齊夫多定
商品名惠妥滋 Videx
通用名二脫氧肌苷
英文名Didanosine
藥理作用
本品能抑制HIV的複製。在細胞酶的作用下轉化為具有抗病毒活性的代謝物雙去氧三磷酸腺苷(ddATP)，為人類免疫缺陷病毒(HIV)複製抑制劑。其作用機制與齊多夫定相似。對進行性HIV感染者，如不能耐受齊多夫定(Zidovudine)，或有明顯的臨床或免疫上的惡化時改用本品，會有某些改善。微生物學 體外HIV敏感性 ：使用HIV-1感染的成淋巴細胞系和單核細胞/巨噬細胞培養，測定本藥體外抗病毒活性。在成淋巴細胞系，50%抑制病毒複製的藥物濃度（IC50）範圍在2.5-10 μM之間（1μM=0.24 μg/mL）。同樣，對於單核細胞/巨噬細胞培養，IC50範圍在0.01-0.1 μM之間。儘管體外HIV對 去羥肌苷的敏感性已確定，去羥肌苷對人體內HIV複製的抑制作用尚不明確。
耐藥性
從體外和經去羥肌苷治療的病人中都分離出了對去羥肌苷敏感性減弱的HIV-1病毒。對去羥肌苷治療的病人中分離出的HIV病毒進行遺傳分析，發現其逆轉錄酶中有三個胺基酸發生了突變，即K65R、L74V和M184V。臨床分離株L74V的突變發生率最高。對接受去羥肌苷單藥治療6-24個月的60例病人（其中有些患者先前曾接受過齊夫多定治療）中分離出HIV-1病毒進行表型分析發現，60個患者中有10個患者，其病毒對去羥肌苷的體外敏感性減弱了10倍。臨床上分離出的敏感性降低的病毒，或多或少都發生了與去羥肌苷相關的突變。至於遺傳型與表型在臨床的相關性，目前尚未確定。
交叉耐藥
經齊夫多定和去羥肌苷聯合治療後，39例病人中分離出HIV-1病毒，其中有2例在體外對齊夫多定、去羥肌苷、扎西他濱和拉米夫定的敏感性降低。這些分離出的病毒在逆轉錄酶中有五個突變，即A62V、V751、F77L、F116Y和Q151M。這些發現的臨床意義尚不明確。
毒理學
小鼠和大鼠的為期大於90天的長期毒性實驗中發現，當去羥肌苷劑量相當於人的吸收劑量的1.2-12倍時，引起劑量-限制性骨骼肌肉毒性。而在狗的長期毒性實驗中，未發現此毒性。目前尚不明確此發現與人服用去羥肌苷是否會發生肌肉病變的相關性。然而，已有報導服用本藥或其它核苷類藥物會發生肌肉病變。
臨床研究
1、聯合用藥為期48周的開放隨機研究入選了756個初次接受治療的患者，比較本藥（400 mg qd）、司坦夫定和nalfinavir合用，與齊夫多定、拉米夫定和nalfinavir合用的治療情況。387例患者的研究結果表明，經24周治療後，血清HIV的RNA水平低於每毫升400個複製數和CD4細胞增加的患者比例相似。另外，多中心開放、隨機的臨床研究STAR2，對205名首次接受治療的患者比較了本藥加用司坦夫定和茚地那韋與齊夫多定加用拉米夫定和茚地那韋兩種治療方案，結果顯示，在48周內，無論是HIV的RNA抑制程度，還是CD4細胞的增加，兩種治療方案作用相同。
