遺傳毒性研究(GenotoxicityStudy)是藥物非臨床安全性評價的重要內容,它與其他毒理學研究尤其是致癌性研究,生殖毒性研究有著密切的聯繫,是藥物進入臨床試驗及上市的重要環節.擬用於人體的藥物,應根據受試物擬用適應症和作用特點等因素考慮進行遺傳毒性試驗.
遺傳毒性試驗是指用於檢測通過不同機制直接或間接誘導遺傳學損傷的受試物的體外和體內試驗,這些試驗能檢出DNA損傷及其損傷的固定.以基因突變,較大範圍染色體損傷,重組和染色體數目改變形式出現的DNA損傷的固定,一般被認為是可遺傳效應的基礎,並且是惡性腫瘤發展過程的環節之一(這種遺傳學改變僅在複雜的惡性腫瘤發展變化過程中起了部分作用).在檢測此類損傷的試驗中呈陽性的化合物為潛在致癌劑和/或致突變劑,即可能誘導癌和/或遺傳性疾病.由於在人體中已建立了某些化合物的暴露和致癌性之間的關係,而對於遺傳性疾病尚難以證明有類似的關係,故遺傳毒性試驗主要用於致癌性預測.但是,因為已經確定生殖細胞突變與人類疾病有關,所以對可能引起可遺傳效應的化合物與可能引起癌症的化合物應引起同樣的關注;此外,這些試驗的結果可能還有助於解釋致癌性的機制和試驗結果.因此,在藥物開發的過程中,遺傳毒性試驗的目的是通過一系列試驗來預測受試物是否有遺傳毒性,在降低臨床試驗受試者和藥品上市後使用人群的用藥風險方面發揮重要作用.
在用細菌和哺乳動物細胞遺傳毒性試驗檢測某些受試物時,在不溶解的濃度範圍內也能檢測出劑量相關性的遺傳毒性建議採用以下策略檢測相對不溶的受試物,該建議僅針對培養基中的受試物.
(1)若未觀察到細胞毒性,應以產生沉澱的最低濃度作為最高濃度,但細菌試驗不超過5mg/皿,哺乳動物細胞不超過5mg/ml或10mM.
(2)若觀察到劑量相關性的細胞毒性或誘變性,則不管溶解度如何,應按上述1.2.2要求的毒性水平來確定最高濃度,這需要檢測多個產生沉澱的濃度.但當沉澱量影響到結果觀察時,則無法達到所要求的細胞毒性的劑量水平.在給藥處理開始前和結束時,均套用肉眼評價沉澱量.
