基本信息
中文名稱：甲狀旁腺激素
CAS：NO. 226256-56-0
中文別名：西那卡塞; N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺
英文名稱：Cinacalcet
英文別名：N-((1R)-1-(1-Naphthyl)ethyl)-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)propan-1-amine
分子式：C22H22F3N
分子量：357.41
正文
甲狀旁腺主細胞分泌的鹼性單鏈多肽類激素，簡稱PTH，甲狀旁腺激素是由 84個胺基酸組成的，它的主要功能是調節脊椎動物體內鈣和磷的代謝，促使血鈣水平升高，血磷水平下降。
化學結構與生物合成途徑在甲狀旁腺主細胞內首先合成PTH的第一前身物質,稱為前甲狀旁腺激素原，含115個胺基酸,以後這一前身物質在細胞內裂解成為含90個胺基酸的第二前身物質──甲狀旁腺激素原，後者進而在細胞內裂解成為含84個胺基酸的多肽，即PTH。PTH貯存於細胞內,在血鈣降低的情況下釋放到血液中。PTH分子中不含胱氨酸，鹼性胺基酸的含量比較豐富。各種哺乳動物，如牛、豬、狗、鼠，以及禽類如雞等的 PTH與人類的 PTH在結構上十分相似。在魚類的垂體中也發現有PTH樣物質。
生理功能與作用原理正常人血漿中 PTH的濃度約為1毫微克／毫升。PTH在循環血液中的半衰期約為20分鐘，主要在腎臟內滅活。
體內鈣代謝雖然受多種激素的影響，但是調節細胞外液中鈣離子濃度的兩種主要激素是 PTH和甲狀腺濾泡旁細胞分泌的降鈣素。體內的鈣約99％以羥磷灰石骨晶的形式沉積於骨骼,餘下的1％以鈣離子形式分布於軟骨、血漿及細胞內外液中。鈣離子對肌肉收縮、神經傳導、血液凝固、激素分泌、酶促反應、細胞膜的完整性，以及細胞內微管微絲的運動等起重要作用。可見，血鈣水平維持相對恆定具有重要的生理意義。PTH 促使血漿鈣離子濃度升高，其作用的主要靶器官是骨和腎臟。它動員骨鈣入血,促進腎小管對鈣離子(Ca)的重吸收和磷酸鹽的排泄,使血鈣濃度增加和血磷濃度下降。此外，PTH還間接促進腸道對Ca的吸收。
PTH 動員骨鈣的作用有兩個時相：快速時相發生在PTH作用的 2～3小時後，主要是通過骨細胞的作用，即骨細胞的胞漿突起向周圍釋放鹼性磷酸酶和蛋白水解酶，使骨小管壁上的鈣鹽和骨基質加速溶解，更多的磷酸鈣從骨組織轉運入血;延緩時相一般發生在PTH作用12～24小時後，主要是破骨細胞的數量增加,細胞中RNA和蛋白質合成過程增強，溶酶體酶類，包括膠原水解酶和其他水解酶加速合成。在這些酶類的作用下，溶骨作用大為加快，大量鈣鹽由骨組織轉運入血和細胞外液。
PTH對腎臟的直接作用是促進腎小管對Ca的重吸收，因而減少Ca從尿中排泄。這一作用出現較快,大鼠在摘除甲狀旁腺的最初三小時,尿鈣排出量即明顯增多。PTH促進尿中磷酸鹽排泄的作用十分迅速。給摘除甲狀旁腺的大鼠靜脈注射PTH8分鐘後尿中磷酸鹽排出量即增多。
PTH通過活化維生素d3間接使腸道吸收的Ca增加。PTH 有增強腎內羥化酶活性的作用，在該酶催化下可使25-羥化d
轉變為1,25-雙羥d
,後者的生物活性比d
高3～5倍，可使腸道細胞的Ca轉運系統機能增強，因而促進腸道對Ca的吸收。
PTH的分泌主要受血漿Ca濃度的調節。血漿Ca濃度升高,PTH的分泌即受到抑制；血漿Ca濃度降低,則刺激PTH的分泌。低血鈣不僅促進PTH的合成和分泌；還刺激甲狀旁腺組織的增生。人的正常血鈣濃度為9～11毫克/100毫升。當血漿Ca濃度處於正常範圍內時,甲狀旁腺持續分泌一定量的PTH, 當血漿Ca濃度接近11毫克/100毫升時，PTH的分泌幾乎停止。除血Ca濃度外，血磷和血鎂濃度也影響PTH的分泌。
