成份
活性成分：A型肉毒梭菌毒素
由生長在培養基的A型肉毒梭菌Hall株經發酵製備而得。
輔料：人血白蛋白和氯化鈉
性狀
本品為白色粉末。注射用生理鹽水稀釋後為無色至略顯黃色的、不含雜質的澄明液體。
適應症
眼瞼痙攣、面肌痙攣及相關局灶性肌張力障礙。
暫時改善65歲及65歲以下成人因皺眉肌/或降眉間肌活動引起的中度至重度皺眉紋。
規格
100U/支。
每單位本品相當於在限定條件下小鼠腹膜內注射配製後的本品溶液的半數致死量(LD50)。此效價測定僅適用於本品，不適用於其他肉毒毒素製劑。
用法用量
本品的推薦劑量不可與其他肉毒梭菌毒素製劑的劑量互換。
本品必須由具有相應資格並有相關專業知識和技能的醫師使用，可輔以相應的設備。
並非所有適應症均建立了每塊肌肉的最佳注射位點和最佳劑量；對於這些適應症由醫師擬定個體化的治療方案。如同其它所有藥品一樣，對於新病人起始劑量應從最低有效劑量開始。
愛力根/葛蘭素史克公司可協助提供本品注射技術培訓。
[u]眼臉痙攣、面肌痙攣及相關局灶性肌張力障礙：[/u]
用無菌、27-30G(gauge)(直徑0.40-0.30mm)的針頭注射配製後的本品在上眼輪匝肌的內、外側部和下眼輪匝肌的外側部。推薦的初始劑量為每點1.25-2.5U，不一定需要肌電圖引導。避免在上瞼提肌附近注射，這樣可減少眼瞼下垂的併發症；避免在下眼瞼內、中側注射，以減少向下斜肌的擴散，可減少復視的併發症。
一般注射後三天之內起效，1-2周達高峰。每次療效持續約3個月，以後可按需要進行重複治療。重複治療時，如果認為初始治療劑量不足(療效持續時間不到2個月)，可增加注射劑量，甚至兩倍。通常情況下，一個注射位點劑量超過5.0U不會有更好的療效，每眼初始治療劑量應不超過25U，大於每3個月一次的治療頻率對患者無益。
血肌痙攣或第Ⅶ對腦神經功能異常患者，治療同單側眼瞼痙攣患者，同時根據需要可注射其他受累面肌，如皺眉肌，顴大肌，口輪匝肌，定位口周肌肉可用肌電圖引導。
每2個月的累計總劑量不應超過200U。
[u]暫時改善65歲及65歲以下成人因皺眉肌和/或降眉間肌活動引起的中度至中度皺眉紋：[/u]
用21G(gauge)的針頭配製/稀釋本品(100U/2.5ml)，然後用30G(gauge)的針頭注射。5個注射位點各注射0.1ml(4個單位)，每側皺眉肌有2個注射位點，降眉間肌有1個注射位點，
總劑量為20U。
保妥適下列措施可減少眼瞼下垂併發症的發生：
●避免在上瞼提肌附近注射，尤其在降眉肌粗大患者中。
●注射皺眉肌時應在距骨性眶上嵴以上至少1厘米。
●確保注射的容積/劑量精確，並儘可能使用最小的有效劑量。
●不要在眉毛中心上方1厘米內注射毒素。
皺眉紋通常在治療後1-2天開始出現改善，在最初的一周療效增加。大多數患者療效持續時間大約為3-4個月，也有報導一些患者可持續長達6個月。
[u]所有適應症：[/u]
如果第一次治療未達到所期望的目標，即注射後1個月較治療前沒有顯著臨床改善，應採取如下措施：
•臨床驗證毒素在所注射肌肉的作用，包括由有經驗的肌電圖醫師使用肌電圖測試。
•分析所有可能療效不佳的原閱，如：注射肌肉選擇不當、注射劑量不足、注射技術欠缺、出現固定的肌攣縮、拮抗肌力過弱、毒素中和抗體形成等；
