警示語
會增高痴呆相關性精神病老年患者的死亡率
與安慰劑相比，使用非典型性抗精神病藥物治療患有痴呆相關性精神病的老年患者時，死亡的風險會增加。對在患有痴呆相關性精神病的老年患者中進行的17項安慰劑對照臨床試驗（平均中數治療時間為10周）的分析顯示，藥物治療組患者死亡的危險性為安慰劑對照組的1.6-1.7倍。在一項典型的10周對照試驗中，藥物治療組的死亡率為4.5%，安慰劑對照組為2.6%。雖然死亡原因各異，但大多數死於心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。帕利哌酮緩釋片未被批准用於治療痴呆相關性精神病患者（參見［注意事項］）。
成份
活性成份：帕利哌酮
化學名稱：（±）-3-（2-（4-（6-氟-1,2-苯並異噁唑-3-基）-1-哌啶基）乙基）-6,7,8,9-四氫-9-羥基-2-甲基-4H-吡啶並（1,2-a）嘧啶-4-酮。
化學結構式：
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201011301322520671.jpg
分子式：CHFNO
分子量：426.49
性狀
本品為白色薄膜衣片（規格 ：3 mg/片），或淺褐色薄膜衣片（規格 ：6 mg/片），或粉紅色薄膜衣片（規格 ：9 mg/片）。
適應症
帕利哌酮緩釋片適用於精神分裂症的治療。
規格
3mg、6mg、9mg
用法用量
推薦劑量
本品推薦劑量為6 mg，1日1次，早上服用。起始劑量不需要進行滴定。雖然沒有系統性地確立6 mg以上劑量是否具有其他益處，但一般的趨勢是，較高劑量具有較大的療效，但必須權衡，因為不良反應隨劑量增加也會相應增多。因此，某些患者可能從最高12 mg/天的較高劑量中獲益，而某些患者服用3 mg/天的較低劑量已經足夠。僅在經過臨床評價後方可將劑量增加到6 mg/天以上，而且間隔時間通常應大於5天。當提示需要增加劑量時，推薦採用每次3 mg/天的增量增加，推薦的最大劑量是12 mg/天。
在一項更長期的臨床研究中，本品可以有效延遲使用本品穩定器達到6周的患者的復發時間（參見【臨床試驗】）。在治療維持期時，應以最低有效劑量廚房本品，並且醫生應對每位患者的長期使用進行定期再評估。
用藥說明
可在進食或不進食的情況下服用本品。用於確立本品安全性和有效性的臨床試驗均在未考慮食物攝入影響的患者中進行。
本品必須在液體幫助下整片吞服，不應咀嚼、掰開或壓碎片劑。該藥包含在一個不可吸收的包衣中，該包衣設計用於以一種可控制的速率釋放藥物。片劑包衣以及不可溶解的核心成分均會從體內排出，患者如果偶爾觀察到糞便中出現某些藥片狀物，不必擔心。
與利培酮聯合使用
還沒有對本品和利培酮聯合使用進行研究。由於帕利哌酮為利培酮的主要活性代謝物，因此應考慮到，如果將利培酮與本品同時使用，可能會出現累積帕利哌酮暴露量。
特殊人群劑量
腎損害患者
必須根據患者腎功能情況進行個體化的劑量調整。對於輕度腎損害的患者來說（肌酐清除率 ：50 mL/min至<80 mL/min），推薦的最大劑量是6 mg，一日一次。對於中重度腎損害患者而言（肌酐清除率 ：10 mL/min至<50 mL/min），推薦的最大劑量是3 mg，一日一次。（參見［藥代動力學］）
肝損害患者
輕中度肝損害患者（Child-Pugh分類為A和B）不推薦進行劑量調整（參見［藥代動力學］）。未在嚴重肝損害患者中對本品進行研究。
老年人
由於老年患者可能出現腎功能下降，有時可能需要根據其腎功能情況調整劑量。通常而言，腎功能正常的老年患者的推薦劑量與腎功能正常的成人相同。對於中重度腎損害患者而言（肌酐清除率 ：10 mL/min至<50 mL/min），推薦的最大劑量是3 mg，一日一次（參見上文的腎損害患者）。
不良反應
以下不良反應會在說明書的其他部分進行更為詳細的討論（參見［注意事項］）：
·會增高痴呆相關精神疾病老年患者的死亡率
·腦血管不良反應，包括中風，痴呆相關性精神病老年患者
·抗精神病藥惡性綜合徵
·QT間期延長
·遲發性運動障礙
·高血糖和糖尿病
·高催乳素血症
·胃腸梗阻的可能性
·體位性低血壓和暈厥
·可能的認知和運動功能障礙
·癲癇
·吞咽困難
·自殺
·陰莖異常勃起
·血栓性血小板減少性紫癜（TTP）
·體溫調節功能破壞
·止吐作用
·帕金森病或存在路易氏小體性痴呆患者的敏感性增高
·影響代謝或血液動力學反應的疾病或病症
臨床試驗中最常見的不良反應（在任何劑量組中，接受本品治療受試者的報告率需達到5%或更高，至少是安慰劑組報告率的2倍）是靜坐不能和錐體外系障礙。
與受試者退出臨床試驗相關的最常見不良反應（導致本品治療組2%的受試者退出）是中樞神經系統疾病。
本品的安全性評價數據來自3項安慰劑對照、6周、雙盲臨床試驗中的1205例精神分裂症的受試者，試驗中，850名受試者以固定劑量接受本品治療，劑量範圍在3mg-12mg之間，一日一次。以下所列信息來自這3項試驗的匯總數據。同時包括來自長期維持治療研究中的安慰劑對照期的其他安全信息，該類研究中，受試者接受本品的日劑量範圍在3mg-15mg（n=104）。
