成份
本品主要成份及其化學名稱為:
(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基-5-[(5-氟-2-氧代-1,2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2,4-二甲基-3-氨甲醯-1H-吡咯蘋果酸鹽
索坦其結構式為：
分子式：CHFNO ·CHO
分子量：532.6
輔料名稱：甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、聚維酮（K-25）和硬脂酸鎂
性狀
本品為膠囊劑，內容物為黃色至橙色的顆粒。
適應症
1）甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質瘤（GIST）
2）不能手術的晚期腎細胞癌（RCC）
3) 不可切除的，轉移性高分化進展期胰腺神經內分泌瘤（pNET）成年患者。本品作為一線治療的經驗有限。
規格
(1)12.5 mg； (2) 25 mg； (3) 37.5mg；（4）50 mg
用法用量
本品治療胃腸間質瘤和晚期腎細胞癌的推薦劑量是50mg，每日一次，口服，服藥4周，停藥2周(4/2給藥方案)。
對於胰腺神經內分泌瘤，本品推薦劑量為37.5mg，口服，每日一次，連續服藥，無停藥期。
與食物同服或不同服均可。
劑量調整
安全性和耐受性
對於胃腸間質瘤和轉移性腎細胞癌，根據患者個體的安全性和耐受性，以12.5mg為梯度單位逐步調整劑量。每日最高劑量不超過75mg，最低劑量為25mg。
對於胰腺神經內分泌瘤，根據患者個體的安全性和耐受性，以12.5mg為梯度單位逐步調整劑量。在3期臨床試驗中使用的最大劑量為每日50mg。
根據患者個體的安全性和耐受性情況可能需要中斷治療。
CYP3A4強抑制劑（如酮康唑）可增加本品的血漿濃度。建議合併用藥時選擇對此類酶沒有或抑制作用最小的藥物。如果必須與CYP3A4強抑制劑合併使用，應考慮降低本品的劑量，最小可至37.5 mg，每日一次(胃腸間質瘤和腎細胞癌)，25 mg，每日一次（胰腺神經內分泌瘤）（見【藥物相互作用】）。
CYP3A4誘導劑（如利福平）可降低本品的血漿濃度。建議合併用藥時選擇對此類酶沒有或誘導作用最小的藥物。如果必須與CYP3A4誘導劑合併使用，應考慮增加本品的劑量，最大劑量不應超過87.5 mg，每日一次(胃腸間質瘤和腎細胞癌)，62.5 mg，每日一次（胰腺神經內分泌瘤。如果增加本品劑量，應仔細監測患者的毒性反應（見【藥物相互作用】）。
不良反應
由於各個臨床研究的情況不盡相同，直接比較兩種藥物在不同臨床研究中的不良反應發生率是不恰當的，臨床研究中的不良反應發生率也可能與臨床實踐中的情況有所不同。
歐美支持本品上市的關鍵臨床研究的安全性數據：
下列數據來自660例受試者，其中胃腸間質瘤（GIST）雙盲、安慰劑對照研究（見【臨床研究】）中的受試者有202例，晚期腎細胞癌（RCC）陽性藥物對照研究（見【臨床研究】）中的受試者有375例，胰腺神經內分泌瘤（pNET）安慰劑對照研究（見【臨床研究】）中的受試者有83例。舒尼替尼治療胃腸間質瘤和腎細胞癌受試者的治療方案為起始劑量50mg，每日一次，口服，服藥4周，停藥2周（4/2方案）。胰腺神經內分泌瘤受試者的治療方案為起始劑量37.5mg，口服，每日一次，連續給藥，無停藥期。
胃腸間質瘤（GIST）、晚期腎細胞癌（RCC）或胰腺神經內分泌瘤（pNET）受試者最常見的不良反應（≥20%）是疲勞、乏力、發熱、腹瀉、噁心、黏膜炎/口腔炎、嘔吐、消化不良、腹痛、便秘、高血壓、外周水腫、皮疹、手足綜合徵、皮膚褪色、皮膚乾燥、毛髮顏色改變、味覺改變、頭痛、背痛、關節疼痛、肢端疼痛、咳嗽、呼吸困難、厭食和出血。關於潛在嚴重的不良反應：肝毒性、左心室功能障礙、QT間期延長、出血、高血壓、甲狀腺功能不全、腎上腺功能的討論見【注意事項】。胃腸間質瘤（GIST）、晚期腎細胞癌（RCC）和胰腺神經內分泌瘤（pNET）研究中發生的其他不良反應如下。
胃腸間質瘤（GIST）研究A中的不良反應
雙盲研究中受試者的中位治療持續時間，截至中期分析舒尼替尼組為2個周期（平均為3.0個周期，範圍為1～9個周期），安慰劑組為1個周期（平均為1.8個周期，範圍為1～6個周期）。舒尼替尼組23例（11%）受試者發生了劑量減低，安慰劑組無受試者發生劑量減低。舒尼替尼組和安慰劑組分別有59例（29%）受試者和31例（30%）受試者發生治療中斷；分別有7%和6%的受試者因治療相關的非致死性不良反應而導致永久性停藥。
在試驗的雙盲治療期，兩個研究組治療後出現的大部分不良反應嚴重程度為1級和2級。舒尼替尼組和安慰劑組報告的治療後出現的3級或4級不良反應發生率分別為56%和51%。表1比較了兩組受試者治療後出現的常見的（發生率≥10%）不良反應發生率，舒尼替尼組的發生率較高。
表1. 在試驗的雙盲治療期，研究A中舒尼替尼組和安慰劑組GIST受試者治療後出現的不良反
應列表（發生率≥10%）
| 不良反應 | GIST n (%) | |||
| 舒尼替尼 (n=202) | 安慰劑 (n=102) | |||
| 所有級別 | 3/4 級 | 所有級別 | 3/4 級 | |
| 所有 | | 114 (56) | | 52 (51) |
| 胃腸道 腹瀉 黏膜炎/口腔炎 便秘 | 81 (40) 58 (29) 41 (20) | 9 (4) 2 (1) 0 (0) | 27 (27) 18 (18) 14 (14) | 0 (0) 2 (2) 2 (2) |
| 心臟 高血壓 | 31 (15) | 9 (4) | 11 (11) | 0 (0) |
| 皮膚 皮膚褪色 皮疹 手足綜合徵 | 61 (30) 28 (14) 28 (14) | 0 (0) 2 (1) 9 (4) | 23 (23) 9 (9) 10 (10) | 0 (0) 0 (0) 3 (3) |
| 神經系統 味覺改變 | 42 (21) | 0 (0) | 12 (12) | 0 (0) |
| 肌肉骨骼系統 肌痛/肢痛 | 28 (14) | 1 (1) | 9 (9) | 1 (1) |
| 代謝/營養 厭食 乏力 | 67 (33) 45 (22) | 1 (1) 10 (5) | 30 (29) 11 (11) | 5 (5) 3 (3) |
不良事件通用術語標準(CTCAE),版本 3.0。
包括食慾下降。
在試驗的雙盲治療期，舒尼替尼組和安慰劑組分別有12例（6%）受試者和3例（3%）受試者發生非黏膜炎/口腔炎性的口腔疼痛；分別有15例（7%）受試者和4例（4%）受試者發生髮色改變；分別有10例（5%）受試者和2例（2%）受試者發生脫髮。
表2 列出了常見的治療後出現的實驗室檢查異常 (發生率≥10%)。
表 2. 在試驗的雙盲治療期，研究A中舒尼替尼組或安慰劑組GIST受試者出現的實驗室檢查異常（發生率≥10%）
| 實驗室檢查 | GIST n (%) | |||
| 舒尼替尼 (n=202) | 安慰劑 (n=102) | |||
| 所有級別 | 3/4 級 | 所有級別 | 3/4 級 | |
| 所有 | | 68 (34) | | 22 (22) |
| 胃腸道 AST / ALT | 78 (39) | 3 (2) | 23 (23) | 1 (1) |
| 脂肪酶 | 50 (25) | 20 (10) | 17 (17) | 7 (7) |
| 鹼性磷酸酶 | 48 (24) | 7 (4) | 21 (21) | 4 (4) |
| 澱粉酶 | 35 (17) | 10 (5) | 12 (12) | 3 (3) |
| 總膽紅素 | 32 (16) | 2 (1) | 8 (8) | 0 (0) |