•重新評價是否用A型肉毒梭菌毒素治療；
•如果首次治療後並未出現很大副反應，第二次治療時可採取以下措施：1)分析第一次失敗原因，調整劑量；2)肌電圖引導下注射；3)維持兩次治療間有3個月的間歇期。
治療間隔不應少於3個月。如治療失敗或重複注射後療效逐步降低，應該考慮替換治療方法。
不良反應
一般情況：
一般來說，不良反應發生在注射後的前幾天，通常是短暫的，罕見持續數月或更長。
局部肌肉無力表現為肌肉組織中肉毒毒素的預期藥理學作用。可是，由於毒素的擴散，同樣會發生注射位點附近和/或遠處的肌肉無力。
與任何注射操作一樣，可發生與注射有關的局部疼痛、感染、感覺異常、感覺減返、壓痛腫脹/水腫、局部感染、出血和/或擦傷。針刺的疼痛和/或緊張會導致血管迷走神經反應，引起短暫性症狀性低血壓和昏厥。
不同適應症的不良反應發生頻率：
以下為臨床試驗中不同適應症的不良反應發生頻度。發生頻度定義如下：非常常見(≥1/10)；常見(≥1/100，≤1/10)；不常見(≥1/1，000，≤1/100)；罕見(≥1/10，000，≤1/1，000)：非常罕見(≤1/10，000)。
[u]眼臉痙攣/偏側面肌痙攣[/u]
安全性資料來自臨床試驗，有1732位受試者接受了本品治療。報告了下列不良反應。
神經系統異常
不常見：頭暈、面癱
眼睛異常
不常常見：眼瞼下垂
常見：點狀角膜炎、兔眼症、乾眼症、畏光、眼部刺激，流淚增加
不常見：角膜炎、瞼外翻、復視、瞼內翻、視物模糊。
罕見：眼瞼水腫。
非常罕見：潰瘍性角膜炎、角膜上皮損傷、角膜穿孔。
皮膚和皮下組織異常
常見：瘀斑
不常見：皮疹
全身性異常和注射部位異常
不常見：疲勞
暫時改善65歲及65歲以下成人因皺眉肌和/或降眉間肌活動引起的中度至重度皺眉紋：
安全性資料宋自二項雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗，其中總共405位患者接受了本品治療。報告的不良反應如下。
神經系統異常
常見：頭痛，感覺異常
眼睛異常
帶灶：眼瞼卜乘
胃腸道異常
常見：噁心
皮膚和皮下組織異常
常見：紅斑、皮膚緊縮感
骨骼肌肉和結締組織異常
常見：肌肉無力．
全身性異常和注射部位異常
常扯：面部疼疝、注射部位水腫、瘀斑、注射部位疼痛、注射部位刺激
上市後經驗：
A型肉毒毒素治療後，罕見自發性死亡報告，其發生往往與吞咽困難、肺炎和/或者其他明顯的衰弱相關。
罕見有嚴重的和/或速髮型超敏反應的報告，例如過敏和血清病，以及其他超敏反應的表現，包括蕁麻疹、軟組織水腫和呼吸困難。其中一些反應既出現在單用BOTX®之後，也出現在BOTOX®與其他有類似反應的產品合用之後。報告的一例死亡病例發生在用5ml1％利多卡因稀釋的BOTOX®注射後。尚不能確定到底是BOTOX®、還是利多卡因、還是BOTOX®與利多卡因共同作用的結果。
注射本品後，有心血管系統的不良事件，如心律失常、心肌梗塞以及一些可能致命的不良事件的罕見報告。有些發生這些不良事件的患者本身已具有心血管疾病的危險因素。
注射本品後，有新發癲癇和癲癇再發的病例報告，特別是在曾有過誘發經歷的病人中。