研究治療暴露期間出現的不良事件以一般詢問的方式獲得，按照臨床檢查及術語的不同進行記錄。之後，為提供有意義的不良事件發生個體比例估計，將事件按照MedDRA術語中的標準分類進行分組。
本部分中顯示了報告的不良反應，其中不良反應是根據可用的不良事件信息綜合評價，認為與本品使用具有合理相關性的不良事件（不良藥物反應）。在個體病例中，通常無法確切地確定事件與本品的因果關係。此外，由於臨床研究執行的條件存在廣泛的變化，因此，某一藥物臨床試驗中觀察到的不良反應發生率也不能與另一藥物臨床試驗中的發生率直接比較，可能無法反映臨床實踐中觀察到的發生率。
雙盲、安慰劑對照臨床試驗中經常觀察到的不良反應
表1列舉了三項安慰劑對照、6周固定劑量研究中報告的不良反應匯總發生率，列出了在任何劑量中，於2%或更多接受本品受試者中發生的事件，以及任何劑量組中接受本品治療受試者事件發生率大於接受安慰劑治療受試者的事件。
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* 表格包括在任何帕利哌酮組中報告率達到2%或更多受試者的不良反應，以及發生率高於安慰劑組的不良反應。數據為三項研究的匯總數據；其中一項研究涉及劑量包括1日1次帕利哌酮3 mg和9 mg，第二項研究劑量包括6 mg，9 mg和12 mg，第三項研究劑量包括6 mg和12 mg（參見［臨床試驗］）。該表格中未列出本品不良反應發生率等於或低於安慰劑組的不良反應，包括以下不良反應 ：嘔吐。
不常觀察到的不良反應
以下列表包含了上市前資料庫（n=2720）中試驗的任一階段、任何時間服用本品的個體出現的所有嚴重的和非嚴重的不良反應，但不包括：
（1）上面表1或說明書其他地方列出的；
（2）認為與本品使用因果關係較遠的反應；
（3）只在一位接受本品治療的受試者中發生、且不具有嚴重的生命威脅性的反應。
心臟疾病/症狀：心動過緩、心悸；
胃腸道疾病/症狀：腹痛、舌腫；
全身疾病/症狀：水腫；
免疫系統疾病/症狀：過敏反應；
血管疾病/症狀：缺血
因不良反應導致的研究退出
在三項安慰劑對照、6周固定劑量研究中，因不良反應退出研究的受試者百分比在帕利哌酮治療組和安慰劑組分別為3%和1%。其中最常見的退出原因是神經系統疾病（帕利哌酮治療組和安慰劑組分別為2%和0%）。
劑量相關性不良反應
根據來自三項安慰劑對照、6周固定劑量研究的匯總數據，在發生率大於2%本品治療受試者的不良反應中，以下不良反應發生率會隨著劑量增加而增高：嗜睡、體位性低血壓、靜坐不能、肌張力障礙、錐體外系症狀、肌張力亢進、帕金森綜合徵和唾液分泌過多。多數不良反應發生率的增高主要見於12 mg劑量組，某些病例見於9 mg劑量組。
人口統計學差異
對三項安慰劑對照、6周固定劑量研究中的人群亞組進行的檢查並沒有顯示任何單獨的性別或種族不同導致了安全性差異的證據；不同年齡人群之間也無差異（參見 [老年用藥] ）。
錐體外系症狀（EPS）
肌張力障礙-抗精神病類藥物共有的不良反應：在套用本品開始治療的最初幾天，某些較敏感的患者可能出現肌張力障礙，肌群收縮異常延遲等症狀。肌張力障礙的症狀包括：頸部肌肉痙攣，咽部緊迫感，吞咽困難，呼吸困難和/或舌突出。對於第一代抗精神病藥物而言，這些症狀可在服用低劑量藥物時出現，在服用高效價或更高劑量時，這些症狀的發生頻率和嚴重程度會更高。在男性和年輕患者群中，急性肌張力障礙的發生風險會增高。
三項安慰劑對照、6周固定劑量研究的匯總數據提供了有關治療期間EPS的信息。多使用以下方法測量EPS：(1)Simpson-Angus全面評分（較基線的平均改變），對帕金森綜合徵進行廣泛的評價；(2)Barnes靜坐不能評定量表，全面的臨床等級評分（較基線的平均改變），用於評價靜坐不能；(3)使用抗膽鹼能藥物治療緊急EPS（見表2）；(4)EPS自發報告的報告率(見表3)。在Simpson-Angus量表、自發EPS報告和抗膽鹼能藥物使用方面，在9 mg和12 mg劑量組觀察到劑量相關性增高。在任何EPS測量中，未在安慰劑組和帕利哌酮3 mg和6 mg劑量組之間觀察到差異。
表2. 根據不同評定量表和抗膽鹼能藥物使用發生率評價的治療引發的錐體外系症狀（EPS）
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a. 帕金森綜合徵患者百分比為Simpson-Angus全面評分>0.3的患者百分比（全面評分定義為各項評分總和除以項目數）
b. 靜坐不能患者百分比為靜坐不能評定量表全面評分≥2的患者百分比
c. 接受抗膽鹼能藥物治療由治療引發EPS的患者百分比
表3. 不同MedDRA首選術語下的治療引發錐體外系症狀（EPS）相關的不良事件
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運動障礙組包括：運動障礙、錐體外系症狀、肌肉顫搐、遲發性運動障礙
肌張力障礙組包括：肌張力障礙、肌肉痙攣、眼球鏇動、牙關緊閉
運動機能亢進組包括：靜坐不能、運動機能亢進
帕金森綜合徵組包括：運動遲慢、齒輪樣強直、流涎、肌張力過強、運動功能減退、肌肉強直、肌肉骨骼僵硬、帕金森綜合徵
震顫組包括：震顫