2、單一療法兩項隨機雙盲研究分別入選了617例和913例有HIV症狀或已接受治療1年以上的病例，比較本藥（每日2次）和齊夫多定（每日3次）的療效。結果表明，在初次接受治療的患者中，兩者對HIV疾病的進展作用相同 ；接受本藥治療的患者死亡率為26%，接受齊夫多定治療的患者死亡率為21%。先前接受過齊夫多定治療的患者，轉為去羥肌苷治療，其HIV疾病進展和死亡率（32%）比齊夫多定（41%）低。然而，兩組的存活率相同。另有一項隨機雙盲研究入選了831例兒童患者，這些患者已接受齊夫多定（180 mg/m2，每6小時1次），去羥肌苷（120 mg/m2，每12小時1次）或齊夫多定（120 mg/m2，每6小時1次）加用去羥肌苷（90 mg/m2，每12小時1次）一年半以上的治療。與齊夫多定單藥治療比較，本藥治療或本藥與齊夫多定合用的患者，其HIV疾病的進展和死亡率較低。
適應症
與其他抗病毒藥物聯合使用，用於治療Ⅰ型HIV感染。 愛滋病的治療
用法與用量
成人 ：體重≥60 kg者，片劑的推薦劑量為200 mg bid或400 mg qd，緩衝粉劑為250 mg bid。體重<60 kg者，片劑的推薦劑量為125 mg bid或250 mg qd，緩衝粉劑為167 mg bid。
兒童 ：推薦劑量為120 mg/m2，每日2次。兒童每日1次的治療方案尚未確定。本藥應在餐前至少30分鐘給藥，或在進食2小時後空腹服用。無論是每日1次還是每日2次，為提供足夠的緩衝液以防止去羥肌苷在胃內被酸降解，每次至少應服用2片相應的劑量。200 mg規格的片劑只用於每日1次治療方案。為避免胃腸道不良反應，每次用量不應超過4片。
腎功能損害者：推薦劑量如下 ：肌酐清除率>60 mL/分，體重≥60 kg者，給予片劑400 mg qd或200 mg bid（緩衝粉劑250 mg bid），體重<60 kg的患者，給予片劑250 mg qd或125 mg bid（緩衝粉劑167 mg bid） ；
肌酐清除率為30-59 mL/分，體重≥60 kg的患者，給予片劑200 mg qd或100 mg bid（緩衝粉劑100 mg bid），體重<60 kg的患者，給予片劑150 mg qd或75 mg bid（緩衝粉劑100 mg bid） ；
肌酐清除率為10-29 mL/分，體重≥60 kg者，給予片劑150 mg qd（緩衝粉劑167 mg qd），體重<60 kg的患者，給予片劑或緩衝粉劑100 mg qd ；
肌酐清除率<10 mL/分，體重≥60 kg的患者，給予片劑或緩衝粉劑100 mg qd，體重<60 kg的患者，給予片劑75 mg qd（緩衝粉劑100 mg qd）。
對兒童腎功能損害者，尚無實驗數據表明需調整劑量，但可考慮減少劑量或延長用藥間隔。連續腹膜透析或血液透析的病人建議使用常規用量。血液透析後，不需要再補充給藥。
藥物過量：本藥用藥過量目前尚無已知的解毒藥。在I期臨床研究中，初始劑量為目前推薦劑量的10倍，發生的毒性有 ：胰腺炎、外周神經病變、腹瀉、高尿酸血症和肝功能減退。去羥肌苷不能通過腹膜透析排出，而血液透析能排出少量去羥肌苷。
咀嚼/分散片：成人 片劑應充分咀嚼，或在服用前溶解在至少1盎司的水中，攪拌直至完全混勻，立即飲用全部溶液。若需要另外調味，溶液可用1盎司的蘋果汁稀釋，服用前再次攪拌後立即服用。加有蘋果汁的溶液在室溫17-23oC可穩定1小時。
口服緩衝粉劑：將藥粉倒入4盎司飲用水中，攪拌2-3分鐘直至完全溶解，立即服用。不要加果汁或其他酸性溶液。