如果 PTH的分泌過於旺盛，骨形成與骨消蝕的平衡遭到破壞，被增強的破骨活性占優勢，長期下去會引起骨鈣質的消蝕而易於骨折或骨畸形，並因血鈣量過高而導致一系列惡果，如軟骨與血管的鈣化、神經損傷、腎結石、膽結石等。若 PTH的分泌不足，腎臟的磷酸鹽排泄量減低，磷酸鈣沉積於骨。血鈣的濃度下降過甚，則導致肌肉神經接合處的收縮、鬆弛反應消失、肌肉痙攣及手足抽搐。臨床所見甲狀旁腺功能減退症，多數由於甲狀腺手術時損傷甲狀旁腺而影響 PTH的分泌，以致出現血鈣過低等症狀。
調節體內鈣代謝的另一重要激素是降鈣素，它是由甲狀腺濾泡旁細胞分泌的一種肽類激素。降鈣素可以降低血鈣水平。降鈣素與 PTH作用的靶組織相同，但其作用正好相反。從表面看，這兩種激素起拮抗作用，但實質上是相輔相成的，也正是這兩種激素的共同作用，維持著血鈣水平的相對恆定。調節降鈣素分泌的主要生理因素也是血漿Ca濃度。當血漿Ca濃度高於9毫克/100毫升水平時，降鈣素的分泌隨血鈣濃度增加而增加。當血鈣濃度降至 9毫克/100毫升水平以下時，血中降鈣素水平不可測出。可見，在血鈣的生理濃度範圍內，血鈣水平同時受到 PTH和降鈣素的雙重調節，因而使調節更為精細。
病因
多為甲狀旁腺 腺瘤，甲狀旁腺增生和甲狀旁腺癌較少見。部分病人為家族性甲旁亢有 家族史，為常 染色體顯性遺傳，成人兒童及新生兒均可發病。主要是甲狀旁腺主細胞增生。 常染色體隱性遺傳，常見於嬰兒，生後即可發病可因嚴重高鈣血症而死亡此型為甲狀旁腺清亮細胞增生。如母親長期甲旁低持續低鈣血症，可致新生兒暫時性甲旁亢。 有報告頸部放射治療後良性或惡性甲狀旁腺和甲狀 腺瘤發生率為11～25%。有的家族中父女、母子、兄妹均患此病。故本病的發生與放射性照射和遺傳的關係需進一步研究。
病理
有 腺瘤、增生和 腺癌三種。 腺瘤最多見，占78～90%。大多為單個 腺瘤，少數有2個或2個以上 腺瘤，增生約占10～20%，多數 4個甲狀旁腺腺體都增生肥大。至今尚無明確區分 腺瘤和增生的形態標準。 腺癌約占3%，瘤體比 腺瘤大，往往在頸部可以摸到。發展緩慢，切除後可再生長,可有淋巴結和遠處轉移,可侵及肺、肝和骨等臟器。約3%的病人患多發性內分泌 腺瘤，其中合併 垂體瘤和 胰腺腫瘤者稱多發性內分泌腺瘤Ⅰ型；合併 甲狀腺髓樣癌和 嗜鉻細胞瘤者稱多發性內分泌腺瘤Ⅱ型。
特徵
主要病理生理變化是PTH分泌過多。PTH過多使骨質溶解，骨鈣釋放入血， 腎小管和 腸道回吸收鈣的能力加強，故血鈣增高。高血鈣使神經肌肉的激動性降低和胃 腸道蠕動弛緩，因而產生神經肌肉和精神神經系的表現，如容易疲勞、肌力和肌張力降低、性格改變、智力和記憶力減退以及煩躁 、過敏、失眠和情緒不穩等，偶有明顯的 精神病，嚴重者可昏迷。還可有食欲不振、噁心、嘔吐和便秘症狀。潰瘍病的發生率比一般人高。上述諸症可經甲旁亢的手術治療得到糾正。慢性 胰腺炎也是甲旁亢的一個重要診斷線索。新生兒罹患手足搐搦，要追查其母有無甲旁亢。因甲旁亢母親的高血鈣，經臍血輸送給胎兒，從而抑制胎兒甲狀旁腺的生長發育，故當胎兒分娩脫離母體時，則有 甲狀旁腺功能減退，出現新生兒的手足搐搦。當血鈣升高超過腎的閾值時，尿鈣排出增多。 磷酸鈣和草酸鈣鹽容易沉積而形成泌尿繫結石及腎鈣化；10～70%的病人有腎絞痛、血尿、尿砂石等症狀， 歐美病人有此組症狀者比 中國人多。易發生尿路感染，招致腎功能損害，晚期發展成為尿毒症並引起 高血壓。由於高血鈣、高尿鈣，因此有溶質性多尿，隨之出現多飲。PTH過多，骨質溶解加速，骨質普遍性脫鈣，長期進展則出現全身性纖維囊性骨炎，特徵性的病變表現為指（趾）骨皮質外緣有花邊樣改變或骨皮質殘缺，稱骨膜下吸收；頭顱X射線相有砂粒樣骨吸收改變；囊性變、巨細胞瘤樣改變或棕色瘤易發生於四肢長骨、鎖骨、肋骨和骨盆等部位。因此常有局部或全身的骨骼疼痛和壓痛，牙易脫落，行走困難，站起蹲下均費力，重者臥床不起,甚至翻身亦困難。身材可變矮數厘米至十餘厘米，還有 骨骼畸形和病理性骨折。 中國甲旁亢病人骨骼病變的發生比 歐美多且嚴重，可能與中國人民飲食中鈣含量較低有關。甲旁亢可單獨表現為單純高血鈣或 泌尿系統結石或骨骼病變，或兩組、三組症狀同時存在。自採用血鈣作為本病的篩選手段後，發現約40%的病人為無症狀的高鈣血症。