有一例周圍神經病變的報告，一位男性老年患者因頸肩部痙攣和嚴重的疼痛在11周的時間內接受了4組本品的注射，總用量為1800U。
注射本品治療眼瞼痙攣後，非常罕見地有閉角型青光眼的報告。
本品上市後報告的其他不良事件還有：腹部疼痛、腹瀉、嘔吐、發熱、食慾減退、視物模糊、視覺障礙、聽覺遲鈍、耳鳴、眩暈、面癱、臂神經叢病變、神經根疾病，暈厥，感覺減退、不適，肌肉痛、嚴重衰弱、感覺異常、多形性紅斑、瘙癢、銀屑病樣皮炎、多汗症和毛髮脫落，包括睫毛脫落。
禁忌
本品禁用於：1)已知對A型肉毒梭菌毒素及配方中任一成份過敏者；2)重症肌無力或Lambert-Eaton綜合徵患者；3)推薦注射部位存在感染。
注意事項
本品應進行登記管理，按處方發藥，醫務人員用藥。
使剛本品之前，應了解相關的解剖生理及由於先前的手術而產生的任何解剖改變：不能超越推薦的治療劑量和治療頻率。
超敏反應
罕見有嚴重和/或速髮型超敏反應，例如過敏反應和血清病，以及其他變態反應的表現包括蕁麻疹、軟組織水腫和呼吸困難。在本品單獨或與其他有類似藥物反應的藥物聯合套用後，有相關不良反應的報告。如果出現變態反應，應該停止注射，並立即進行恰當的治療。報告了一例致命性過敏反應，用5ml1％利多卡因稀釋的本品注射後患者發生死亡。尚不能夠確定死亡原因是由本品、利多卡因或二種藥物聯合所致。
先前已患神經肌肉障礙
患有外周運動神經疾病(例如，肌萎縮性脊髓側索硬化症或運動神經病變)或神經肌肉接頭疾病的患者接受本品治療應慎重。患有已知的或未知的神經肌肉疾病的患者在常規劑量下出現具有臨床意義的全身效應(包括嚴重吞咽困難和呼吸功能損害)的危險增加。其中一些病例的吞咽困難可持續數月，並需要放置胃飼輔助進食。
各種類型肉毒毒素的彌散
已經報告了可能與肉毒毒素從注射部位彌散相關的不良事件，有時可導致死亡，有的死亡病例與吞咽困難、肺炎和/或明顯衰弱有關。
接受治療劑量的患者可能出現注射部位附近或遠處的肌肉無力。潛在神經疾病患者(包括吞咽困難)可增加這些副作用的危險。這些患者應該在專科醫生的監督下使用肉毒毒素產品，只有考慮治療受益大於風險時才可使用本品。具有吞咽困難和誤吸病史的患者使用本品更應特別慎重。
建議患者或護理人員，如果出現吞咽、語言或呼吸異常，應該立即尋求醫療幫助。
心血管系統：
注射本品後，罕見有心血管系統的不良事件(如心律不齊和心肌梗塞，其中一些可有致命性結果)。其中一些患者本身已經有高危因素(包括先前已有的心血管疾病)。尚不清楚這些不良事件；與本品確切相關性。
癲癇發作：
報告有新發或癲癇復發病例，多發生在具有癲癇易感的患者中。尚未確立這些不良事件與肉毒毒素注射的相關性。在兒童中，主要是發生在兒童腦性癱瘓患者治療痙攣狀態時。
免疫原性：
A型肉毒毒素中和抗體的形成可能會降低肉毒毒素的生物學活性，從而影響本品的療效。尚未確定中和抗體生成的主要影響因素。一些臨床試驗結果提示過於頻繁或過大劑量的本品注射可能會導致較高的抗體生成發生率。通過注射最低有效劑量並保持最長的適宜注射間隔，可使抗體生成的可能性最小化。
其他
注射部位存在感染，以及目標肌肉過度無力或有萎縮時，應該慎重使用本品。