| 間接膽紅素 | 20 (10) | 0 (0) | 4 (4) | 0 (0) |
| 心臟 LVEF下降 | 22 (11) | 2 (1) | 3 (3) | 0 (0) |
| 腎臟/ 代謝 肌酐 | 25 (12) | 1 (1) | 7 (7) | 0 (0) |
| 血鉀下降 | 24 (12) | 1 (1) | 4 (4) | 0 (0) |
| 血鈉升高 | 20 (10) | 0 (0) | 4 (4) | 1 (1) |
| 血液學 中性粒細胞 | 107 (53) | 20 (10) | 4 (4) | 0 (0) |
| 淋巴細胞 | 76 (38) | 0 (0) | 16 (16) | 0 (0) |
| 血小板 | 76 (38) | 10 (5) | 4 (4) | 0 (0) |
| 血紅蛋白 | 52 (26) | 6 (3) | 22 (22) | 2 (2) |
LVEF=左室射血分數。
不良事件通用術語標準 (CTCAE), 版本 3.0。
舒尼替尼組受試者4級實驗室檢查異常包括鹼性磷酸酶 (1%), 脂肪酶 (2%), 肌酐 (1%), 血鉀下降 (1%), 中性粒細胞 (2%), 血紅蛋白 (2%)和血小板 (1%)。
安慰劑組受試者4級實驗室檢查異常包括澱粉酶 (1%),脂肪酶 (1%)和血紅蛋白 (2%)。
中期分析後，該試驗揭盲。安慰劑組受試者有機會接受開放的舒尼替尼治療（參見【臨床研究】）。對241例隨機分至舒尼替尼組的受試者，包括139例同時在雙盲期和開放期都接受舒尼替尼治療，舒尼替尼中位治療時間為6個周期（平均數8.5，範圍1～44）。對255例最終接受開放期舒尼替尼治療的受試者，中位治療期從結束雙盲期開始計算為6個周期（平均數7.8，範圍1～37）。共有118例（46%）受試者需要中斷治療，72例（28%）受試者需要減低劑量。20%受試者由於出現治療後不良反應從而永久性停藥。開放期接受舒尼替尼治療受試者最常見的3或 4級藥物相關不良反應為疲勞（10%）、高血壓(8%)、乏力(5%)、腹瀉(5%)、手足綜合徵(5%)、噁心(4%)、腹痛(3%)、厭食(3%)、黏膜炎(2%)、嘔吐(2%)、甲狀腺功能減退(2%)。
表3. 接受舒尼替尼或IFN-a治療的RCC受試者出現的不良反應（發生率≥10%）
| 不良反應 | 初治的 RCC n (%) | |||
| 舒尼替尼 (n=375) | IFN- a (n=360) | |||
| 所有級別 | 3/4 級 | 所有級別 | 3/4 級 | |
| 所有 | 372 (99) | 290 (77) | 355 (99) | 197 (55) |
| 全身性 | | | | |
| 疲勞 | 233 (62) | 55 (15) | 202 (56) | 54 (15) |
| 乏力 | 96 (26) | 42 (11) | 81 (22) | 21 (6) |
| 發熱 | 84 (22) | 3 (1) | 134 (37) | 1 (<1) |
| 體重減輕 | 60 (16) | 1 (<1) | 60 (17) | 3 (1) |
| 寒戰 | 53 (14) | 3 (1) | 111 (31) | 0 (0) |
| 胸痛 | 50 (13) | 7 (2) | 24 (7) | 3 (1) |
| 流感樣疾病 | 18 (5) | 0 (0) | 54 (15) | 1 (<1) |
| 胃腸道 腹瀉 | 246 (66) | 37 (10) | 76 (21) | 1 (<1) |
| 噁心 | 216 (58) | 21 (6) | 147 (41) | 6 (2) |
| 黏膜炎/口腔炎 | 178 (47) | 13 (3) | 19 (5) | 2 (<1) |
| 嘔吐 | 148 (39) | 19 (5) | 62 (17) | 4 (1) |
| 消化不良 | 128 (34) | 8 (2) | 16 (4) | 0 (0) |
| 腹痛 | 113 (30) | 20 (5) | 42 (12) | 5 (1) |
| 便秘 | 85 (23) | 4 (1) | 49 (14) | 1 (<1) |
| 口乾 | 50 (13) | 0 (0) | 27 (7) | 1 (<1) |
| GERD/返流性食道炎 | 47 (12) | 1 (<1) | 3 (1) | 0(0) |
| 胃腸脹氣 | 52 (14) | 0 (0) | 8 (2) | 0 (0) |
| 口痛 | 54 (14) | 2 (<1) | 2 (1) | 0 (0) |
| 舌痛 | 40 (11) | 0 (0) | 2 (1) | 0 (0) |
| 痔瘡 | 38 (10) | 0 (0) | 6 (2) | 0 (0) |
| 心臟 高血壓 | 127 (34) | 50 (13) | 13 (4) | 1 (<1) |
| 外周水腫 | 91 (24) | 7 (2) | 17 (5) | 2 (1) |
| 射血分數降低 | 61 (16) | 10 (3) | 19 (5) | 6 (2) |
| 皮膚 皮疹 | 109 (29) | 6 (2) | 39 (11) | 1 (<1) |
| 手足綜合徵 | 108 (29) | 32 (8) | 3 (1) | 0 (0) |
| 皮膚褪色/皮膚發黃 | 94 (25) | 1 (<1) | 0 (0) | 0 (0) |
| 皮膚乾燥 | 85 (23) | 1 (<1) | 26 (7) | 0 (0) |
| 發色改變 | 75 (20) | 0 (0) | 1 (<1) | 0 (0) |
| 脫髮 | 51 (14) | 0 (0) | 34 (9) | 0 (0) |
| 紅斑 | 46 (12) | 2 (<1) | 5 (1) | 0 (0) |
| 瘙癢 | 44 (12) | 1 (<1) | 24 (7) | 1 (<1) |
| 神經系統 味覺改變 | 178 (47) | 1 (<1) | 54 (15) | 0 (0) |
| 頭痛 | 86 (23) | 4 (1) | 69 (19) | 0 (0) |
| 頭暈 | 43 (11) | 2 (<1) | 50 (14) | 2 (1) |
| 肌肉骨骼 背痛 | 105 (28) | 19 (5) | 52 (14) | 7 (2) |
| 關節痛 | 111 (30) | 10 (3) | 69 (19) | 4 (1) |
| 肢端疼痛/肢體不適 | 150 (40) | 19 (5) | 107 (30) | 7 (2) |
| 內分泌 甲狀腺功能減退 | 61 (16) | 6 (2) | 3 (1) | 0 (0) |
| 呼吸系統 咳嗽 | 100 (27) | 3 (1) | 51 (14) | 1 (<1) |
| 呼吸困難 | 99 (26) | 24 (6) | 71 (20) | 15 (4) |
| 鼻咽炎 | 54 (14) | 0 (0) | 8 (2) | 0 (0) |
| 口咽痛 | 51 (14) | 2 (<1) | 9 (2) | 0 (0) |
| 上呼吸道感染 | 43 (11) | 2 (<1) | 9 (2) | 0 (0) |
| 代謝 / 營養 厭食 | 182 (48) | 11 (3) | 153 (42) | 7 (2) |
| 出血 / 出血 所有部位出血 | 140 (37) | 16 (4) | 35 (10) | 3 (1) |
| 精神 失眠 | 57 (15) | 3 (<1) | 37 (10) | 0 (0) |
| 抑鬱 | 40 (11) | 0 (0) | 51 (14) | 5 (1) |
