功能的至關重要性。催化位點和底物結合位點。抑制劑。輔因子。多電荷離子。酶促催化機理。例子：絲氨酸蛋白酶。過渡態理論及其蛋白質工程證實。抗體酶。催化的特異性。“鑰—鎖”識別。
第25講 基本功能的組合。底物從一個活性位點至另一活性位點的轉移。“雙篩”效應增加了功能的特異性。蛋白質摺疊對其基本催化功能的相對獨立性。蛋白質摺疊與蛋白質環境之間的可視見聯繫。蛋白質的基本功能組合與其結構柔性。誘導契合。蛋白質結構域的可動性。結構域改組與蛋白質進化。結構域的結構：激酶、脫氫酶。變構性：活性位點的相互作用。蛋白質功能的變構調控。變構性與蛋白質四級結構。血紅蛋白和肌紅蛋白。肌肉收縮的機理。
後記
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