與任何注射治療一樣，可出現與注射本身有關的不良事件，包括局部疼痛、感染、感覺異常、感覺減退、壓痛、腫脹/水腫、紅斑、局部感染、出血和/或擦傷。注射相關的疼痛和/或緊張可導致血管迷走神經的反應，包括短暫性症狀性的低血壓和暈厥。當注射部位接近易受損害的解剖結構時，應該謹慎。
眼臉痙攣/偏側面肌痙攣
本品注射時眼輪匝肌後的瞬目動作減少可引起角膜暴露、持續上皮缺損和角膜潰瘍，特別是在第Ⅶ腦神經疾病的患者。一例單側需要角膜移植的無晶狀體眼睛出現了角膜穿孔。治療前應仔細檢查曾接受過手術的眼睛的角膜敏感性，避免下眼瞼區域的注射以免引起瞼外翻，並對任何角膜上皮缺陷進行積極治療。如給予保護性滴眼液、眼膏、治療性軟性隱形眼鏡、或用眼罩或其他方法遮蔽眼睛。
由於肉毒毒素具有抗膽鹼能作用，對有閉角型青光眼危險的患者和解剖窄角型患者應慎用。
暫時改善65歲及65歲以下成人因皺眉肌和/或降眉間肌活動引起的中度至重度皺眉紋：
本品注射眼輪匝肌使瞬目減少，可導致角膜暴露、持久的上皮缺損和角膜潰瘍，特別是在第Ⅶ腦神經疾病的患者。本品慎用於注射部位皮膚感染、明顯面部不對稱、眼瞼下垂、過度皮膚松垂、深的皮膚瘢痕、脂質分泌厚的皮膚或物理拉伸也不能減少皺紋眉的患者。本品的注射間隔不應少於3個月，應該採用最低的有效劑量。
推薦本品用於皺眉紋適應症時，每一個包裝僅用於一位患者的一次性治療。
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠：沒有妊娠婦女使用本品的充分資料。動物實驗表明本品具有生殖毒性作用(見【藥理毒理】部分)。這種潛在危險對於人類的作用尚不清楚。除非肯定所得益處大於潛在的風險，妊娠婦女不應使用本品。如果決定給懷孕婦女注射保妥適®，或正在使用保妥適®的婦女懷孕了，應告知其潛在的危險。
哺乳：沒有本品是否會從乳汁中分泌的資料，不推薦哺乳期婦女使用本品。
兒童用藥
目前缺乏本品治療12歲以下兒童眼瞼痙攣、面肌痙攣和治療18歲以下青少年皺眉紋的安全性和有效性資料。
老年用藥
沒有足夠的65歲以上患者的資料來判定老年人對本品反應是否不同。總而言之，老年人選擇劑量要謹慎，通常從有效劑量的低端開始，因為老年人常有肝，腎，心臟功能減退，常伴有其它疾病，並同時服用其它藥物。
藥物相互作用
理論上講，氨基糖苷類抗生素或大觀黴素，或其他影響神經肌肉傳導的藥物(如神經肌肉阻滯劑，包括去極化(琥珀膽鹼)和非去極化(筒箭毒鹼)、林可醯胺類、多粘菌素、奎尼丁、硫酸鎂和抗膽鹼酯酶劑)可加強肉毒梭菌毒素的作用。
未進行專門的試驗以確定臨床上肉毒梭菌毒素與其他藥物相互作用的可能性，也沒有具有臨床意義的相互作用的報導。
藥物過量
尚無因意外注射本品導致全身毒性反應的報導，也沒有誤攝本品的報導。用藥過量的表現並非注射後立即出現，如果有誤攝或意外注射發生，應對病人進行數天的醫療觀察，觀察患者有無全身無力或肌肉麻痹的症狀或體徵。
如果患者出現肉毒梭菌毒素的中毒症狀(全身無力、眼瞼下垂、復視、吞咽和言語功能障礙、或呼吸肌麻痹)應考慮收入院治療。
隨著用藥劑量的增加，會出現全身性深度肌肉麻痹。當口咽及食道肌肉組織受累時，會繼發吸入性肺炎。如果出現呼吸肌麻痹，則需進行氣管插管和輔助呼吸，直到病情恢復。
藥理毒理：