實驗室檢查結果異常
根據三項安慰劑對照、6周固定劑量研究的匯總數據的組間比較結果顯示，常規血清化學、血液學或尿液分析參數中可能出現臨床意義改變的受試者比例在帕利哌酮和安慰劑組之間無臨床意義的差異。類似地，因血液學、尿液分析或血清化學改變退出研究的事件發生率在帕利哌酮和安慰劑組之間無差異，包括空腹血糖、胰島素、C肽、甘油三酯、HDL、LDL和總膽固醇測量較基線的平均改變。不過，本品可能與血清催乳素增高有關（參見[注意事項]）。
體重增加
在三項安慰劑對照、6周固定劑量研究的匯總數據中，比較了體重增加達到≥7%的受試者比例，結果顯示，帕利哌酮3 mg和6 mg（分別是7%和6%）與安慰劑組（5%）相似，而帕利哌酮9 mg和12 mg（分別是9%和9%）組則出現較高的體重增加發生率。
臨床試驗期間觀察到的其他發現
一項對成人精神分裂症患者進行的用於評價本品維持療效的長期臨床試驗中也評估了本品的安全性（參見[臨床試驗]）。總的來說，該項研究最初14周開放期所出現不良反應的類型、頻率和嚴重程度與在6周、安慰劑對照、固定劑量研究中觀察到的基本相當。該項研究長期、雙盲階段所報告不良反應的類型、嚴重程度與最初14周開放階段觀察到的相似。
上市後數據
表4包括了本品在上市後使用過程中第一個被確定的不良反應，不良反應的發生頻率按以下標準定義：
很常見 ≥10%
常見 1%～10%
不常見 0.1%～1%
罕見 0.01%～0.1%
極罕見 ＜0.01%，包括單獨的報告
表4中的不良反應以自發報告頻率為基礎進行發生頻率統計。
表4. 在上市後使用過程中被確定的不良反應，以自發報告頻率為基礎進行發生頻率統計
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利培酮使用中報告的不良反應
帕利哌酮是利培酮的主要活性代謝產物。利培酮使用中報告的不良反應請參見利培酮說明書的不良反應部分。
禁忌
已經在接受利培酮和帕利哌酮治療的患者中觀察到了超敏反應，包括過敏反應和血管性水腫。其中本品（帕利哌酮）屬於利培酮的代謝產物，因此禁忌用於已知對帕利哌酮、利培酮或本品中的任何成分過敏的患者中。
注意事項
老年痴呆相關精神障礙患者死亡率升高
與安慰劑相比，使用非典型性抗精神病藥物治療的痴呆相關性精神病老年患者的死亡危險性會增高。本品未批准用於治療痴呆相關性精神病。
腦血管不良反應，包括中風，痴呆相關性精神病老年患者：
在使用利培酮、阿立哌唑和奧氮平對老年痴呆受試者進行的安慰劑對照試驗中，出現腦血管不良反應（腦血管意外和一過性腦缺血發作）的發生率高於接受安慰劑治療的受試者，包括死亡。研究進行時，本品還沒有上市。本品未批准用於治療痴呆相關性精神病患者。
抗精神病藥惡性綜合徵
已有報告指出，使用包括帕利哌酮在內的抗精神病藥物的患者出現過具有死亡可能的綜合徵，即抗精神病藥惡性綜合徵（NMS）。NMS的臨床表現為高熱、肌肉強直、精神狀態改變以及自主運動不穩的證據（脈搏或血壓不規律、心動過速、出汗和心律失常）。其他體徵還可能包括血清肌酸磷酸激酶水平升高、肌紅蛋白尿（橫紋肌溶解症）和急性腎衰。
出現該綜合徵患者的診斷評價較為複雜。診斷時重要的一點是鑑別那些臨床表現同時涉及嚴重醫學疾病（如肺炎、全身感染等）和未經過治療或未充分治療的錐體外系體徵和症狀（EPS）的病例。其他在鑑別診斷時需要重點考慮的事項包括：中樞抗膽鹼能毒性、心卒中、藥物性發熱和主要的中樞神經系統病理學。
NMS的處理應包括：(1)立即停止使用抗精神病藥物和其他對目前治療不重要的藥物；(2)給予強化對症治療和醫學監測；(3)在特殊治療能夠實施的條件下，對任何合併的嚴重醫學問題進行治療。對於不複雜的NMS，目前還沒有一致的特異性藥理學治療方案。
如果患者顯示在NMS康復後需要抗精神病藥物治療，可重新引入藥物治療，但需要密切監測，因為已經報告出現NMS復發情況。
QT間期延長
帕利哌酮會引起一定程度的校正QT（QTc）間期延長。帕利哌酮使用時應避免與其他已知會延長QTc的藥物聯合使用，包括1A類（如奎尼丁、普魯卡因胺）或III類（如胺碘酮、索他洛爾）抗心律失常藥、抗精神病藥物（如氯丙嗪、甲硫達嗪）、抗生素（如加替沙星、莫西沙星），或其他類型已知會延長QTc間期的藥物。同時應避免在存在先天性QT間期延長綜合徵的患者中以及具有心律失常病史的患者中使用帕利哌酮。
特定環境可能會增加與延長QTc間期藥物使用相關的扭轉型室性心動過速和/或猝死的發生危險，包括：（1）心動過緩；（2）低血鉀或低鎂血症；（3）合併使用其他可延長QTc間期的藥物；（4）存在先天性QT間期延長。
在於成年精神分裂症患者和情感分裂性精神障礙患者中進行的一項雙盲、活性藥物 - 對照物（單劑莫西沙星400 mg）、多中心QT研究中就帕利哌酮對QT間期的作用進行了評價，另在三項於成年精神分裂症患者中進行的安慰劑和活性藥物 - 對照物6周、固定劑量療效試驗中進行了研究。