不良事件通用術語標準(CTCAE),版本 3.0。
舒尼替尼組4級不良反應包括背痛 (1%),關節痛 (<1%),呼吸困難(<1%)，乏力 (<1%), 疲勞 (<1%), 肢痛 (<1%)和皮疹(<1%)。
IFN-a組4級不良反應包括呼吸困難 (1%), 疲勞 (1%)，腹痛 (1%)和抑鬱 (<1%)。
包括腰肋疼痛。
包括味覺喪失，味覺減退和味覺障礙。
包括食慾減退。
包括1例5級胃出血。
包括抑鬱情緒。
表4列出了治療後出現的3/4級實驗室檢查異常。
表4.接受舒尼替尼或IFN-α治療的初治RCC受試者治療後出現的實驗室檢查異常
（發生率≥10%）
| 實驗室檢查 | 既往從未治療的RCC n (%) | |||
| 舒尼替尼 (n= 375 ) | IFN- α (n= 360 ) | |||
| 所有級別 | 3/4 級 | 所有級別 | 3/4 級 | |
| 胃腸道 AST | 211 (56) | 6 (2) | 136 (38) | 8 (2) |
| ALT | 192 (51) | 10 (3) | 144 (40) | 9 (2) |
| 脂肪酶 | 211 (56) | 69 (18) | 165 (46) | 29 (8) |
| 鹼性磷酸酶 | 171 (46) | 7 (2) | 132 (37) | 6 (2) |
| 澱粉酶 | 130 (35) | 22 (6) | 114 (32) | 12 (3) |
| 總膽紅素 | 75 (20) | 3 (1) | 8 (2) | 0 (0) |
| 間接膽紅素 | 49 (13) | 4 (1) | 3 (1) | 0 (0) |
| 腎臟 / 代謝 肌酐 | 262 (70) | 2 (<1) | 183 (51) | 1 (<1) |
| 肌酸激酶 | 183 (49) | 9 (2) | 40 (11) | 4 (1) |
| 尿酸 | 173 (46) | 54 (14) | 119 (33) | 29 (8) |
| 血鈣下降 | 156 (42) | 4 (1) | 145 (40) | 4 (1) |
| 血磷 | 116 (31) | 22 (6) | 87 (24) | 23 (6) |
| 白蛋白 | 106 (28) | 4 (1) | 72 (20) | 0 (0) |
| 血糖升高 | 86 (23) | 21 (6) | 55 (15) | 22 (6) |
| 血鈉下降 | 75 (20) | 31 (8) | 55 (15) | 13 (4) |
| 血糖下降 | 65 (17) | 0 (0) | 43 (12) | 1 (<1) |
| 血鉀升高 | 61 (16) | 13 (3) | 61 (17) | 15 (4) |
| 血鈣升高 | 50 (13) | 2 (<1) | 35 (10) | 5 (1) |
| 血鉀下降 | 49 (13) | 3 (1) | 7 (2) | 1 (<1) |
| 血鈉升高 | 48 (13) | 0 (0) | 38 (10) | 0 (0) |
| 血液學 中性粒細胞 | 289 (77) | 65 (17) | 178 (49) | 31 (9) |
| 血紅蛋白 | 298 (79) | 29 (8) | 250 (69) | 18 (5) |
| 血小板 | 255 (68) | 35 (9) | 85 (24) | 2 (1) |
| 淋巴細胞 | 256 (68) | 66 (18) | 245 (68) | 93 (26) |
| 白細胞 | 293 (78) | 29 (8) | 202 (56) | 8 (2) |
不良事件通用術語標準(CTCAE),版本 3.0。
舒尼替尼組受試者4級實驗室檢查異常包括尿酸（14%），脂肪酶（3%），中性粒細胞（2%），淋巴細胞（2%），血紅蛋白（(2%），血小板（1%），澱粉酶（1%），ALT（<1%），肌酸激酶（<1%），肌酐（<1%），血糖升高（<1%），血鈣下降（<1%），血磷（<1%），血鉀升高（<1%）和血鈉下降（<1%）。
IFN-α組受試者4級實驗室檢查異常包括尿酸（8%），淋巴細胞（2%），脂肪酶（1%），中性粒細胞（1%），澱粉酶（<1%），血鈣升高（<1%），血糖下降（<1%），血鉀升高（<1%）和血紅蛋白(<1%)。
胰腺神經內分泌瘤3期試驗中的不良反應
舒尼替尼組治療中位時間為139天（範圍13～532天），安慰劑組為113天（範圍1～614天）。舒尼替尼組19例受試者（23%）和安慰劑組4例（5%）受試者持續用藥>1年。25例舒尼替尼組受試者（30%）和10例安慰劑組受試者（12%）發生停藥。26例（31%）舒尼替尼組受試者和9例（11%）安慰劑組受試者減低劑量。由於不良反應引起的停藥率在舒尼替尼組和安慰劑組分別為22%和17%。
兩個治療組中的大多治療相關不良反應為1或2級。舒尼替尼組和安慰劑組分別有54%和50%的受試者報告有3或4級的治療相關不良反應。表5比較了舒尼替尼治療組中常見的（≥10%）且相對於安慰劑治療組較高的治療相關不良反應的發生率。
表5. 舒尼替尼治療胰腺神經內分泌瘤的3期臨床試驗中常見（≥10%）且較高於安慰劑治療組的不良反應的發生率
| 胰腺神經內分泌瘤n（%） | ||||
| 不良反應 | 舒尼替尼 (n=83) | 安慰劑 (n=82) | ||
| 所有級別 | 3/4 級 | 所有級別 | 3/4 級 | |
| 所有不良反應 | 82 (99) | 45 (54) | 78 (95) | 41 (50) |
| 全身性 乏力 | 28 (34) | 4 (5) | 22 (27) | 3 (4) |
| 疲勞 | 27 (33) | 4 (5) | 22 (27) | 7 (9) |
| 體重減輕 | 13 (16) | 1(1) | 9 (11) | 0 (0) |
| 胃腸道 腹瀉 | 49 (59) | 4 (5) | 32 (39) | 2 (2) |
| 口腔炎/口腔綜合徵 | 40 (48) | 5 (6) | 15 (18) | 0 (0) |
| 噁心 | 37 (45) | 1 (1) | 24 (29) | 1 (1) |
| 嘔吐 | 28 (34) | 0 (0) | 25 (31) | 2 (2) |
| 消化不良 | 12 (15) | 0 (0) | 5 (6) | 0 (0) |
| 腹痛 | 32 (39) | 4 (5) | 28 (34) | 8 (10) |
| 心臟 高血壓 | 22 (27) | 8 (10) | 4 (5) | 1 (1) |
| 皮膚 發色改變 | 24 (29) | 1 (1) | 1 (1) | 0 (0) |
| 手足綜合徵 | 19 (23) | 5 (6) | 2 (2) | 0 (0) |
| 皮疹 | 15 (18) | 0 (0) | 4 (5) | 0 (0) |
| 皮膚乾燥 | 12 (15) | 0 (0) | 9 (11) | 0 (0) |
| 神經系統 味覺障礙 頭痛 | 17 (21) 15 (18) | 0 (0) 0 (0) | 4 (5) 11 (13) | 0 (0) 1 (1) |
| 骨骼肌肉 關節痛 | 12 (15) | 0 (0) | 5 (6) | 0 (0) |
| 精神 失眠 | 15 (18) | 0 (0) | 10 (12) | 0 (0) |
| 出血 / 出血 出血事件 鼻衄 | 18 (22) 17 (21) | 0 (0) 1 (1) | 8 (10) 4 (5) | 3 (4) 0 (0) |
不良事件常用術語標準(CTCAE),版本3.0。
舒尼替尼組受試者4級不良反應包括疲勞(1%)。
