藥物介紹
磷酸依託泊苷分子結構藥品名稱：注射用磷酸依託泊苷
英文名稱：Etoposide Phosphate for Injection
漢語拼音：Zhusheyong Linsuanyituobogan
分子式：C29H33O16P·2C2H6O
分子量：760.69
藥品性狀：本品為白色或類白色凍乾疏鬆塊狀物或粉末。
藥物規格：0.1g(按C29H32O13計)
藥物包裝：1瓶/盒
貯藏方法：密閉，遮光，在2～8℃處保存。
有效期限：18個月
藥理毒理
注射用依託泊苷本品為影響蛋白質合成的細胞周期特異性抗腫瘤藥物，在體內磷酸依託泊苷需經去磷酸化轉化成活性形式（依託泊苷）後發揮作用。磷酸依託泊苷的作用機制與依託泊苷相同，作用於DNA拓撲異構酶Ⅱ，形成穩定的藥物-酶-DNA可逆性複合物，阻礙DNA修復。在體外試驗中磷酸依託泊苷的細胞毒性顯著低於依託泊苷。
藥動力學
依託泊苷注射液靜脈注射磷酸依託泊苷後藥物在血液中迅速地完全轉化為依託泊苷。臨床研究表明，磷酸依託泊苷和依託泊苷具有生物等效性，靜脈注射等摩爾的磷酸依託泊苷和依託泊苷，二者的生物利用度之間無顯著性差異。靜脈注射依託泊苷的分布半衰期約為1.5小時，穩態平均分布容積為8～29L或7～17L/m2，終末消除半衰期為4～11小時，依託泊苷有兩條消除途徑，一條是腎臟途徑，另一條是代謝和膽汁排泄，尿中依託泊苷的主要代謝產物是其內酯環打開所形成的羥酸（4’-去甲基差向鬼臼毒素-9-（4，60-（R）乙叉雙香豆素-β-D-吡喃葡萄糖苷）），此外還有CYP4503A4同功酶催化依託泊苷的二甲氧酚環發生氧位去甲基化形成的兒茶酚產物以及依託泊苷的葡萄糖酸及硫酸結合物，機體的總清除率為33～48ml/min/m2或16～36ml/min/m2之間，且總清除率與劑量無相關性。依託泊苷主要經腎臟排泄，成人靜脈注射72～290mg/m2依託泊苷，有42～67%的藥物經腎臟排入尿液中，16%的藥物隨膽汁排入糞便中，尿液中原形藥物低於給藥量的50%，兒童靜脈注射依託泊苷後24小時腎臟的排泄率約為55%。連續使用100mg/m2依託泊苷4～5天，藥物在血漿中無蓄積性。在體外試驗中依託泊苷與人血漿蛋白具有高度的結合力（97%），主要與白蛋白結合，血白蛋白水平和游離型依託泊苷呈顯著負相關，在小兒中，依託泊苷的腎臟清除率和血漿白蛋白水平呈負相關，體外試驗中保泰松可影響依託泊苷和血漿蛋白的結合，體內試驗中水楊酸鈉和阿司匹林等在有效血藥濃度範圍內均可影響依託泊苷與蛋白的結合。依託泊苷較難透過血腦屏障，腦脊液和腦腫瘤中的藥物濃度低於腦外腫瘤和血漿中的藥物濃度，給藥2～20小時後約為血藥濃度的1～10%。正常肺組織中的濃度高於轉移性肺部腫瘤的濃度，子宮正常組織和和原發腫瘤中的藥物濃度相似。
適應症狀
依託泊苷注射液本品適用於治療下列腫瘤：難治性睪丸腫瘤——經合適手術，化療及放療後的難治性睪丸腫瘤患者，可用本品與其他獲準使用的化療藥物聯合治療。小細胞肺癌——注射用磷酸依託泊苷聯合其他獲準使用的化療藥物作為小細胞肺癌患者的一線藥物。對磷酸依託泊苷、依託泊苷和本品中任一組分過敏的患者禁用。
用法用量
依託泊苷注射液1、依託泊苷合併其他認可的化療藥治療睪丸癌患者的常用劑量為50～100mg/m2/日，連續5天，或50～100mg/m2/日，第1、3、5天給藥。應據此使用磷酸依託泊苷等效劑量。
2、依託泊苷與其他認可的化療藥合併用於小細胞肺癌的常用劑量是從35mg/m2/日連續4天至50mg/m2/日連續5天。磷酸依託泊苷則套用等效劑量。本品為供靜脈輸注的製劑，輸注速率為5～210分鐘，使用前先用5ml或10ml無菌注射用水、5%葡萄糖溶液、生理鹽水、苯甲醇抑菌注射液或苯甲醇抑菌注射用氯化鈉溶液在包裝小瓶內溶解為相當於依託泊苷20mg/ml或10mg/ml（即磷酸依託泊苷22.7mg/ml或11.4mg/ml）的溶液備用，該溶液可直接使用或進一步用5%葡萄糖溶液、生理鹽水稀釋使用，最低濃度為0.1mg/ml的依託泊苷（即0.114mg/ml的磷酸依託泊苷）。