在QT研究（n=141）中，8 mg劑量的速釋口服帕利哌酮（n=50）在第8天於給藥後1.5小時顯示出較基線平均值增高，QTc LD為12.3 ms（90% Cl ：8.9 ；15.6）。8 mg速釋帕利哌酮平均的穩態血漿峰濃度較使用推薦的最大12 mg劑量時觀察到的暴露量高出兩倍多（在進食標準早餐情況下給藥時，Cmax ss分別是113 ng/mL和45 ng/mL）。在同一研究中，4 mg劑量的速釋口服帕利哌酮的Cmax ss為35 ng/mL，增高的QTc LD為6.8 ms（90% Cl ：3.6 ；10.1），發生在第2天給藥後1.5小時。研究中，任何時間沒有任何受試者的改變超過60 ms或QTc LD超過500 ms。
在三項固定劑量的療效研究中，不同時間點的心電圖（ECG）檢查顯示，只有一位帕利哌酮12 mg治療組的受試者在第6天的一個時間點出現了超過60 ms的改變（增加了62 ms）。在這三項研究中，任何時間均無接受本品的受試者出現QTc LD超過500 ms。
遲發性運動障礙
接受抗精神病藥物治療的患者可能會出現表現為不可逆、不自主的運動障礙的綜合徵。雖然該綜合徵的發病率在老年人中最高，尤其是老年婦女，但仍無法具體預測哪些患者會發生該綜合徵。不同的抗精神病藥物誘發遲發性運動障礙的可能是否有所不同仍不清楚。
發生遲發性運動障礙的危險性以及出現不可逆反應的可能性顯示會隨著治療時間以及所給予患者抗精神病藥物累積劑量的增加而增高，但該綜合徵也可能在以較低劑量、相對較短的治療期後出現，不過不常見。
雖然撤銷抗精神病藥物之後會部分或完全緩解該綜合徵，但對於確定的遲發性運動障礙還沒有明確的治療方法。抗精神病藥物治療本身會抑制（或部分抑制）該綜合徵的體徵和症狀，因此可能掩蓋潛在的過程。但該綜合徵長期病程中的症狀性抑制作用還不清楚。
基於上述考慮，應以一種最可能將遲發性運動障礙發生率降至最低的方式處方使用本品。對於那些已知存在會對抗精神病藥物產生反應的慢性疾病的患者而言，通常應保守使用長期抗精神病藥物治療。對於確實需要長期治療的患者，應尋找能夠產生滿意臨床反應的最小劑量和最短治療時間。應定期重新評價是否需要繼續治療。
如果接受本品治療的患者出現遲發性運動障礙的體徵和症狀，則應考慮停止使用藥物。不過，某些患者雖然出現綜合徵也可能仍需要繼續接受本品治療。
高血糖和糖尿病
在使用所有非典型抗精神病藥物治療的患者中，已經報告某些特殊病例以及與酮症酸中毒或高滲性昏迷或死亡相關的病例中出現高血糖。多數情況下，這些病例見於上市後臨床使用以及流行病學研究中，臨床試驗中較少見，在接受本品治療的試驗受試者中，很少報告出現高血糖或糖尿病。而且，根據糖尿病在精神分裂症患者中發生危險增加的可能性以及糖尿病在普通人群中發生率的增加來評價非典型抗精神病藥物使用和血糖異常之間的關係比較複雜。基於這些因素，目前還未能全面地了解非典型抗精神病藥物使用和高血糖相關性不良事件之間的關係。不過，流行病學研究提示，接受非典型抗精神病藥物治療的患者發生治療期間高血糖相關不良事件的危險性增高。由於這些研究進行時本品還沒有上市，因此還不清楚本品是否與危險性增高相關。
糖尿病確診患者在開始非典型抗精神病藥物治療時應給予定期監測，防止血糖控制惡化。對於存在糖尿病危險因素的患者（如肥胖、糖尿病家族史），在開始非典型抗精神病藥物治療時應在治療開始時檢測空腹血糖，並在治療期間定期檢測。任何接受非典型抗精神病藥物治療的患者都應監測是否出現高血糖的症狀，包括煩渴、多飲、多尿、多食和無力。對於在使用非典型抗精神病藥物治療期間出現高血糖症狀的患者，應檢測空腹血糖。某些情況下，停止使用非典型抗精神病藥物會緩解高血糖，但是，某些患者停止使用可疑藥物後可能仍然需要繼續抗糖尿病治療。
體重增加
非典型抗精神病藥物使用中已經觀察到了體重增加。推薦在臨床使用時監測體重。
高催乳素血症
與其他多巴胺D受體拮抗類藥物類似，帕利哌酮會增高催乳素水平，而且增高會在長期給藥過程中持續存在。帕利哌酮具有與利培酮（該藥較其他抗精神病藥物具有較高的催乳素增高作用）類似的催乳素增高作用。
無論病因如何，高催乳素症均可能抑制下丘腦GnRH，從而導致垂體促性腺激素分泌減少。因此也可能會隨之抑制生殖功能，致使女性和男性患者的性腺類固醇合成功能受損。在接受可致催乳素增高類化合物治療的患者中已經報告出現乳溢、閉經、男子女性乳房發育和性無能。與性腺發育不全相關的長期高催乳素血症可能導致女性和男性骨密度下降。
組織培養試驗顯示，大約1/3的人乳腺癌在體外具有催乳素依賴性，因此，在對先前檢測到乳腺癌的患者開具該類藥物的處方時，這是一個具有潛在意義的考慮因素。在於小鼠和大鼠中進行的利培酮致癌性研究中，觀察到腦下垂體、乳腺和胰島細胞性腫瘤（乳腺癌、腦下垂體和胰腺腺瘤）的發生率增高。到目前為止進行的臨床研究和流行病學研究均未顯示長期使用該類藥物與人類腫瘤發生之間具有關聯，但數據仍非常有限，無法得出確定結論。
胃腸道梗阻的可能性
因為本品的片劑在胃腸道不會變形，因此本品通常不能用於先前存在嚴重胃腸道狹窄的患者（病理性或醫源性，如食管蠕動紊亂、小腸炎性疾病、粘連或運送時間縮短導致的"短腸"綜合徵、既往腹膜炎病史、囊性纖維化、慢性小腸假性梗阻或Meckel憩室）。但罕有報導消化道狹窄患者服用不變形的緩釋製劑出現梗阻症狀。因為採用了緩釋設計劑型，本品只能用於能夠吞咽整片藥物的患者（參見［用法用量］）。
