二脫氧肌苷

能抑制HIV的複製。在細胞酶的作用下轉化為具有抗病毒活性的代謝物雙去氧三磷酸腺苷(ddATP),為人類免疫缺陷病毒(HIV)複製抑制劑。其作用機制與齊多夫定相似。

二脫氧肌苷

Didanosine (Videx)
對進行性HIV感染者,如不能耐受齊多夫定(Zidovudine),或有明顯的臨床或免疫上的惡化時改用本品,會有某些改善。臨床可用於愛滋病的治療。

說明

去羥肌苷在25℃(pH=6)時的溶解度約為27.3mg/mL,在酸性溶液中不穩定,如在pH<3和37℃時,2分鐘內就有10%的去羥肌苷降解為次黃嘌呤。

去羥肌苷咀嚼/分散緩沖片為圓形,類白色至淡桔/黃色,表面有斑點,橙味,一面刻有“VIDEX”字樣,另一面刻有產品的規格,有25、50、100、150和200mg等規格,每片中所含的緩衝劑為碳酸鈣和氫氧化鎂,此外尚含無活性成分天冬醯胺、山梨醇、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂等。所有劑型都應貯藏於密閉瓶中,15-30℃保存。片劑用水溶解後,可在室溫中保存1小時。口服緩衝粉劑用水溶解後,可在室溫中保存4小時。小兒口服粉劑配成混合液後應貯存於冰櫃內,2-8℃下最多可保存30天。

去羥肌苷緩衝粉劑為單劑量,兒童安全的鋁箔包裝,有100、167和250mg幾種規格,內含枸櫞酸-磷酸緩衝劑(包括磷酸氫二鈉、枸櫞酸鈉和枸櫞酸)和蔗糖。去羥肌苷小兒口服粉劑有4盎司和8盎司兩種玻璃瓶裝規格,分別含有2g和4g去羥肌苷藥粉。

功用價值

與其他抗病毒藥物聯合使用,用於治療Ⅰ型HIV感染。愛滋病的治療。

用法用量

成人:體重≥60kg者,片劑的推薦劑量為200mgbid或400mgqd,緩衝粉劑為250mgbid。體重<60kg者,片劑的推薦劑量為125mgbid或250mgqd,緩衝粉劑為167mgbid。

兒童:推薦劑量為120mg/m2,每日2次。兒童每日1次的治療方案尚未確定。

本藥應在餐前至少30分鐘給藥,或在進食2小時後空腹服用。無論是每日1次還是每日2次,為提供足夠的緩衝液以防止去羥肌苷在胃內被酸降解,每次至少應服用2片相應的劑量。200mg規格的片劑只用於每日1次治療方案。為避免胃腸道不良反應,每次用量不應超過4片。

腎功能損害者推薦劑量如下:

肌酐清除率>60mL/分,體重≥60kg者,給予片劑400mgqd或200mgbid(緩衝粉劑250mgbid),體重<60kg的患者,給予片劑250mgqd或125mgbid(緩衝粉劑167mgbid);

肌酐清除率為30-59mL/分,體重≥60kg的患者,給予片劑200mgqd或100mgbid(緩衝粉劑100mgbid),體重<60kg的患者,給予片劑150mgqd或75mgbid(緩衝粉劑100mgbid);

肌酐清除率為10-29mL/分,體重≥60kg者,給予片劑150mgqd(緩衝粉劑167mgqd),體重<60kg的患者,給予片劑或緩衝粉劑100mgqd;

