發病原因
本病是常染色體隱性遺傳少數為散發致病基因(FRDA)定位於9q13FRDA的突變形式少數為點突變而98%表現為GAA三核苷酸重複擴展正常人GAA擴展的數目各民族不同在7～22或5～10之間FA病人的GAA擴展數目可達200～900與正常人的重複數目無重疊GAA重複次數與起病年齡呈負相關起病3～20歲者重複數為800～900;30歲左右起病者重複數為201～734伴發糖尿病或肥厚性心肌病者重複次數較多近來也報導有例外的情況：有些典型臨床症狀而無GAA擴展;而有些GAA擴展但無FA的典型臨床症狀(McCabe等2000)
(二)發病機制
基因突變導致基因產物即線粒體蛋白frataxin的減少脊髓和心肌是frataxin表達最高的組織;肝骨骼肌和胰腺的表達中等在基因突變時基因表達水平最高的組織最先受累因而脊髓變性和心肌病是FA最主要的表現至於組織病變的基本原因還不完全清楚有認為frataxin直接影響線粒體的能量代謝和氧化磷酸化作用也有認為frataxin對線粒體鐵的轉運有調節功能認為本病的發生與細胞內鐵的分布異常有關線粒體內有鐵沉積從而誘導氧自由基產生而導致細胞損傷也有人認為本病的發生與肌醇磷脂代謝異常有關影響神經衝動的突觸傳導
本病的病變廣泛最突出的病理見於脊髓脊髓後柱脊髓小腦束錐體束後根均可見髓鞘脫失和軸突變性脊髓腰骶部受累最重小腦皮質有變性齒狀核下橄欖核前庭核腦橋核也有不同程度變性有報導大腦皮質運動區有輕微神經元改變心肌病是本病的特徵之一常是進行性的心肌肥厚慢性間質性纖維變性和炎性浸潤
病狀體徵
1.典型病例 起病年齡2～16歲平均11歲絕大多數在20歲以前起病首發症狀為軀幹和下肢共濟失調步態不穩跑步困難Romberg征陽性(兩下肢併攏不能站穩)以後累及上肢表現為震顫指鼻試驗陽性輪替運動不良等少數病例以脊柱側彎肢體笨拙或心臟病為首發症狀早期不一定有構音障礙錐體束征或深感覺減低或消失數年後這些症狀都相繼出現跟腱和膝腱反射消失多數病人上肢腱反射也消失或減弱雙側巴氏征陽性但肌張力不高下肢振動覺和位置覺減弱或消失觸覺減退痛溫覺正常2/3以上病人有脊柱側彎嚴重者影響心肺功能常見弓形足或內翻足見圖1晚期可見肢體遠端肌肉萎縮和無力下肢較上肢明顯晚期還可見視神經萎縮白內障眼球震顫少數病人有感覺神經性耳聾眩暈病晚期智力發育遲緩心理過程減慢和情緒不穩等均不少見
心肌病常為進行性心律不齊心力衰竭可在共濟失調症狀以後出現也可在以前出現心電圖異常在神經症狀出現以前即可測知可見T波倒置ST段下降QRS波幅低或心律失常心臟擴大有雜音超聲心動圖顯示肥厚性心肌病晚期有心力衰竭此外糖尿病或糖耐量曲線異常約見於10%～20%的病人一般在30～40歲時明顯
體感誘發電位不論病期或病情輕重均為異常肌電圖可見肌束震顫MRI可見脊髓萎縮上頸段明顯PET在尚能行走的病人可見腦局部葡萄糖代謝率比正常為高而在晚期已不能行走的病人則局部代謝率降低
2.不典型的Friedreich共濟失調 常可見到可能是由於不同的等位基因也可能是其他疾病確診常需靠基因分析
(1)遲髮型Friedreich：30歲左右起病進展較慢症狀較輕
(2)腱反射保留的FA：15歲以前起病膝踝腱反射存在早期心肌病病死率高
(3)伴有維生素E缺乏的FA：有典型FA的臨床症狀維生素E缺乏
(4)不伴心肌病骨骼異常肌萎縮的病例
(5)MRI顯示脊髓變性輕而小腦變性重的病例
(6)共濟失調伴眼球運動失用症：常染色體隱性遺傳進行性小腦性共濟失調腱反射消失周圍神經病眼球運動失用症脊柱側彎內翻足1～15歲起病壽命較長
根據臨床症狀和家族史可以做出初步診斷但由於本病的表型差別很大最準確的診斷要靠DNA檢測在DNA分析之前可參考Harding(1981)的臨床診斷標準以做出可能的診斷：
1.兒童起病
2.隱性遺傳
3.進行性軀幹和下肢共濟失調
4.下肢腱反射消失
5.逐漸出現構音障礙錐體束征深感覺障礙肢體無力
6.心肌病
7.10%伴發糖尿病或糖耐量異常
8.約2/3有脊柱側彎弓形足
9.少數出現遠端肌萎縮視神經萎縮白內障眼震
檢查化驗
1.腦脊液檢查 病兒腦脊液檢查正常偶有蛋白輕度增高和細胞數輕度增多
2.血糖檢查 血糖糖耐量檢驗不正常
3.肌肉活檢 可見直徑大的神經纖維脫髓鞘及軸索斷裂以及非特異性的神經性肌萎縮
4.DNA檢測 由於98%的FRDA基因可測得GAA重複擴展故可採用長PCR技術檢測GAA反覆數目即可做出基因診斷攜帶者診斷和產前診斷如果只在一個等位基因上有GAA重複擴展(雜合子)則需進一步檢查另一等位基因有無點突變
1.心電圖檢查 可見Q-T間期延長或T波倒置心律不齊
2.肌電圖檢查 顯示感覺神經傳導速度減慢感覺神經傳導速度在下肢消失在上肢減慢肌電圖可見失神經性異常
3.CTMRI檢查 頭顱CT檢查正常或輕度異常MRI可見脊髓變細萎縮小腦和腦幹萎縮
4.誘發電位檢查 誘發電位有異常,視覺誘發電位可有潛伏期延長波幅降低提示有軸突變性但臨床可無視覺症狀聽覺誘發電位自乳突電極記錄可能降低或消失認為與螺旋神經節變性有關臨床上不一定有聽覺症狀體感誘發電位均為異常
預防保健
治療相當困難開展產前診斷是減少發病的關鍵可採用長PCR技術檢測GAA反覆數目即可做出基因診斷攜帶者診斷和產前診斷必要時應終止妊娠
治療用藥
(一)治療
本病無特殊治療可對症處理手術治療脊柱側彎應慎重如果側彎超過40°仍能行走的病兒可考慮手術術前應監測心肺功能心肌病嚴重者治療心力衰減有糖尿病者可試用胰島素但多無效病之早期應儘量做平衡訓練和鍛鍊肌力做理療現有作者提出試用抗氧化劑鐵螯合劑自由基清除劑等藥物尚無經驗總結
(二)預後
病情進展緩慢在起病6～27年以後不能獨立行走起病越早不能行走也越早心肌病和糖尿病是預後不良的指征是大多數病人的死亡原因