包括阿弗他性口腔炎，牙齦疼痛，牙齦炎，舌炎，舌痛，口腔潰瘍，口腔不適，口腔疼痛，舌頭潰瘍，黏膜乾燥，黏膜發炎，口乾。
包括腹部不適、腹部疼痛和上腹疼痛。
包括嘔血，便血，血腫，咳血，出血，黑便和子宮出血。
表6提供了常見（≥10%）的治療相關實驗室檢查異常數據。
表6. 舒尼替尼治療胰腺神經內分泌瘤的3期試驗中常見（≥10%）的實驗室檢查異常
| 實驗室檢查指標 | 胰腺神經內分泌瘤n（%） | |||||
| 舒尼替尼 | 安慰劑 | |||||
| 例數 | 所有等級 | 3/4 級 | 例數 | 所有等級 | 3/4 級 | |
| 胃腸道 | ||||||
| AST升高 | 82 | 59 (72) | 4 (5) | 80 | 56 (70) | 2 (3) |
| ALT 升高 | 82 | 50 (61) | 3 (4) | 80 | 44 (55) | 2 (3) |
| 鹼性磷酸酶升高 | 82 | 52 (63) | 8 (10) | 80 | 56 (70) | 9 (11) |
| 總膽紅素升高 | 82 | 30 (37) | 1 (1) | 80 | 22 (28) | 3 (4) |
| 澱粉酶升高 | 74 | 15 (20) | 3 (4) | 74 | 7 (10) | 1 (1) |
| 脂肪酶升高 | 75 | 13 (17) | 4 (5) | 72 | 8 (11) | 3 (4) |
| 腎臟 / 代謝 | ||||||
| 血糖升高 | 82 | 58 (71) | 10 (12) | 80 | 62 (78) | 14 (18) |
| 白蛋白下降 | 81 | 33 (41) | 1 (1) | 79 | 29 (37) | 1 (1) |
| 血磷下降 | 81 | 29 (36) | 6 (7) | 77 | 17 (22) | 4 (5) |
| 血鈣下降 | 82 | 28 (34) | 0 (0) | 80 | 15 (19) | 0 (0) |
| 血鈉下降 | 82 | 24 (29) | 2 (2) | 80 | 27 (34) | 2 (3) |
| 肌酐升高 | 82 | 22 (27) | 4 (5) | 80 | 22 (28) | 4 (5) |
| 血糖下降 | 82 | 18 (22) | 2 (2) | 80 | 12 (15) | 3 (4) |
| 血鉀下降 | 82 | 17 (21) | 3 (4) | 80 | 11 (14) | 0 (0) |
| 血鎂下降 | 52 | 10 (19) | 0 (0) | 39 | 4 (10) | 0 (0) |
| 血鉀升高 | 82 | 15 (18) | 1 (1) | 80 | 9 (11) | 1 (1) |
| 血液學 中性粒細胞減少 | 82 | 58 (71) | 13 (16) | 80 | 13 (16) | 0 (0) |
| 血紅蛋白減少 | 82 | 53 (65) | 0 (0) | 80 | 44 (55) | 1 (1) |
| 血小板減少 | 82 | 49 (60) | 4 (5) | 80 | 12 (15) | 0 (0) |
| 淋巴細胞減少 | 82 | 46 (56) | 6 (7) | 80 | 28 (35) | 3 (4) |
不良事件常見術語標準（CTCAE），版本3.0。
舒尼替尼治療受試者4級實驗室檢查異常包括肌酐（4%），脂肪酶（4%），血糖下降（2%），血糖升高（2%），中性粒細胞（2%），ALT（1%），AST（1%），血小板（1%），血鉀升高（1%）和總膽紅素（1%）。
安慰劑治療受試者4級實驗室檢查異常包括肌酐（3%），鹼性磷酸酶（1%），血糖升高（1%）和脂肪酶（1%）。
中國人群安全性數據：
表7. 研究A6181177中國受試者和研究A6181004西方受試者之間治療相關不良事件的比較
| 不良事件 | A61811 77 （n= 59 ） | A61810 04 （n=375） | ||
| 所有 等級 (%) | 3/4 級 (%) | 所有 等級 (%) | 3/4 級 (%) | |
| 白細胞減少 | 62.7 | 13.6 | 56 | 4 |
| 手足綜合徵 | 50.8 | 10.2 | 13 | 4 |
| 疲乏 | 49.2 | 5.1 | 34 | 10 |
| 中性粒細胞減少症 | 47.5 | 17 | 51 | 5 |
| 血小板計數減少 | 42.4 | 15.3 | - | - |
| 天冬氨酸氨基轉移酶下降 | 35.6 | 3.4 | - | - |
| 血紅蛋白減少 | 33.9 | 5.1 | - | - |
| 皮膚脫色 | 33.9 | 0 | 25 | 0 |
| 高血壓 | 28.8 | 3.4 | 11 | 3 |
| 中性粒細胞計數減少 | 27.1 | 8.5 | - | - |
| 蛋白尿 | 27.1 | 0 | - | - |
| 貧血 | 25.4 | 3.4 | 62 | 4 |
| 腹瀉 | 25.4 | 1.7 | 29 | 3 |
| 血小板減少 | 25.4 | 8.5 | 40 | 5 |
中國腎細胞癌受試者研究A6181132的安全性數據（臨床研究報告日期2012年4月28日）
表8.研究A6181132中國受試者和研究A6181034西方受試者之間治療相關不良事件的比較
| 不良事件 | A 6181132（n=105） | A6181034（n=375） | ||
| 所有等級 (%) | 3/4 級 (%) | 所有等級 (%) | 3/4 級 (%) | |
| 手足綜合徵 | 63.8 | 23.8 | 28.8 | 8.5 |
| 白細胞計數減少 | 52.4 | 8.6 | 10.7 | 3.5 |
| 疲乏 | 51.4 | 6.7 | 62.1 | 14.7 |
| 血小板計數減少 | 51.4 | 21.9 | 19.2 | 9.1 |
| 腹瀉 | 48.6 | 6.7 | 12 | 2.4 |
| 食慾減退 | 42.9 | 4.8 | 18.7 | 10.9 |
| 中性粒細胞計數減少 | 39.0 | 14.3 | 21.6 | 8.5 |
| 高血壓 | 37.1 | 7.6 | 30.4 | 1.3 |
| 血紅蛋白減少 | 37.1 | 10.5 | 46.4 | 0.3 |
| 口腔潰瘍 | 28.6 | 1.9 | 10.7 | 3.5 |
| 味覺障礙 | 27.6 | 0 | 29.1 | 1.6 |
| 白細胞減少症 | 27.6 | 1.9 | - | - |
| 皮疹 | 26.7 | 4.8 | 16.3 | 1.6 |
| 血促甲狀腺激素增高 | 24.8 | 1.9 | 10.7 | 3.5 |
| 甲狀腺功能降低 | 24.8 | 0 | 62.1 | 14.7 |
靜脈血栓事件
在治療的雙盲期，胃腸間質瘤（GIST）研究A中舒尼替尼組有7例（3%）受試者出現靜脈血栓事件，其中5例受試者為3級深靜脈血栓事件（DVT）, 2例為1或2級。7例受試者中的4例在第一次觀察到深靜脈血栓後中斷治療。安慰劑組無靜脈血栓事件。
接受舒尼替尼治療的胰腺神經內分泌瘤受試者有1例（1%）發生靜脈血栓事件，而安慰劑組受試者中有5例（6%）。舒尼替尼組受試者為2級血栓。安慰劑組受試者有2例發生深靜脈血栓事件，其中1例為3級；2例發生肺栓塞，1例為3級；1例為4級；1例發生3級頸靜脈栓塞。
可逆性大腦後部白質腦病綜合徵（RPLS）
罕見癇性發作和有放射影像學證據的可逆性大腦後部白質腦病綜合徵（RPLS）（<1%），部分為致死性。癇性發作和有RPLS相關症狀/體徵的受試者，如出現高血壓、頭痛、警覺下降、精神功能改變和視力喪失（包括皮質性盲）應先進行醫學處理，包括控制血壓，並建議暫時停用本品。此後，可根據醫生的判斷考慮恢復治療。