預期運送時間縮短，如腹瀉時觀察到的，會降低生物利用度，而運送時間延長，如胃腸道神經病變、糖尿病性胃輕癱或其他原因時觀察到的，預期會增高生物利用度。而當運送時間改變出現在上消化道時，更可能發生生物利用度改變。
體位性低血壓和昏厥
在某些患者中，帕利哌酮會通過其α阻斷作用誘導產生體位性低血壓和昏厥。在對三項安慰劑對照、6周固定劑量試驗結果匯總後發現，接受帕利哌酮（3 mg, 6 mg, 9 mg, 12 mg）治療的患者報告昏厥的發生率為0.8% (7/850)，相比之下，接受安慰劑的患者為0.3% (1/355)。在已知存在心血管疾病（如心力衰竭、心肌梗死或缺血病史、傳導異常）或腦血管疾病以及易出現低血壓（如脫水、血容量減少和接受抗高血壓藥物治療）的患者中慎用本品。在易發低血壓的患者中應考慮監測體位性生命體徵。
白細胞減少症、嗜中性白細胞減少症和粒細胞缺乏症
白細胞減少症、嗜中性白細胞減少症和粒細胞缺乏症的事件在抗精神病藥物中已經有了報導，包括本品。粒細胞缺乏症的上市後報告非常罕見（＜1/10000）。
在治療前幾個月需對有臨床意義的包細胞降低或藥物引起的白細胞減少/嗜中性白細胞減少病史的患者進行監測，如沒有其他因素導致的情況下，出現有臨床意義的白細胞下降的第一時間即應考慮停止使用本品。
隊友臨床意義的白細胞減少的患者應仔細監測發燒或其他感染症狀或體徵，如果這些症狀或體徵發生應迅速進行治療。有嚴重白細胞減少的患者（絕對白細胞計數＜1×10/L）應停止服用本品並繼續監測白細胞計數直至恢復正常。
靜脈血栓栓塞
抗精神病藥物有過靜脈血栓栓塞（VTE）的案例報告。由於套用抗精神病治療藥物治療的患者經常存在獲得性的VTE危險因素，所以在使用本品治療之前或期間應對所有VTE的可能危險因素進行確定並採取預防措施。
可能的認知和運動功能障礙
接受本品治療的受試者中報告出現了嗜睡和鎮靜反應（參見［不良反應］）。包括本品在內的抗精神病藥物有可能影響患者判斷、思考或運動技能。在進行一些需要心理狀態改變的活動時，如操作危險的機器或騎電動車時，除非合理地確定帕利哌酮治療不會產生不良影響，否則患者都應小心。
癲癇
在上市前臨床試驗中（三項安慰劑對照、6周固定劑量研究和1項於老年精神分裂症受試者中進行的研究），接受帕利哌酮（3 mg, 6 mg, 9 mg, 12 mg）治療的受試者中，0.22%的受試者出現癲癇，接受安慰劑治療受試者的發生率為0.25%。與其他抗精神病藥物類似，存在癲癇病史或其他可能降低癲癇閾值病症的患者中應小心使用本品。在年齡為65歲或更老患者中，降低癲癇閾值的病症可能更為常見。
吞咽困難
食道運動功能障礙和吸入可能與抗精神病藥物的使用有關。其中吸入性肺炎是晚期Alzheimer痴呆患者發病和死亡的一個常見原因。存在發生吸入性肺炎危險的患者中應慎用本品和其他抗精神病藥物。
自殺
企圖自殺的可能性在精神性疾病患者中本身既存在，在藥物治療期間，應對高危患者給予密切監測。本品處方用量應書寫最小的片劑數量，達到良好的患者管理，減少藥物過量發生危險。
陰莖異常勃起
具有α腎上腺素受體阻斷效應的藥物據報導有可能誘發陰莖異常勃起。在本品的上市後監測中報告了陰莖異常勃起（參見[不良反應]）。
血栓性血小板減少性紫癜（TTP）
在使用帕利哌酮進行臨床研究期間未觀察到出現TTP病例。雖然已經報告與利培酮給藥相關的TTP病例，但與利培酮治療的關係仍不清楚。
體溫調節
抗精神病藥可破壞身體降低中心體溫的能力。如果患者處於導致中心體溫升高的情況下，如高強度鍛鍊、暴露於極度高熱條件下、合併使用抗膽鹼藥，或脫水時，建議在處方使用本品時要適當注意。
止吐作用
在帕利哌酮臨床前研究中觀察到其具有止吐作用。這一作用如果在人體出現，應注意可能會掩蓋一些藥物過量或例如腸梗塞、Reye綜合徵、腦腫瘤而導致的症狀和體徵。
術中虹膜鬆弛綜合徵
在白內障手術中發現某些藥物的腎上腺能α1受體拮抗作用可引起術中虹膜鬆弛綜合徵，例如本品。
術中虹膜鬆弛綜合徵可能會增加術中和術後的眼部併發症。如正在或既往使用了具有腎上腺能α1受體拮抗作用的藥物，應該在手術前告知眼外科醫師。在白內障手術前停止α1阻斷治療的潛在利益尚未確定，必須考慮對抗停用抗精神病藥物的風險。
伴隨疾病患者中的使用
本品在具有某些伴隨疾病的患者中使用的臨床經驗仍很有限（參見［藥理毒理］）。
已經報告帕金森病或存在路易氏小體性痴呆患者對抗精神病藥物的敏感性增高。敏感性增高的具體表現包括：混亂、遲鈍、體位不穩伴隨頻繁跌倒、錐體外系症狀，臨床特徵與抗精神病藥惡性綜合徵一致。
在新近具有心肌梗死或不穩定型心臟病病史的患者中還沒有對本品進行評價，或以任何可評價的方式使用。確診存在該類疾病的患者被排除在上市前臨床試驗中。由於使用本品具有發生體位性低血壓的危險，因此在已知存在心血管疾病的患者中應小心使用（參見［注意事項］）。
實驗室檢查
無推薦的特異性實驗室檢查。
管制藥品
本品不屬於管制藥品。
藥物濫用
還沒有在動物或人中對帕利哌酮的濫用可能進行系統的研究，也無法確切地預測一旦上市，中樞神經系統作用性藥物被誤用、轉化和/或濫用的程度。因此，對於具有藥物濫用病史的患者應認真評估，對於對本品存在誤用或濫用體徵（如出現耐受、劑量增高、覓藥行為）的患者應給予密切觀察。