不良反應
依託泊苷注射液最常見的臨床不良反應是白細胞和中性粒細胞減少：
1、血液系統的毒性：磷酸依託泊苷的骨髓抑制效應呈劑量相關性，對白細胞的抑制效應在用藥後第15～22天達峰，對中性粒細胞的抑制效應在用藥後第12～19天達峰，對血小板的抑制效應在用藥後第10～15天達峰。骨髓相通常於用藥後第21天恢復正常，尚未見藥物蓄積中毒的報導。
2、消化系統的毒性：主要表現為噁心、嘔吐、一般為輕到中度，常用止吐方法即可控制該不良反應。
3、循環系統的毒性：臨床研究中，靜脈輸注磷酸依託泊苷可使患者血壓升高或降低，治療期間若發生有臨床意義的血壓升高或降低可採用適當的對症治療方法。
4、過敏反應：約有3%的患者在輸注藥物過程中可發生過敏反應，表現為畏寒、寒戰、心動過速、支氣管痙攣、呼吸困難、發熱、出汗、皮膚瘙癢、血壓升高或下降、意識喪失、噁心、嘔吐。停止輸注藥物或採用對症支持治療通常可緩解，但該不良反應也可為致死性的。初次輸注磷酸依託泊苷即可發生類過敏反應，出現面部/舌腫脹、咳嗽、出汗、紫紺、喉頭緊迫感、喉頭痙攣、背痛和/或意識喪失，出現呼吸暫停的報導罕見。
5、脫髮：44%的患者可出現可逆性脫髮，偶可出現全禿。
6、皮膚毒性：在臨床劑量下偶可出現皮疹、蕁麻疹和/或皮膚瘙癢等不良反應。
7、其他毒性反應：少數患者可出現味覺異常、發熱、色素沉著、腹痛、便秘、吞咽困難、一過性皮質盲和神經炎等不良反應，中毒性肝炎罕見。
注意事項
依託泊苷注射液1、本品的多數不良反應如及時發現、及時治療均是可逆性的，嚴重不良反應發生時應立即減量或停藥，並視病情採取相應治療措施，重新用藥前應權衡利弊，嚴密監測，高度警惕可能發生的不良反應。
2、血漿蛋白水平低下的患者更易發生不良反應。
3、每個療程開始前應進行血液學檢查，血小板計數<50×109/L或中性粒細胞計數<0.5×109/L時須停止用藥，直至血液學檢查結果恢復正常；快速輸注本品或劑量>175mg/m2時的毒性反應尚不清楚。
4、用藥過程中應密切注意可能發生的過敏反應，過敏反應或類過敏反應發生時應立即停藥並採取對症支持治療。
5、由於本品可能引起皮膚反應，故在取用和製備磷酸依託泊苷溶液的過程中須佩戴手套，避免直接接觸藥物。皮膚不慎接觸藥物時套用肥皂水徹底清潔污染皮膚，黏膜不慎接觸藥物時套用清水沖洗乾淨。
給藥說明
依託泊苷注射液1、孕婦及哺乳期婦女用藥：
由於依託泊苷的致畸性試驗結果為陽性，故磷酸依託泊苷可能也具有致畸性，孕婦應在充分權衡利弊後決定是否使用本品，育齡婦女使用本品期間應採取有效避孕措施，對在使用本品期間懷孕的婦女，醫生應及時向其說明藥物對胎兒的可能影響。目前尚不清楚本品是否能泌入乳汁，哺乳期婦女應充分權衡利弊後在停止哺乳和停止用藥之間作出選擇。
2、兒童用藥
尚未明確兒童使用本品的安全性和有效性，但已有兒童對依託泊苷過敏的報導。
3、老年患者用藥：
尚不明確。
相互作用
依託泊苷注射液1、由於本品有明顯的骨髓抑制作用，故與其他抗腫瘤藥物聯用時應密切注意骨髓抑制的情況。
2、因本品具有免疫抑制作用，故可能影響預防接種的效果。
3、停止使用本品後3個月內不宜接種病毒疫苗。
4、由於本品與血漿蛋白的結合率高，故影響血漿蛋白結合率的藥物可影響本品的清除率。
5、與大劑量環孢菌素（血藥濃度>2000ng/ml）同時使用可使依託泊苷的總清除率下降38%。
6、本品與磷酸化酶抑制劑（如鹽酸左旋咪唑）同時使用時應謹慎。