胰腺和肝功能
如果受試者出現胰腺炎或肝功能衰竭的症狀，應停止本品的治療。在既往未經治療的晚期腎細胞癌（RCC）受試者中，觀察到舒尼替尼組和IFN-a組分別有5例（1%）和1例（<1%）受試者出現胰腺炎。胰腺神經內分泌瘤受試者中，舒尼替尼組和安慰劑組分別觀察到1例受試者出現胰腺炎。在經本品治療的受試者中觀察到肝中毒（詳見黑框警告及【注意事項】）。
肝膽異常
少見：膽囊炎，尤其非結石膽囊炎。
實驗室檢查
常見：血尿酸升高。
上市後經驗
舒尼替尼批准使用後發現如下不良反應，由於這些反應是由一組數目不確定的人群自發報告，因此不可能確切分析他們發生的頻率，或確定和藥物暴露之間的因果關係。
血液和淋巴系統異常：血栓微血管病；血小板減少症相關的出血事件。推薦暫停舒尼替尼使用；經治療後在醫師指導下可考慮恢復用藥。
免疫系統異常：超敏反應，包含血管性水腫。
感染和侵染：嚴重感染（伴隨或不伴隨中性粒細胞減少），包括會陰在內的壞死性筋膜炎。接受舒尼替尼治療的患者最常見的感染包括呼吸道感染（如，肺炎、支氣管炎）-常見、尿道感染-常見、皮膚感染（如，蜂窩織炎）-常見、膿毒血症/感染性休克-少見、及膿腫（如，口腔、生殖器、肛門直腸、皮膚、肢體、內臟）-常見。感染可能是細菌性（如，腹腔內感染、骨髓炎）-常見、病毒性（如，鼻咽炎，口腔皰疹）-常見、或真菌性（如口腔、食道念珠菌感染）-常見。
代謝和營養狀況異常：腫瘤溶解綜合徵（詳見【注意事項】）。血糖降低已在舒尼替尼治療中報導，在某些情況下有臨床症狀。
骨骼肌肉和結締組織異常：瘺管形成，有時與腫瘤壞死和/或消退相關；下頜骨壞死（ONJ）（詳見【注意事項】）；肌病和/或橫紋肌溶解症，伴隨或不伴隨急性腎衰。發現肌中毒症狀或體徵的患者，應接受藥物治療。
腎臟和泌尿系統異常：腎功能損傷和/或腎衰；蛋白尿；少數腎病綜合徵。推薦進行基線尿分析，監控患者蛋白尿發展或加重。對中度到重度蛋白尿患者持續舒尼替尼治療的安全性，尚未系統評估。對腎病綜合徵患者，終止舒尼替尼治療。
呼吸系統異常：肺栓塞（詳見【注意事項】）。
皮膚和皮下組織異常：壞疽性膿皮病，包含去激發陽性；多形性紅斑和Stevens-Johnson綜合徵（SJS）-罕見。
血管異常：動脈血栓栓塞事件。最常見的事件包括腦血管意外、短暫性腦缺血發作及腦梗。除了潛在的惡性病和年齡 ³65 歲以外，與動脈血栓栓塞事件相關的風險因素還包括高血壓、糖尿病和既往血栓栓塞病。
出血事件：肺、胃腸道、腫瘤、泌尿道和腦出血。
神經系統異常：味覺異常，包括味覺喪失。
內分泌異常：臨床研究及上市後用藥曾報告罕見甲狀腺機能亢進，部分隨後出現甲狀腺機能低下；甲狀腺炎-少見。
心臟異常：心肌病、心肌缺血、心肌梗死。
胃腸道異常：食管炎-常見。
包含一些致死性。
急性冠狀動脈綜合徵、心絞痛、不穩定心絞痛，冠狀動脈阻塞，心肌缺血。
急性心肌梗死、心肌梗死、無症狀性心肌梗死。
禁忌
對本品或藥物的非活性成份嚴重過敏者禁用。
注意事項
尚缺乏充分的中國人群臨床研究數據，建議在有本品使用經驗的醫生指導下使用。
皮膚和組織
皮膚退色是在臨床試驗中報告的一種很常見的不良反應，可能因活性物質的顏色（黃色）造成。應告知受試者，使用舒尼替尼治療期間還可能出現頭髮或皮膚脫色。其他可能的皮膚影響包括皮膚乾燥、變厚或開裂以及手掌和腳底板出現水泡或偶見皮疹。
上述不良事件沒有累積效應，一般情況下可逆，通常不會導致治療終止。
需要警惕那些可導致死亡的罕見嚴重皮膚反應，已報導病例包括多形性紅斑（EM）、疑似Stevens-Johnson綜合徵（SJS）和中毒性表皮壞死松解症（TEN）。若出現疑似SJS，TEN，或EM的症狀或體徵（如漸進性加重的皮疹，常合併出現水泡或黏膜損傷），應暫停舒尼替尼治療。如果確診SJS或TEN，就必須終止舒尼替尼。疑似EM的病例中，在皮膚症狀消退後，部分患者可耐受再次開始的較低劑量的舒尼替尼治療；部分患者可接受舒尼替尼與皮質類固醇激素或抗組胺藥的聯合治療。
肝毒性
本品具有肝毒性，可能導致肝臟功能衰竭或死亡。已在臨床研究中（7/2281[0.3%]）及上市後臨床套用中觀察到肝臟衰竭的發生。肝臟衰竭的表現包括黃疸、氨基轉移酶升高、和/或高膽紅素血症伴隨腦部疾病、凝血、和/或腎功能衰竭。在治療開始前、每個治療周期、以及臨床需要時應監測肝功能（ALT, AST, 膽紅素）。當出現3級或4級藥物相關的肝功能不良反應時應中斷用藥，若無法恢復應終止治療。當患者在隨後的肝功能化驗中顯示肝功能指標嚴重下降，或出現其他的肝功能衰竭症狀時，不可重新開始給藥治療。
對於本品在ALT或AST>2.5倍ULN或是肝氨基轉移酶>5.0倍ULN的患者中的安全性未經確認。
心血管事件
若出現充血性心力衰竭(CHF)的臨床表現，建議停止使用本品。
無充血性心力衰竭臨床證據但射血分數小於50%以及射血分數低於基線20%的受試者也應停止本品治療和/或減低劑量。
上市後曾報告心血管事件，包括心衰、心肌病、心肌缺血和心肌梗死，部分為致死性。本品應慎用於對這些事件有風險或病史的患者。接受舒尼替尼治療的胃腸間質瘤和腎細胞癌患者中出現左心室射血分數下降的人數多於安慰劑組或IFN-α組。在胃腸間質瘤（GIST）的研究A的雙盲期, 舒尼替尼組和安慰劑組分別有22/209 例（11%）受試者和 3/102例（3%）受試者出現了治療相關的左心室射血分數 (LVEF) 低於正常值下限 （LLN）。舒尼替尼組22例LVEF改變的受試者中有9例未經處理自行恢復；5例受試者經處理後恢復正常（1例受試者減低劑量；4例受試者另給予抗高血壓藥或利尿劑治療）；6例受試者結束研究但沒有恢復情況的記錄。此外，舒尼替尼組有3例（1%）受試者出現3級左心室收縮功能下降至LVEF<40%，其中2例受試者未接受研究藥物進一步治療即死亡。安慰劑組無受試者出現3級LVEF下降。在胃腸間質瘤（GIST）研究A的雙盲期，兩組各有1例受試者（舒尼替尼組<1%；安慰劑組為1%）死於心力衰竭；兩組各有2例受試者（舒尼替尼組為1%；安慰劑組為2%）治療後死於心臟驟停。
在既往未經治療的晚期腎細胞癌（RCC）受試者的研究中，舒尼替尼組和IFN-a組分別有 103/375例 （27%） 和54/360例 （15%） 的受試者出現 LVEF值低於正常值下限（LLN）；分別有26例（7%）和7例（2%）的受試者出現LVEF值低於50%，且較基線值下降20%以上。舒尼替尼組4例（1%）受試者出現左心室功能障礙，2例 （<1%）受試者診斷為充血性心衰（CHF）。
在胰腺神經內分泌瘤3期研究中，舒尼替尼組83例受試者中有2例（2%）報告發生心臟衰竭且導致死亡，而安慰劑組受試者無。
本品臨床研究中排除了治療前12個月內發生心臟事件的患者，如心肌梗死（包括嚴重/不穩定性心絞痛）、冠狀動脈/外周動脈旁路移植術、有症狀的充血性心力衰竭、腦血管意外或短暫性腦缺血發作或肺栓塞的患者。目前尚不能明確伴隨上述症狀的患者發展為藥物相關性左心室功能障礙的風險是否會增高。建議處方醫生自行權衡藥物套用價值及其潛在的風險。此類患者接受本品治療時，應仔細監測其充血性心力衰竭的臨床症狀和體徵，也應考慮進行基線和定期LVEF評估。對於沒有心臟危險因素的患者，應考慮進行基線射血分數的評估。
QT間期延長和尖端扭轉型室性心動過速
研究顯示本品可延長QT間期，且呈劑量依賴性。QT間期延長可能會導致室性心律失常的風險增加，包括尖端扭轉型室性心動過速。接受本品治療的患者中，觀察到不到0.1%的患者出現尖端扭轉型室性心動過速。
本品應慎用於已知有QT間期延長病史的患者、服用抗心律失常或可延長QT間期藥物的患者或者有相關基礎心臟疾病、心動過緩和電解質紊亂的患者。套用本品時，應考慮在治療期間定期監測心電圖和電解質（鎂和鉀）。與CYP3A4強抑制劑合併用藥時，可能會增加舒尼替尼血漿藥物濃度, 應慎用並考慮降低本品的劑量 （見【用法和用量】）。