藥物依賴
還沒有在動物或人中對帕利哌酮的耐受或生理依賴性的潛能進行系統的研究。
腎損害患者
必須根據患者腎功能情況進行個體化的劑量調整（參見［用法用量］）。
肝損害患者
輕中度肝損害患者不推薦進行劑量調整。未在嚴重肝損害患者中對本品進行研究。
請置於兒童不易拿到處。
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠
還未在妊娠婦女中對本品進行充分及良好對照的研究。只在潛在的益處大於可能對胎兒的危險的情況下，方可在妊娠期間使用本品。
已經報告，在妊娠的最後3個月使用第一代抗精神病藥物，新生兒可能發生錐體外系症狀，這些症狀通常具有自限性。但還不清楚在接近妊娠結束時服用帕利哌酮是否會導致類似的新生兒體徵和症狀。
妊娠的最後三個月使用抗精神病藥物（包括本品）時，新生兒在分娩後出現的錐體外系症狀和/或停藥症狀的嚴重程度可能不同。這些症狀可能包括：激越、肌張力亢進、肌張力減退、震顫、嗜睡、呼吸窘迫或進食異常。
分娩
本品對人分娩的作用尚不明確。
哺乳期母親
帕利哌酮為9-羥利培酮，是利培酮的活性代謝產物。在動物研究中，利培酮和9-羥利培酮可經乳汁分泌。利培酮和9-羥利培酮也可經人乳汁分泌。因此，在將本品給予哺乳期女性時，應小心用藥。用藥時，應權衡母乳餵養的已知益處和嬰兒暴露於帕利哌酮的未知危險。
兒童用藥
本品在年齡<18歲患者中的安全性和有效性尚不明確。
老年用藥
在114位老年精神分裂症受試者（年齡≥65歲，其中21位患者的年齡≥75歲）進行的6周安慰劑對照研究中，對本品的安全性、耐受性和療效進行了評價。研究中，受試者接受了劑量靈活的帕利哌酮（3mg-12mg，一日一次）。此外，少數≥65歲的受試者參加的6周安慰劑對照研究中，成年精神分裂症受試者接受了固定劑量的帕利哌酮（3mg-15mg，一日一次）。
總的來說，在所有參加本品臨床研究的受試者中（n=1796），包括接受了帕利哌酮或安慰劑的受試者，其中125人（7.0%）年齡≥65歲，22人（1.2%）年齡≥75歲。在這些受試者和年輕受試者間，從總體上未觀察到安全性或有效性存在差異，而且在老年和青年患者中，其他報告的臨床經驗也未顯示確定的藥物反應差異，但無法排除某些老年患者具有較高的藥物敏感性。
已知該藥物主要通過腎臟排泄，因此，中重度腎損害患者會出現清除率下降（參見［藥代動力學］），該類患者應減少藥物劑量。由於老年患者更易出現腎功能下降，因此在劑量選擇上應加倍小心，有時可能需要監測腎功能（參見［用法用量］）。
藥物相互作用
本品對其他藥物的影響
考慮到帕利哌酮主要的中樞神經系統作用（參見［不良反應］），本品應小心與其他中樞作用性藥物和酒精聯合使用。帕利哌酮會拮抗左鏇多巴和其他多巴胺激動劑的作用。
由於這些潛在的作用會誘導產生體位性低血壓，因此在本品與其他具有該作用的治療藥物一同使用時可能會出現累積效應（參見［注意事項］）。
帕利哌酮預期不會對通過細胞色素CYP450同功酶代謝藥物的藥代動力學產生具有臨床意義的相互作用。在人肝微粒體進行的體外研究顯示，帕利哌酮不會明顯抑制經過細胞色素CYP450同功酶包括CYP1A2，CYP2A6，CYP2C8/9/10，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4和CYP3A5等亞型代謝藥物的代謝。因此帕利哌酮預期不會以具有臨床意義的方式抑制通過這些途徑代謝之藥物的清除。帕利哌酮預期也不會產生酶誘導作用。
在治療濃度下，帕利哌酮不會抑制P-糖蛋白，故預期不會以具有臨床意義的方式抑制P-糖蛋白介導的其他藥物的轉運。
帕利哌酮和鋰存在相互作用的可能性很低。
在穩態條件下聯合給予帕利哌酮（12mg，每日一次）和雙丙戊酸鈉緩釋片（500到2000mg，每日一次）不會影響丙戊酸鹽的藥代動力學穩態。
其他藥物對本品的影響
帕利哌酮不是CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9和CYP2C19的底物，提示不可能與這些酶的誘導劑或抑制劑產生相互作用。體外研究顯示，CYP 2D6和CYP 3A4參與帕利哌酮的代謝很少，體內研究也未顯示在這些酶的作用下代謝水平會降低，在總機體清除中只占很少的一部分。
帕利哌酮在CYP2D6的作用下只進行有限的代謝（參見［藥代動力學］）。在於健康受試者進行的相互作用研究中，在給予單劑3 mg帕利哌酮的同時給予20 mg/天的帕羅西汀（強效CYP2D6抑制劑），結果顯示，在CYP2D6強代謝者中，帕利哌酮暴露量平均增高16%（90% Cl ：4，30）。沒有對較高劑量的帕羅西汀進行研究，臨床相關性還不清楚。
藥物過量
臨床經驗
帕利哌酮藥物過量的經驗比較有限，在上市前試驗中報告的少數藥物過量病例中，估計最高攝入量是405 mg。觀察到體徵和症狀包括錐體外系症狀和步態不穩。其他可能出現的體徵和症狀包括 ：帕利哌酮已知藥理學作用擴大所致體徵和症狀，即睏倦和鎮靜、心動過速和低血壓以及QT間期延長。有報告因口服帕利哌酮用藥過量出現了尖端扭轉型室性心動過速和心室顫動。