本品由生長在培養基的A型肉毒梭菌Hall株經發酵製備而得，其培養基含有乾酪素水解物、葡萄糖以及酵母提取物。每單位本品相當於在限定條件下小鼠腹膜內注射配製後的本品溶液的半數致死量(LD50)。此效價測定僅適用於本品，不適用於其他肉毒毒素製劑。
作用機理：
本品通過裂解膽鹼能神經末梢突觸前膜內SNAP-25而阻滯外周乙醯膽鹼的釋放。SNAP-25是一種促使神經末梢內囊泡與突觸前膜順利結合併釋放乙醯膽鹼的必需蛋白質。
注射後的肉毒毒素與特定細胞表面的受體迅速、高親和地結合，再通過受體介導的吞噬作用使毒素通過細胞膜，最後毒素的輕鏈被釋放到胞漿中去裂解SNAP-25。這一過程伴隨著乙醯膽鹼釋放功能被逐步抑制，注射後2-3天內出現臨床表現，注射後5-6周后作用達高峰。
一般注射後12周內功能可以恢復，因為神經末梢“芽生”與終板形成連線。但“芽生”是暫時的，會逐漸消退，原始的神經肌肉接頭恢復功能。
生殖研究：
在各個種屬的動物試驗中，沒有發現保妥適®對胚胎或是胎兒有選擇性的毒性作用。各種屬動物中引起母體效應的劑量都低於引起胎兒效應的劑量，說明沒有選擇胎兒毒性作用：在這個劑量範圍觀察到的母體效應基本上是預期的保妥適®藥理學作用。以0.5到8unit/kg的劑量按計畫每天或定期注射小鼠、大鼠和兔，發現胎兒發育有影響，(體重下降和骨化延遲)。但在小鼠、太鼠和兔最大劑量決定性試驗中，沒有發現與藥物相關的一般外表、軟組織或骨骼畸形。
其它臨床前研究：
除生殖毒性研究外，還進行了以下臨床前安全性研究：急性毒性試驗、重複注射毒性試驗、局部耐受性試驗、致突變試驗、抗原性試驗和人血相容性試驗。這些研究顯示保妥適®在臨床套用的劑量範圍沒有特殊危險。已發表的猿猴肌肉注射的半數致死量(LD50)為39U/kg。
藥代動力學
活性物質的一般特點：
組織分布臨床試驗表明：鼠腓腸肌注射125I標記的A型神經毒素複合物後，在肌肉中很少彌散，隨後快速系統代謝並隨排尿排出。肌肉中放射性標記物的半衰期為10小時。放射性物質在注射部位主要以大分子形成存在，即便少量進入系統循環的放射性物質也是TCA-可沉澱的，提示腓腸肌注射放射性I標記的A型神經毒素複合物後，毒素全身暴露量極低。注射後24小時內，60％的放射性物質隨尿液排出，毒素可能由蛋白酶分解，然後分子成份則通過正常代謝途徑循環。
基於本產品的特質，來進行該製劑活性成份的吸收、分布、生物轉化和排泄方面的傳統試驗。
患者體內作用特點：
可以，確信治療劑量的本品全身分布很少。在推薦劑量範圍內，保妥適®肌肉或皮內注射後一般不會在外周血液存在可測量的水平。每次治療時，推薦神經毒素劑量並不會導致全身、明顯的遠端臨床效應，即在沒有其它神經肌肉功能異常的患者中引起肌肉無力。然而使用單纖維肌電圖技術可測到在遠離注射部位前肌肉中發現神經肌肉阻滯作用（如“肌顫”），但並不伴有任何臨床症狀和體徵。
貯藏
2℃～8℃冷藏或-5℃以下冷凍保存。配製後2℃～8℃冷藏保存，4小時內使用。遠離兒童存放。僅供處方使用。
包裝
容器：帶橡膠塞並用鋁箔密封的l0ml容量的I型無色玻璃瓶。
包裝規格：1支/盒。
有效期
36個月。
執行標準
進口藥品註冊標準JS20090031
批准文號
進口藥品註冊證號：S20070023
生產企業
艾爾建愛爾蘭製藥有限公司
核准日期
2007年4月16日
修訂日期
2009年2月11日