高血壓
應對高血壓患者進行血壓監測，並根據需要進行標準的降壓治療。如果發生嚴重高血壓，建議暫時停用本品，直至高血壓得到控制。
既往未經治療的晚期腎細胞癌（RCC）研究中，舒尼替尼組和IFN-a組分別有127/375例（34%）和13/360例（4%）的受試者出現了高血壓；其中3級高血壓分別為50/375例（13%）和1/360例（<1%）。21/375例（6%）受試者因高血壓導致本品劑量降低或暫時延遲給藥。4例因高血壓導致中斷治療，其中1例是惡性高血壓受試者。
胃腸間質瘤（GIST）研究中，舒尼替尼組和安慰劑組各個級別高血壓的發生情況相似。舒尼替尼組3級高血壓為9/202例（4%）；安慰劑組未觀察到3級高血壓。無受試者因高血壓而中斷治療。
在胰腺神經內分泌瘤（pNET）3期研究中，22/83例（27%）舒尼替尼組受試者和4/82例（5%）安慰劑組受試者發生高血壓。其中83例舒尼替尼組胰腺神經內分泌瘤受試者中有8例（10%）報告3級高血壓，而82例安慰劑組受試者為1例（1%）。7/83例（8%）胰腺神經內分泌瘤受試者因高血壓導致本品劑量降低或暫時延遲給藥。1例因高血壓導致中斷治療。
無4級高血壓的報告。
既往未經治療的晚期腎細胞癌（RCC）研究中，舒尼替尼組32/375例（9%）和IFN-a組3/360例（1%）受試者發生了嚴重高血壓（收縮壓>200 mmHg或舒張壓>110 mmHg）。胃腸間質瘤（GIST）研究中，舒尼替尼組8/202例（4%）和安慰劑組1/102例（1%）的受試者發生了嚴重高血壓。 胰腺神經內分泌瘤研究中，舒尼替尼組8/80例（10%）和安慰劑組2/76例（3%）發生嚴重高血壓。
出血事件
上市後報告中，曾報告出血事件，包括胃腸道、呼吸系統、腫瘤、泌尿道和腦出血，部分為致死性。
晚期腎細胞癌（RCC）研究中，舒尼替尼組140/375例 (37%)和IFN-a組35/360例（10%）受試者發生了出血事件。大部分為1級或2級；僅有1例既往未經治療的受試者發生5級胃出血。
胃腸間質瘤（GIST）研究A的雙盲期，舒尼替尼組37/202例(18%)和安慰劑組17/102例（17%）受試者發生了出血事件。兩組分別有14/202例(7%)和9/102例(9%)受試者發生3或4級出血事件。此外，安慰劑組有1例受試者在治療第2周期出現致死性胃腸道出血。
在胰腺神經內分泌瘤（pNET）3期研究中，18/83例（22%）舒尼替尼組受試者發生除鼻衄之外的出血事件，而安慰劑組為8/82例（10%）。17/83例（20%）舒尼替尼組受試者發生鼻衄，而安慰劑組為4例（5%）。胰腺神經內分泌瘤研究中，1/83例（1%）舒尼替尼組受試者發生3級鼻衄，無一例受試者發生其它3或4級出血事件。而安慰劑組受試者3/82例（4%）發生3或4級出血事件。
鼻衄是所報告的最常見的出血不良反應。晚期腎細胞癌（RCC）、胃腸間質瘤（GIST）及胰腺神經內分泌瘤（pNET）受試者中少見的出血不良反應包括直腸、牙齦、上消化道、生殖器和傷口出血。
舒尼替尼治療的受試者中曾觀察到腫瘤相關性出血。這些事件可能會突然發生，肺部腫瘤受試者可能會發生嚴重和危及生命的咯血或肺栓塞。對於使用舒尼替尼治療轉移性腎細胞癌、胃腸間質瘤和轉移性肺癌的患者，在臨床試驗中曾觀察到肺出血病例，其中某些是致命性的，這種情況在上市後使用過程中也有報導。尚未批准本品在肺癌受試者中套用。胃腸間質瘤（GIST）的研究A中，接受本品治療的202例受試者中有5例（3%）治療後出現3級和4級腫瘤出血，腫瘤出血最早發生在第1個周期，最晚發生在第6個周期；其中1例腫瘤出血後未接受進一步治療，其餘4例受試者均未因腫瘤出血而停止治療或延遲治療。胃腸間質瘤（GIST）的研究A中，安慰劑組未觀察到瘤內出血。對於這些事件的臨床評估應包括連續全血細胞計數（CBCs）和體檢。
胃腸道
嚴重且有時致死性的胃腸道併發症（包括胃腸穿孔）罕見於接受本品治療的腹腔內腫瘤患者。
胃腸道不良事件
噁心、腹瀉、口腔炎、消化不良和嘔吐是最常報告的治療相關性胃腸道不良事件。針對需要治療的胃腸道不良事件的支持性護理可包括止吐或止瀉藥。
胰腺炎
在舒尼替尼臨床試驗中，曾報告過胰腺炎。在接受舒尼替尼治療的各種實體瘤受試者中曾觀察到血清脂肪酶和澱粉酶升高的情況。在患有各種實體瘤的受試者中，脂肪酶水平升高是暫時性的，一般情況下不伴隨有胰腺炎的體徵或症狀。如果出現胰腺炎症狀，患者應停用舒尼替尼，並接受適當的支持性護理。
甲狀腺功能不全
建議進行基線甲狀腺功能的實驗室檢查，甲狀腺功能低下或亢進的患者在接受本品治療之前應給予相應的標準治療。所有患者應在接受本品治療時密切監測甲狀腺功能不全的症狀和體徵，包含甲狀腺功能低下、甲狀腺功能亢進和甲狀腺炎。對有甲狀腺功能不全症狀和體徵的患者應進行甲狀腺功能的實驗室監測，並相應給予標準治療。
胃腸間質瘤（GIST）研究中，舒尼替尼組8例（4%）和安慰劑組1例（1%）受試者出現甲狀腺功能低下。既往未經治療的晚期腎細胞癌（RCC）研究中，舒尼替尼組61例（16%）和IFN－α組3例（1%）受試者出現甲狀腺功能低下。胰腺神經內分泌瘤3期研究中，6/83例（7%）舒尼替尼組受試者和1/82例（1%）安慰劑組受試者報告了甲狀腺功能低下的不良事件。
臨床試驗和上市後用藥經驗也報導了一些甲狀腺功能亢進事件，部分後續有甲狀腺功能低下發生。
癇性發作
在舒尼替尼的臨床研究中，具有腦轉移放射學證據的受試者出現了癇性發作。此外，有極少數 (<1%) 受試者出現癇性發作和可逆性大腦後部白質腦病綜合徵 (RPLS) 的放射學證據，部分為致死性。如果患者癇性發作或出現符合 RPLS 的體徵/症狀（如高血壓、頭痛、警覺下降、心理機能改變和視力喪失，包括皮質盲），應通過醫療管理控制病症，包括控制高血壓。建議暫時停用舒尼替尼；在症狀緩解後，可根據主治醫生的判斷繼續治療。
傷口癒合
接受舒尼替尼治療的患者曾報告出現傷口癒合緩慢。建議正在進行重大外科手術的患者暫停給藥以預防該現象發生。對於重大外科手術後何時開始治療的臨床經驗有限。因此應根據接受重大外科手術後患者的康復程度，由臨床判斷是否重新開始給藥。
下頜骨壞死（ONJ）
臨床研究中罕見ONJ，上市後用藥曾報告ONJ。大部分出現ONJ的患者均既往或伴隨雙膦酸酯靜脈給藥，這是已確認的可能引起ONJ的風險因素。因此無論合併或序貫給予舒尼替尼和雙磷酸酯靜脈給藥，均需特別注意。
侵入性牙科手術也被確認為會引起ONJ的風險因素。在給予舒尼替尼治療前應考慮進行牙科檢查及適當的預防性措施。既往或伴隨雙磷酸酯靜脈給藥、侵入性牙科手術的患者應避免接受舒尼替尼治療。
腫瘤溶解綜合徵 （TLS）
罕見的致死性的腫瘤溶解綜合症TLS，在臨床研究及上市後的套用中報導不多。接受舒尼替尼治療前腫瘤負荷高的患者發生TLS的風險較高，應該嚴密監測，根據病情酌情用藥。
腎上腺功能
對於經歷應激如手術、創傷或嚴重感染的患者，建議醫生在對本品開具處方時應監測患者的腎上腺功能的情況。
大鼠和猴的14天至9個月的重複給藥的非臨床研究中報告舒尼替尼有腎上腺毒性，其血漿暴露量為臨床研究觀察到的AUC的0.7倍。腎上腺組織學變化的特徵為出血、壞死、充血、肥大和炎症。臨床研究中，獲得了336例受試者的CT/MRI數據，這些受試者接受1個或多個周期舒尼替尼治療，未發現腎上腺出血或壞死。在本品的多個臨床研究中對近400例受試者進行了ACTH刺激試驗，在ACTH刺激試驗基線檢查正常的受試者中，1例受試者在治療期間發展為持續的ACTH刺激試驗結果異常，但無法解釋其原因，可能與本品的治療有關。另外11例ACTH刺激試驗基線檢查正常的受試者，末次檢查結果異常，刺激後可的松峰值為12～16.4μg/dL（正常值> 18 μg/dL）。沒有臨床證據表明這些受試者有腎上腺功能不全。
實驗室檢查