帕利哌酮是利培酮主要的活性代謝產物。利培酮使用中報告的藥物過量經驗請參見利培酮說明書的藥物過量部分。
藥物過量處理
目前還無特異性的帕利哌酮解毒藥，因此，一旦出現藥物過量，應給予適當的支持治療，並進行密切的醫學監護，直到患者康復。在評價治療需要及患者康復情況時，應考慮藥物緩釋的特性，同時考慮是否涉及多種藥物使用。
出現急性藥物過量時，應建立並維持氣道通暢，確保有足夠的氧氣供應和通氣。應考慮洗胃（如果患者意識喪失，應在插管後進行）以及與緩瀉藥一同給予活性炭吸附劑。
藥物過量可能會導致頭頸部遲鈍、癲癇或張力障礙，產生吸入危險，誘導嘔吐。
應立即開始給予心血管監護，包括持續的心電圖監測，防止可能出現的心律失常。如果給予了抗心律失常藥物治療，理論上，急性帕利哌酮藥物過量的患者服用吡二丙胺、普魯卡因胺和奎尼丁會出現累積性QT間期延長的危險。類似的，溴苄胺的α受體阻斷特性也可能會使帕利哌酮出現累積效應，導致有問題的低血壓。
應通過適當的措施治療低血壓及循環衰竭，如靜脈輸液和/或擬交感神經藥（不應使用腎上腺素和多巴胺，否則該類藥物的β受體激動作用可能加重帕利哌酮所誘導α阻斷作用產生的低血壓）。如果出現嚴重的錐體外系症狀，應給予抗膽鹼藥。
臨床試驗
在符合DSM-IV標準的非老年精神分裂症患者（成年，平均年齡37歲）中進行的三項安慰劑對照（奧氮平）、6周固定劑量試驗中確立了本品（3mg-15mg，一日一次）的短期療效。研究進行地包括北美、東歐、西歐和亞洲。三項研究中研究的劑量包括3 mg/天，6 mg/天，9 mg/天，12 mg/天和15 mg/天。於早上服藥，不考慮是否進食。
採用陽性和陰性症狀量表（PANSS）評價其療效，其中PANSS是由五個要素組成的確證多項量表，可用於評價陽性症狀、陰性症狀、思維分裂、不受控制的敵意/激動和焦慮/抑鬱。同時也可使用個人和社會功能（PSP）量表評價療效。PSP是經過驗證的臨床測定量表，測量個人和社會功能，主要為社會上有用的活動，包括工作和學習，個人和社會關係、自我照顧能力，干擾和攻擊性行為。
在所有3項研究中（n=1665），所有劑量組中本品在PANSS評分方面均優異於安慰劑。所有劑量組的平均作用幾乎近似，但在所有研究中，較高劑量在數字上較優異。在這些試驗中，本品在PSP方面也優於安慰劑。
人群亞組研究並未顯示任何性別、年齡（少數患者超過65歲）或地域會導致反應性差異的證據，也無充分的數據探討不同種族之間療效的差異。
在長期試驗中，選擇符合DSM-IV標準、產生臨床反應（定義為PANSS評分≤70或預定PANSS次級量表評分≤4，並且在8周試用期的後2周接受了穩定劑量的帕利哌酮）的成人門診精神分裂症患者進入這一6周、開放標記的帕利哌酮維持期治療（劑量範圍3-15 mg，每日1次），經過穩定期治療後，將患者以雙盲形式隨機分配或者繼續按照達到的穩定劑量接受帕利哌酮治療，或者接受安慰劑治療，直至出現精神分裂症狀復發。復發預定為PANSS評分（或預定的PANSS次級量表評分）顯著增高、患者入院、臨床意義的自殺或殺人想法、或故意自我傷害或傷害他人。對數據進行的中期分析顯示，接受帕利哌酮治療的患者的復發時間較安慰劑組顯著延長，該試驗因已經顯示出維持治療的療效的原因而被提前結束。
藥理毒理
藥理作用
帕利哌酮是利培酮的主要代謝產物。與其他抗精神分裂症藥物一樣，帕利哌酮的作用機制尚不清楚，但目前認為是通過對中樞多巴胺2(D)受體和5-羥色胺2(5HT)受體拮抗的聯合作用介導的。帕利哌酮也是α1和α2腎上腺素能受體以及H1組胺受體的拮抗劑，這可能是該藥物某些其他作用的原因。帕利哌酮與膽鹼能毒蕈鹼受體或β1-和β2-腎上腺素受體無親和力。在體外，(+)-和(-)-帕利哌酮對映體的藥理學作用是相似的。
毒理研究
遺傳毒性：
帕利哌酮Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗、大鼠微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性：
在一項生育力試驗中，經口給予帕利哌酮，劑量高達2.5 mg/kg/天時，雌性大鼠妊娠率未見影響。但是，在該劑量下，著床前與著床後丟失率增加，活胎數輕微降低，也可見輕微的母體毒性。在劑量為0.63 mg/kg時這些指標未受影響，該劑量按mg/m2推算，相當於人體最大推薦劑量的一半。
雄性大鼠經口給予帕利哌酮，劑量高達2.5 mg/kg/天時生育力未受影響，但未進行精子計數和精子活力研究。利哌酮在犬和人體中會廣泛轉化為帕利哌酮。在Beagle犬長期毒性試驗中，所有測試劑量（0.31-5.0 mg/kg）下均可見血清睪酮減少、精子活力及濃度下降。停藥兩個月後，血清睪酮和精子相關指標部分恢復，但仍處於降低水平。
妊娠大鼠和家兔於主要器官形成期經口給藥帕利哌酮，最高測試劑量（大鼠10 mg/kg/天，家兔5 mg/kg/天，按mg/m推算，相當於人體最大推薦量的8倍）下未見胎仔畸形發生率增加。
利培酮在大鼠和人體中會廣泛轉化為帕利哌酮。大鼠利培酮生殖毒性試驗中，在給藥劑量按mg/m推算低於人體最大推薦劑量時，可見幼仔死亡率增加（參見利培酮說明書）。
致癌性：