肌酐清除率<10mL/分,體重≥60kg的患者,給予片劑或緩衝粉劑100mgqd,體重<60kg的患者,給予片劑75mgqd(緩衝粉劑100mgqd)。

對兒童腎功能損害者,尚無實驗數據表明需調整劑量,但可考慮減少劑量或延長用藥間隔。

連續腹膜透析或血液透析的病人建議使用¼常規用量。血液透析後,不需要再補充給藥。本藥用藥過量目前尚無已知的解毒藥。在I期臨床研究中,初始劑量為目前推薦劑量的10倍,發生的毒性有:胰腺炎、外周神經病變、腹瀉、高尿酸血症和肝功能減退。去羥肌苷不能通過腹膜透析排出,而血液透析能排出少量去羥肌苷。咀嚼/分散片:成人片劑應充分咀嚼,或在服用前溶解在至少1盎司的水中,攪拌直至完全混勻,立即飲用全部溶液。若需要另外調味,溶液可用1盎司的蘋果汁稀釋,服用前再次攪拌後立即服用。加有蘋果汁的溶液在室溫17-23℃可穩定1小時。

口服緩衝粉劑:將藥粉倒入4盎司飲用水中,攪拌2-3分鐘直至完全溶解,立即服用。不要加果汁或其他酸性溶液。

小兒口服緩衝粉劑:首先必須將藥粉配成20mg/mL的初始溶液,再加入抗酸成分,使最終濃度為10mg/mL。步驟如下:在藥瓶中,2g或4g藥粉分別加入100mL或200mL純水,配成20mg/mL的初始溶液,立即把1份20mg/mL的初始溶液或是和雙倍濃度的Mylanta溶液混合,或是用MylantaTC混懸液配製成10mg/mL的終混合液。

此混合液應分裝於大小合適的密閉玻璃或塑膠容器(HDPE、PET或PETG)中,置於冰櫃內保存,2-8℃下最多可存放30天。每次使用前應輕搖,使混合液充分混勻。

注意事項

對去羥肌苷和其他配方成分有明顯過敏的患者禁用

胰腺炎合用司坦夫定的患者,無論是否合用羥基脲,發生胰腺炎的可能性較大。為了維持生命,必須使用有胰腺毒性藥物的患者,建議暫停使用本藥。有胰腺炎危險因素的患者,儘量避免使用本藥,必需使用時,務必謹慎。HIV感染的晚期患者發生胰腺炎的可能性高,需密切觀察。腎功能損害的患者,若劑量不作調整,也較容易發生胰腺炎。

胰腺炎的發生率與劑量有關。在Ⅲ期研究中發現,若用藥超過推薦劑量,其發生率為1%~10%,而採用推薦劑量時的發生率為1%~7%。兒科研究發現,首次劑量低於300mg/m2/日時,胰腺炎發生率為3%(2/60);高劑量時,發生率為13%(5/38)。兒童患者出現胰腺炎的症狀和體徵時,應暫停使用本品,一旦確診為胰腺炎,應禁用去羥肌苷。

乳酸性酸中毒和脂肪變性重度肝腫大

這些情況多發生在女性,肥胖和長期的核苷攝入可能是引起上述情況的危險因素。若有患肝臟疾病的危險因素,患者應慎用本藥。因這些情況也發身於無危險因素的患者,所以用藥時也需密切監測臨床或實驗室檢查結果,一旦出現乳酸酸中毒或明顯的肝毒性(包括肝腫大和脂肪變性,轉氨酶可能不升高),應暫緩治療。
視網膜病變和視神經炎

在成人和兒童患者中,均有視網膜病變和視神經炎發生。服用本藥的患者應定期接受視網膜檢查。

外周神經病變

服用本品治療的病人可出現外周神經病變,表現為手足麻木刺痛。HIV感染的晚期患者、有神經病變病史,以及同時使用如司坦夫定等神經毒性藥物的患者,較易發生外周神經病變。如在療程中發生了外周神經病變的症狀,待中毒症狀消退後,患者仍能耐受減量的本藥治療。重複使用本藥治療後,若再出現外周神經病變,需考慮完全停止本藥治療。

苯丙酮尿症患者:每片去羥肌苷咀嚼/分散片中含苯丙氨酸36.5mg。

限制鈉鹽攝入量的患者:去羥肌苷緩衝粉劑單劑量包裝含1380mg的鈉。

腎功能損害患者(肌酐清除率<60mL/分):因藥物的清除率降低,較易發生毒性反應,因此,對這類患者應減少本藥的用量。去羥肌苷分散片含8.6MEQ的鎂,若長期使用,會加重患者的鎂負荷。