接受本品治療的患者應在每個治療周期開始時檢查全血細胞計數（CBCs）、血小板計數、血生化（包括血磷）。
壞死性筋膜炎
曾報告罕見的包括會陰在內的壞死性筋膜炎病例，部分為致死性。出現壞死性筋膜炎的患者應終止舒尼替尼治療，並立即接受適當的治療。
蛋白尿
曾報告蛋白尿和罕見的腎病綜合徵病例，推薦進行基線和定期尿分析，根據臨床指征進行24小時的尿蛋白後續測定，監控患者蛋白尿發展或加重。對中度到重度蛋白尿患者持續舒尼替尼治療的安全性，尚未系統評估。對腎病綜合徵患者或降低劑量後尿蛋白≥3 g仍重複出現的患者，終止舒尼替尼治療。
低血糖症
舒尼替尼已與有症狀的低血糖症有關，而低血糖症可能導致意識喪失，或需要住院治療。在臨床試驗中，使用舒尼替尼治療的2%的胃腸間質瘤（GIST）和晚期腎細胞癌（RCC）患者，和約10%的胰腺神經內分泌瘤（pNET）的患者發生低血糖。。對於使用舒尼替尼治療胰腺神經內分泌瘤（pNET）的患者，已存在的血糖異常並非發生在所有經歷了低血糖的患者。糖尿病患者的血糖降低可能更為嚴重。應在舒尼替尼治療中和停藥後，定期檢查血糖水平。評估是否需要調整抗糖尿病藥物的劑量，以降低低血糖風險。
對駕駛和使用機器能力的影響
未進行過有關本品對駕駛或操作機械能力影響的研究。應告知患者在使用舒尼替尼治療期間可能會頭暈。
警告語
警告:肝毒性
在臨床研究和上市後的臨床套用中觀察到患者發生肝毒性反應，肝毒性可能是重度的，有報告致死病例
孕婦及哺乳期婦女用藥
孕婦
孕婦接受舒尼替尼治療可能會傷害胎兒。由於血管形成是胚胎和胎兒發育的關鍵，舒尼替尼抑制血管形成，可能對妊娠產生不良作用。在對大鼠和家兔進行的動物生殖研究中，舒尼替尼表現出了致畸性、胚胎毒性和胎兒毒性。未在孕婦中對本品進行充分的、嚴格對照的研究。如果患者妊娠期間使用本品或接受本品治療期間妊娠，應告知患者藥物對胎兒的潛在危害。育齡婦女接受本品治療時應避孕。
在妊娠大鼠（0.3,1.5,3.0,5.0mg/kg/日劑量）和妊娠家兔（0.5,1,5,20mg/kg/日劑量）中評價了舒尼替尼對胚胎的影響。5mg/kg/日劑量時（約為人推薦日劑量[RDD]AUC的5.5倍），觀察到大鼠的胚胎死亡和發育異常的發生率明顯增加。家兔實驗中，5mg/kg/日劑量時發現胚胎死亡發生率明顯增加，當劑量≥1mg/kg/日時（約為人推薦日劑量50mg/日時AUC的0.3倍）發現發育異常。對發育的影響包括大鼠胎仔的肋骨和椎骨的骨骼畸形發生率增加。家兔實驗中，1mg/kg/日劑量觀察到唇裂，5mg/kg/日（約為人推薦日劑量AUC的2.7倍）劑量觀察到唇裂和齶裂。大鼠實驗中，當劑量≤3mg/kg/日時（約為人推薦日劑量的2.3倍）未見胎仔流產或畸形。
在妊娠大鼠生產前後的發育研究中對舒尼替尼（劑量分別為0.3,1.0,3.0 mg/kg/日）進行了評估。在劑量不低於1mg/kg/日時，母體體重增長在孕期和哺乳期下降，但當劑量未達到3mg/kg/日（大約為患者接受推薦日劑量時AUC的2.3倍）時，未觀察到母體生殖毒性。3 mg/kg/日的高劑量時，觀察到雌性和雄性後代在出生時直至斷奶前均出現體重下降，而雄性後代在斷奶後仍出現體重下降。劑量最高為3 mg/kg/日（大約為患者接受推薦日劑量時AUC的2.3倍）時，未觀察到其他發育毒性。
哺乳婦女
舒尼替尼和/或其代謝物能從大鼠乳汁泌出。給予泌乳的雌性大鼠15mg/kg舒尼替尼，舒尼替尼及其代謝物大量地從乳汁中泌出，其在乳汁中的濃度高達其在血漿中濃度的12倍。但尚不知舒尼替尼及其主要活性代謝物是否從人乳汁中泌出。由於藥物通常可從人乳汁中泌出，並且藥物對乳兒有潛在嚴重不良反應，哺乳婦女接受藥物治療時，在考慮藥物對母親的重要性的同時，應權衡決定是否停止哺乳或停止治療。
兒童用藥
尚無索坦用於兒童患者的安全性和有效性臨床研究。
老年用藥
接受本品治療的825例胃腸間質瘤（GIST）和晚期腎細胞癌（RCC）受試者中有277例（34%）年齡在65歲或65歲以上。在胰腺神經內分泌瘤3期研究中，22例（27%）接受舒尼替尼治療的受試者為65歲及65歲以上。未發現年輕受試者與老年受試者在安全性或有效性方面存在差異。
藥物相互作用
CYP3A4 抑制劑：CYP3A4強抑制劑，如酮康唑，可增加舒尼替尼的血漿濃度。建議選擇對此類酶沒有或抑制作用最小的合併用藥。健康志願者服用單劑量蘋果酸舒尼替尼，同時給予CYP3A4強抑制劑（酮康唑），可導致總體（舒尼替尼及其主要活性代謝產物）的C和AUC分別增加49%和51%。舒尼替尼與CYP3A4酶系強抑制劑（例如：酮康唑、伊曲康唑、克拉黴素、atazanavir、印地那韋、萘法唑酮、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利黴素、伏立康唑）同時套用時，可增加舒尼替尼濃度，葡萄柚也可增加舒尼替尼的血藥濃度。如果必須與CYP3A4強抑制劑同時套用時，需要考慮降低本品劑量（見【用量和用法】）。
CYP3A4 誘導劑：CYP3A4誘導劑，如利福平，可降低舒尼替尼的血漿濃度。建議選擇對此類酶沒有或誘導作用最小的合併用藥。健康志願者服用單劑舒尼替尼，同時給予CYP3A4強誘導劑（利福平），可導致總體（舒尼替尼及其主要活性代謝產物）的C和AUC分別降低23%和46%。舒尼替尼與CYP3A4酶系誘導劑（例如：地塞米松、苯妥英、卡馬西平、利福平、利福布汀、利福噴汀、苯巴比妥、聖約翰草）同時套用時，可降低舒尼替尼濃度。聖約翰草可能會突然降低舒尼替尼的血藥濃度，患者在接受舒尼替尼治療時不能同時服用聖約翰草。如果必須與CYP3A4誘導劑同時套用時，需要考慮增加本品劑量（見【用量和用法】）。
CYP抑制和誘導的體外研究：體外研究結果表明舒尼替尼不會誘導或抑制主要的CYP酶。對人肝微粒體和肝細胞CYP亞型（CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5和CYP4A9/11）的體外研究表明舒尼替尼和其主要活性代謝物不會與依賴這些酶代謝的藥物發生有臨床意義的相互作用。
藥物過量
處理本品藥物過量的方法包括一般的支持性措施。無治療本品過量的特效解毒劑。如果有臨床指征時，應採用催吐或洗胃清除未吸收的藥物。曾報告意外的藥物過量事件，這些病例或者與舒尼替尼已知的不良反應相符，或者無不良反應。一例人為的藥物過量由於攝取舒尼替尼1500 mg試圖自殺引起，但並無不良反應。非臨床研究中在500mg/kg（3000mg/m）/日，最少給藥5天即觀察到大鼠死亡。在此劑量水平，毒性反應徵象包括肌肉協調障礙、搖頭、活動減少、眼睛分泌物、豎毛和胃腸道不適。在更低劑量水平但更長治療持續時間時也觀察到死亡及相似的毒性反應徵象。
藥理毒理
藥理作用
蘋果酸舒尼替尼是一種能抑制多個受體酪氨酸激酶（RTK）的小分子，其中某些受體酪氨酸激酶參與腫瘤生長、病理性血管形成和腫瘤轉移的過程。通過對舒尼替尼抑制各種激酶（80多種激酶）的活性進行評價，證明舒尼替尼可抑制血小板衍生生長因子受體(PDGFRα和PDGFRβ)、血管內皮生長因子受體（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）、幹細胞因子受體（KIT）、Fms樣酪氨酸激酶-3（FLT3）、1型集落刺激因子受體（CSF-1R）和神經膠質細胞系衍生的神經營養因子受體（RET）。生化和細胞測定證實舒尼替尼能抑制這些受體酪氨酸激酶（RTK）的活性，並在細胞增殖測定中證明了舒尼替尼的抑制作用。生化和細胞測定表明主要代謝物與舒尼替尼活性相似。
在表達受體酪氨酸激酶靶點的腫瘤模型的體內試驗中，舒尼替尼能抑制多個受體酪氨酸激酶（PDGFRβ、VEGFR2、KIT）的磷酸化進程；在某些動物腫瘤模型中顯示出抑制腫瘤生長或導致腫瘤消退，和/或抑制腫瘤轉移的作用。體外實驗結果表明蘋果酸舒尼替尼能抑制靶向受體酪氨酸激酶（PDGFR、RET或KIT）表達失調的腫瘤細胞生長，體內試驗結果表明其能抑制PDGFRβ-和VEGFR2-依賴的腫瘤血管形成。