尚未進行帕利哌酮致癌性研究。
在Swiss albino小鼠和Wistar大鼠中進行了利培酮致癌性研究，該藥物在大鼠、小鼠和人體中會廣泛轉化為帕利哌酮。摻食法給予利培酮，日劑量為0.63、2.5、10 mg/kg，小鼠連續18個月，大鼠連續25個月。結果顯示，動物腦垂體腺瘤、內分泌胰腺瘤和乳腺癌發生率顯著升高。按mg/m推算，對這些腫瘤的無影響劑量，小於或等於利培酮的人最大推薦劑量（參見利培酮說明書）。在其他抗精神病藥的嚙齒類動物長期給藥試驗中也發現乳腺、腦垂體、胰腺腫瘤的發生率增加，認為是多巴胺D受體長期拮抗和催乳素水平升高所致。在嚙齒類動物中觀察到的這些結果與人類的相關性尚未明確。
藥代動力學
藥物代謝動力學
單劑量服用本品後，血漿中帕利哌酮濃度穩定升高，大約在服藥後24小時到達峰濃度（Cmax）。在推薦的臨床劑量範圍內(3-12 mg)，給藥後的帕利哌酮藥物代謝動力學與劑量成比例。帕利哌酮的終末半衰期大約是23小時。
給予本品後，多數受試者大約在4-5天內達穩態濃度。在9 mg的帕利哌酮劑量下，平均穩態峰：谷比率是1.7，範圍在1.2-3.1之間。
與利培酮速釋劑相比，本品的釋放特點使得其波動度極小。一項研究比較了精神分裂症患者服用帕利哌酮12 mg，每日1次（作為緩釋片給藥）和利培酮速釋片4 mg的穩態藥代動力學，結果帕利哌酮緩釋劑的波動指數為38%，而利培酮速釋劑為125%（見圖1）。
圖1. 12mg帕利哌酮按2mg緩釋片6片/次，每日1次連續服用6天的穩態濃度特徵（以帕利哌酮濃度表示）與利培酮速釋製劑第一天2mg，第2-6天4mg/天的穩態濃度（以帕利哌酮+利培酮表示）比較
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201011301333530593.jpg
服用本品後，帕利哌酮的(+)和(-)對映異構體會相互轉化，穩態時兩者AUC的(+)到(-)比例大約為1.6。
吸收和分布
服用本品後帕利哌酮口服絕對生物利用度是28%。
給予伴高脂/高熱膳食、健康能走動受試者12 mg的帕利哌酮緩釋片後，帕利哌酮平均Cmax和AUC較禁食狀態分別升高60%和54%。另在不考慮用餐時間的情況下，對受試者進行了確立本品安全性和療效的臨床試驗。儘管服用本品可不考慮進食情況，但服用本品時進食可能會增加帕利哌酮暴露量（參見［用法用量］）。
根據人群分析，帕利哌酮的表觀分布容積是487 L。外消鏇帕利哌酮的血漿蛋白結合率是74%。
代謝和清除
儘管體外研究提示，CYP 2D6和CYP 3A4參與了帕利哌酮的代謝，體內結果提示這些同功酶在帕利哌酮的總體清除中只起了有限的作用（參見[藥物相互作用]）。
5位健康自願者口服單劑1 mgC標記的帕利培酮速釋製劑一周后，給藥量的59%（範圍 ：51-67%）以原形從尿中排泄，32%（26-41%）的劑量作為代謝產物被回收，6-12%的劑量沒有被回收。尿中大約有80%的放射活性物質，糞便中大約11%。已經在體內研究中證實有4種代謝途徑，沒有一種超過給藥量的10% ：脫烴基作用、羥化作用、脫氫作用和苯並異噁唑裂解。
人群藥物代謝動力學分析發現帕利哌酮在CYP 2D6底物強代謝者和弱代謝者之間無暴露量或清除率差異。
特殊人群
腎損害患者
中度和重度腎損害的患者應當減少本品的劑量（參見［用法用量］）。在不同程度腎功能損害的受試者中研究了帕利哌酮3 mg緩釋片的分布。結果顯示，肌酐清除率的下降伴隨著帕利哌酮清除的降低。輕度腎功能損害受試者（CrCl=50 mL/min至<80 mL/min）帕利哌酮總清除率下降32%，中度損害受試者(CrCl=30 mL/min至<50 mL/min)為64%，重度損害受試者(CrCl =10 mL/min至<30 mL/min)為71%，與健康受試者相比，對應的平均暴露量分別增加（AUC）1.5倍，2.6倍和4.8倍。輕、中、重度腎損害患者的平均終末清除半衰期分別為24小時，40小時和51小時，相比之下，正常腎功能受試者的半衰期為23小時（CrCl≥80 mL/min）。
肝損害患者
在於中度肝損害（Child-Pugh分類B）受試者中進行的一項研究顯示，帕利哌酮的血漿濃度近似於健康受試者，但總的帕利哌酮暴露量降低，因為蛋白結合率下降。因此，輕中度肝損害患者不需要進行劑量調整。還沒有在重度肝損害患者對本品進行研究。
老年人
不推薦僅根據年齡調整劑量。但是，由於肌酐清除率會隨著年齡的增長而降低，所有老年人可能有必要調整劑量（參見上文的腎損害患者以及［用法用量］）。
種族
不推薦根據種族調整劑量。在日本和白種人中進行的藥物代謝動力學研究並未觀察到藥物代謝動力學差異。
性別
不推薦根據性別調整劑量。在男性和女性中進行的藥物代謝動力學研究並未觀察到藥物代謝動力學差異。
吸菸
不推薦根據吸菸狀態調整劑量。根據利用人肝酶進行的體外研究數據，帕利哌酮不屬於CYP1A2的底物，因此吸菸不應該會對帕利哌酮的藥物代謝動力學產生影響。
貯藏
15-30℃密封保存。
包裝
包裝材料：鋁/塑泡罩板或鋁/鋁泡罩板
包裝規格：7片/盒，28片/盒
有效期
24個月
執行標準
進口藥品註冊標準JX20100237