PTH過多能降低 腎小管對磷的回吸收，因此尿磷增多，血磷降低，磷呈負平衡，磷的虧損也由骨骼組織承擔。PTH過多使破骨細胞活性增強，伴隨之 成骨細胞活性也增強，成骨細胞分泌鹼性磷酸酶增多，造成血鹼性磷酸酶升高。
診斷
血 PTH濃度是診斷本病一個直接而敏感的指標，目前有測定PTH氨基端、中間段和羧基端等數種 放射免疫分析法，用這個指標診斷甲旁亢與手術的符合率達90%左右。且血 PTH升高程度與血鈣濃度、腫瘤大小和病情的嚴重程度相平行。但在繼發性甲旁亢,PTH也可升高，把血PTH與血鈣、 尿鈣、 X射線檢查及臨床表現結合起來分析,有助於兩者的鑑別診斷。 尿環磷酸腺苷(cAMP)可升高。骨密度一般降低。X射線特徵性骨改變多見於頭顱、牙硬板、手和骨盆等部位。 腹平片可有泌尿繫結石和腎鈣化。
大多數病變的 甲狀旁腺位於頸部，倘若第一次頸部探查手術失敗，應考慮是否存在 其他引起 高血鈣的原因。若認為仍舊符合甲旁亢的診斷，最好於再次手術前作定位檢查，無創傷性檢查有：超聲斷層、99mTc-201Tl雙重同位素減影掃描，二者與手術符合率分別為70%和90%左右,均可檢出直徑1cm以上的病變，CT掃描有助於除外縱隔病變，但價格昂貴。選擇性甲狀腺靜脈取血測PTH雖為創傷性檢查,但特異性較強，診斷符合率達70～90%。甲狀腺 動脈造影檢查陽性率不高，且有一定危險性，應慎用。
繼發性和三發性甲旁亢病人常同時有腎功能衰竭、 骨質軟化症等原發病變的特徵性臨床表現。繼發性甲旁亢血鈣和尿鈣值正常或降低，不並有泌尿繫結石。假性甲旁亢病人同時有原發腫瘤存在。
在鑑別 高血鈣症的病因時，應注意有無 多發性骨髓瘤、 急性白血病、 結節病、維生素A和D過量、 甲狀腺功能亢進症及良性家族性高鈣血症等諸病。
治療
有症狀或有併發症的原發性和三發性甲旁亢宜手術治療。無論是腫瘤或增生，均應探查所有的甲狀旁腺。若為 腺瘤應做摘除。若是增生，可切除呟腺體，也可將4個腺體全部切除，然後取小部分作甲狀旁腺自體移植，埋藏於肌肉中。若為 腺癌，應做 根治手術。手術時遺漏病變的甲狀旁腺，病變腺體異位和增生的甲狀旁腺切除不足夠等情況需再次手術。多數仍施頸部手術切除，少數則需剖開胸骨切除異位甲狀旁腺，後者在 縱隔的機會為2～20%不等，偶見於甲狀腺內或心包。手術併發症很少，約1%左右，如喉返神經損傷、永久性甲狀旁腺功能減低等。手術死亡率幾乎是零。
無症狀僅有輕度高鈣血症的病例應追隨觀察。甲狀旁腺手術後可出現 低鈣血症，輕者手足唇面部發麻，重者則手足搐搦。一般手術前血鹼性磷酸酶很高，又有纖維性囊性骨炎者，手術後易出現嚴重的 低鈣血症，血鈣常降至7mg%或更低。原因有兩個：一是骨飢餓和骨修復。切除異常甲狀旁腺組織後，血中PTH濃度驟降，大量鈣迅速沉積於脫鈣的骨中，以至血鈣降低。二是甲狀旁腺功能減低。切除異常甲狀旁腺組織後，剩餘的甲狀旁腺組織因過去長期受到高血鈣的抑制而功能低減尚未恢復，多數為暫時性的。低血鈣症狀可出現於手術後24小時內。大部分病人在術後1～2月之內，血鈣可恢復至8mg%以上。治療 低血鈣時應補充鈣劑和 維生素D，必要時需靜脈注射或點滴葡萄糖酸鈣。若有持續性和難治性低鈣血症，應考慮合併有低鎂血症的可能，可同時補充鎂。