毒理研究
重複給藥毒性：一項3個月的猴重複給藥試驗（2,6,12mg/kg/日劑量）研究了藥物對雌性生殖系統的影響，12 mg/kg/日劑量（約為推薦人用日劑量[RDD]的AUC的5.1倍）觀察到卵巢變化（卵泡發育下降）；在≥2 mg/kg/日劑量（約為推薦人用日劑量[RDD]的AUC的0.4倍）觀察到子宮變化（子宮內膜萎縮）。在一項9個月的猴重複給藥研究中，6mg/kg/日劑量時除陰道萎縮外，還對子宮和卵巢有影響（每日給藥0.3,1.5和6mg/kg/日劑量，連續給藥28天，停藥14天，6 mg/kg/日劑量產生的平均AUC約為推薦人用日劑量[RDD] AUC的0.8倍）。3個月的研究中未明確無毒性效應水平；9個月的研究中無毒性效應劑量水平為1.5mg/kg/日。
生殖毒性：雖然舒尼替尼不影響大鼠的生育能力，但可能損害人的生育能力。雌性大鼠每天給藥≤5.0mg/kg/日劑量未發現生殖毒性（0.5,1.5,5.0mg/kg/日劑量，給藥21天直至妊娠第7天，5mg/kg/日劑量產生的平均AUC約是推薦人用日劑量[RDD]AUC的5倍），然而在5.0 mg/kg 劑量水平觀察到明顯的胚胎致死性毒性。雄性大鼠在與未用藥的雌性大鼠交配前，接受了58天劑量為1、3或10mg/kg/日的舒尼替尼，未發現生殖毒性。舒尼替尼劑量≤10mg/kg/日時，對生育能力、交配、受孕指數和精子檢查（形態、精子數和活動度）都沒有影響（10 mg/kg劑量產生的平均AUC約為推薦人用日劑量[RDD]50mg/日的AUC的25.8倍）。
遺傳毒性和致癌性：在兩種動物中進行了評估舒尼替尼致癌作用：rasH2轉基因小鼠和斯普拉格-杜勒大鼠。這兩種動物產生了相似的陽性結果。對舒尼替尼進行了系列的體外遺傳毒性試驗（細菌突變[Ames試驗]、人淋巴細胞染色體畸變）和一項大鼠體內骨髓微核試驗，舒尼替尼未引起遺傳損害。儘管未對舒尼替尼的致癌作用進行研究，但給予rasH2轉基因鼠舒尼替尼0，10，25，75或200mg/kg/日，連續28天或6個月時，≥25mg/kg的劑量下觀察到胃十二指腸癌，血管肉瘤發病率增加，和/或胃黏膜增生。在rasH2轉基因小鼠中進行每天8mg/kg的劑量用藥後（不低於人推薦日劑量[RDD]AUC的0.7倍）未觀察到增生性改變。轉基因小鼠rasH2中使用舒尼替尼1和6個月治療後所觀察到的致癌作用與人體的關係尚不清楚。類似地，在一項為期2年的大鼠致癌研究中，以28天為周期給藥，隨後是7天的停藥期，依此重複，結果在劑量低至1mg/kg/日（大約為患者接受推薦日劑量50 mg/日時AUC的0.9倍）時發現十二指腸癌。3mg/kg/日（大約為患者接受推薦日劑量50 mg/日時AUC的7.8倍）的高劑量時，發現十二指腸腫瘤發病率增加，並伴有胃黏膜細胞增生以及嗜鉻細胞瘤和腎上腺增生髮病率增加。對舒尼替尼進行了系列的體外遺傳毒性試驗（細菌突變[艾姆斯氏試驗]、人淋巴細胞染色體畸變）和一項大鼠體內骨髓微核試驗，舒尼替尼未引起遺傳損害。
藥代動力學
尚缺乏中國人群的藥代動力學研究數據，以下均為來自國外的人體藥代動力學研究數據。
已在135例健康志願者和266例實體瘤受試者中評價了舒尼替尼和蘋果酸舒尼替尼的藥代動力學。
吸收、分布、代謝和排泄
一般在口服給藥後6～12小時（T）舒尼替尼達到最大血漿濃度（C）。進食對舒尼替尼生物利用度無影響。與食物同服或不同服均可。
體外實驗表明舒尼替尼及其主要活性代謝物的人血漿蛋白結合率分別為95%和90%，在100～4000 ng/ml 範圍內無濃度依賴。舒尼替尼的表觀分布容積 (Vd/F) 為 2230L。在25～100mg的劑量範圍內, 血漿藥時曲線下面積（AUC）和最大血漿濃度（C）隨劑量成比例增加。
舒尼替尼主要由細胞色素P450 CYP3A4代謝，產生的主要活性代謝物被CYP3A4進一步代謝。其主要活性代謝物占總暴露量的23～37%。主要通過糞便排泄。在一項[C]標記的舒尼替尼質量平衡的人體試驗中，劑量的61%是通過糞便排出，而腎臟排泄的藥物和代謝物約占劑量的16%。舒尼替尼和主要活性代謝物在血漿、尿和糞便中發現的主要藥物相關成分，分別代表了合併標本中的91.5 %、86.4 %和73.8%的放射活性。尿和糞便中能檢測到次要代謝物，但在血漿中一般未能發現。總口服清除率（CL/F）為34～62升/小時，受試者間的變異係數為40%。
健康志願者口服單劑量舒尼替尼後，舒尼替尼和主要活性代謝物的終末半衰期分別為40～60小時和80～110小時。每日重複給藥後，舒尼替尼蓄積3～4倍，而其主要代謝物蓄積7～10倍，在10～14天內舒尼替尼和主要活性代謝物達穩態濃度。第14天血漿舒尼替尼和主要活性代謝物的總濃度為62.9～101 ng/ml。每日重複給藥或按治療方案重複周期給藥，未發現舒尼替尼和主要活性代謝物的藥代動力學有明顯的變化。
受試的健康志願者和實體瘤受試者的藥代動力學相似，包括胃腸間質瘤（GIST）和晚期/轉移性腎細胞癌（RCC）受試者。
特殊群體
群體藥代動力學分析的人口學數據表明年齡、體重、肌酐清除率、人種、性別或ECOG體力狀態評分對舒尼替尼或其活性代謝物的藥代動力學沒有臨床相關性影響。
未進行舒尼替尼在兒童患者中的藥代動力學評價。
肝功能不全
Child-Pugh A級或Child-Pugh B級肝功能損害的患者接受舒尼替尼治療無需調整初始劑量。舒尼替尼及其主要代謝產物主要由肝臟代謝。與肝功能正常的受試者相比，單劑舒尼替尼在輕度 (Child-Pugh A級) 或中度(Child-Pugh B級)肝功能損害的受試者中系統暴露量是相似的。未在重度(Child-Pugh C級)肝功能損害患者進行研究。在癌症患者中進行的臨床研究排除了ALT或AST >2.5倍ULN，或因肝轉移ALT或AST >5.0倍ULN的患者。
腎功能不全
與腎功能正常(CLcr>80 ml/分鐘)的受試者相比，單劑舒尼替尼在重度腎功能損害(CLcr<30 ml/分鐘)的受試者中系統暴露量是相似的。
輕度、中度及重度腎功能損害的患者接受舒尼替尼治療無需調整初始劑量。後續劑量調整應基於患者安全性及耐受性見【劑量調整】。血液透析的末期腎病患者（ESRD）無需調整初始劑量。舒尼替尼在血液透析的末期腎病患者中暴露量比腎功能正常的患者低47%。因此，後續劑量可能需根據患者的安全性和耐受性逐步比初始劑量增加一倍。
種族
PK研究 RTKC－0511－009在新加坡進行，受試者為14例亞裔（包括11例中國人）和13例西方人的健康男性志願者。舒尼替尼單獨或者聯合酮康唑給藥後，亞洲人平均的舒尼替尼和其主要代謝產物的暴露(C、AUC和AUC)高於西方人，但是酮康唑對兩組PK參數的影響程度相似，提示亞洲人和西方人代謝相似。藥物暴露較高與體重有關，對體重標準化後的CL數值進行比較的結果表明，在同一治療期間，兩個種族之間平均CL數值沒有顯著性差異（舒尼替尼單藥治療，P=0.091；聯合酮康唑治療P=0.353）。
貯藏
保存於25℃；允許範圍為15～30℃
包裝
1）瓶裝
包裝規格：14粒/瓶；28粒/瓶；30粒/瓶
2）鋁箔/PVC/Aclar水泡眼包裝
包裝規格：28粒/盒
進口藥品註冊證號
(1) 12.5mg: H20130258；H20130275
(2) 25mg: H20130259；H20130276
(3) 37.5mg：H20130260；H20130277
(4) 50mg: H20130261；H20130278
生產企業
Pfizer Italia S.r.l. 義大利
Via del Commercio, Zona Industriale, IT-63100 Marino del Tronto, (Ascoli Piceno), Italy