肝功能損害患者:肝功能的減退是否影響去羥肌苷的藥代動力學尚不明確,使用本藥時應監測其毒性。另外,本藥與無症狀高尿酸血症相關,若不能降低血中的尿酸濃度,必須暫停使用本藥。

應告知患者,去羥肌苷與其它有相似毒性的藥物合用時,其不良反應比單用本藥更易發生。與某些藥物合用或飲酒,可能增加本藥的毒性。為保證胃內的酸中和,每次至少應服用2片,但不宜超過4片,避免過多的抗酸成分引起胃腸道副作用。另外,還應告知患者,本藥並不能治癒HIV感染,患者仍可能繼續發展產生與愛滋病或ARC相關的疾病,包括機會致病菌感染。另外,本藥也不能預防HIV通過性接觸或血液污染而造成傳染。目前,長期使用本藥的遠期效果尚不明了。

致癌、致畸性及對生育能力的影響一項去羥肌苷對小鼠和大鼠的終身致癌作用的研究,為期分別為22和24個月。在小鼠實驗中,不論雌雄,去羥肌苷的初始劑量均為120、800和1200mg/kg/日,8個月後,雌性小鼠的劑量減少為120、210和210mg/kg/日,雄性小鼠的劑量減少為120、300和600mg/kg/日。雌性小鼠不能耐受兩個較高劑量,雄性小鼠不能耐受最高劑量。按相對AUC比較,雌性小鼠所用的小劑量,相當於人用最高劑量的0.68倍,雄性小鼠所用的小劑量相當於人用最高劑量的1.7倍。

在大鼠實驗中,去羥肌苷的初始劑量為100、250和11000mg/kg/日,18個月後,高劑量減少為500mg/kg/日。雌雄兩性大鼠所用的高劑量相當於人用最高劑量的3倍。即使使用最大耐受劑量,去羥肌苷均不會增加小鼠或大鼠腫瘤的發生率。

去羥肌苷在以下遺傳毒性實驗中呈陽性:大腸桿菌測試株WP2uvrA細菌突變實驗;L5178Y/TK≥小鼠淋巴細胞瘤哺乳類細胞基因突變實驗;人類淋巴細胞培養的體外染色體畸變實驗;中國倉鼠肺細胞的體外染色體畸變實驗;BALB/c3T3體外轉型實驗。在Ames沙門氏菌突變實驗和大鼠、小鼠體內微核試驗中,未發現突變。

對妊娠及哺乳的影響本藥屬於妊娠B類。按臨床劑量形成的血漿濃度折算,12倍的去羥肌苷對大鼠的生育力和胎兒無影響;14.2倍的去羥肌苷對家兔的生育力和胎兒也無影響。12倍的去羥肌苷對雌性大及其幼仔在哺乳中期和晚期有輕度毒性。這些大鼠進食量和體重減少,而後代的體格和功能發育均不受影響。第二代無明顯變化。有實驗顯示,去羥肌苷能通過大鼠的胎盤轉運給胎鼠。對妊娠婦女尚未有充分核實的研究。動物生殖實驗並不能完全預測人類對藥物的反應。因此,妊娠期除非確實需要時,才應該使用本藥。

為監控孕婦服用本藥及其它抗病毒藥物對胎兒的影響,醫生應對服藥的患者進行登記。

美國疾病控制中心建議,為減少產後HIV的傳染,HIV感染的母親不要給新生兒哺乳。大鼠實驗發現,去羥肌苷及其代謝物可經乳汁分泌。目前還不知道去羥肌苷是否在人類的乳汁中分泌。

對兒童的影響已有充分的成人和兒童的藥代動力學研究表明,兒童可使用去羥肌苷。

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