小兒口服緩衝粉劑：首先必須將藥粉配成20 mg/mL的初始溶液，再加入抗酸成分，使最終濃度為10 mg/mL。步驟如下 ：在藥瓶中，2 g或4 g藥粉分別加入100 mL或200 mL純水，配成20 mg/mL的初始溶液，立即把1份20 mg/mL的初始溶液或是和雙倍濃度的Mylanta溶液混合，或是用Mylanta TC混懸液配製成10 mg/mL的終混合液。此混合液應分裝於大小合適的密閉玻璃或塑膠容器（HDPE、PET或PETG）中，置於冰櫃內保存，2-8oC下最多可存放30天。每次使用前應輕搖，使混合液充分混勻。
不良反應
本品的嚴重毒性是胰腺炎，其他重要的毒性還有乳酸性酸中毒，脂肪變性重度肝腫大，視網膜病變和和視神經炎，以及外周神經病變。在臨床實驗中，發生率較高的不良反應有腹瀉、神經病變、皮疹/瘙癢、腹痛、胰腺炎、頭痛、噁心、嘔吐。在臨床實驗中，發生率較高的實驗室異常有 ：SGPT或SGOT升高（大於正常上限值的5倍）、鹼性磷酸酶升高（大於正常上限值的5倍）、澱粉酶升高（大於正常上限值的1.4倍）、尿酸升高（>12 mg/dl）、膽紅素升高（大於正常上限值的2-2.6倍）、脂肪酶升高（大於正常上限值的2倍）。
臨床發現 ：本藥被批准使用後，經常報告的較嚴重的不良反應如下（因這些不良反應均為自願報告，總樣本數不明，無法計算發生率）：全身反應-脫髮、過敏反應、無力、疼痛、寒戰和發熱。消化系統-厭食、消化不良和腹瀉。外分泌腺-胰腺炎、唾液腺炎、腮腺腫大、口乾、眼乾。造血系統-貧血、白細胞缺乏症、血小板缺乏症。肝臟-乳酸性酸中毒和肝臟脂肪變性，肝炎和肝功能衰竭。代謝-糖尿病、高血糖或低血糖。肌肉骨骼系統-肌肉疼痛（伴有或不伴有肌酸磷酸激酶升高）、引起腎功能衰竭而需血液透析的橫紋肌溶解，關節痛和肌肉病變。兒童患者中發生的不良反應及嚴重的實驗室檢查異常的類型和發生率均與成人的相同。
禁忌症
孕婦忌服。
儲存
所有劑型都應貯藏於密閉瓶中，15-30oC保存。
注意事項
禁用患者
1、對去羥肌苷和其他配方成分有明顯過敏的患者禁用。?
2、胰腺炎 合用司坦夫定的患者，無論是否合用羥基脲，發生胰腺炎的可能性較大。為了維持生命，必須使用有胰腺毒性藥物的患者，建議暫停使用本藥。有胰腺炎危險因素的患者，儘量避免使用本藥，必需使用時，務必謹慎。HIV感染的晚期患者發生胰腺炎的可能性高，需密切觀察。腎功能損害的患者，若劑量不作調整，也較容易發生胰腺炎。胰腺炎的發生率與劑量有關。在Ⅲ期研究中發現，若用藥超過推薦劑量，其發生率為1%-10%，而採用推薦劑量時的發生率為1%-7%。兒科研究發現，首次劑量低於300 mg/m2/日時，胰腺炎發生率為3%（2/60） ；高劑量時，發生率為13%（5/38）。兒童患者出現胰腺炎的症狀和體徵時，應暫停使用本品，一旦確診為胰腺炎，應禁用去羥肌苷。
3、乳酸性酸中毒和脂肪變性重度肝腫大這些情況多發生在女性，肥胖和長期的核苷攝入可能是引起上述情況的危險因素。若有患肝臟疾病的危險因素，患者應慎用本藥。因這些情況也發身於無危險因素的患者，所以用藥時也需密切監測臨床或實驗室檢查結果，一旦出現乳酸酸中毒或明顯的肝毒性（包括肝腫大和脂肪變性，轉氨酶可能不升高），應暫緩治療。
4、視網膜病變和視神經炎在成人和兒童患者中，均有視網膜病變和視神經炎發生。服用本藥的患者應定期接受視網膜檢查。外周神經病變服用本品治療的病人可出現外周神經病變，表現為手足麻木刺痛。HIV感染的晚期患者、有神經病變病史，以及同時使用如司坦夫定等神經毒性藥物的患者，較易發生外周神經病變。如在療程中發生了外周神經病變的症狀，待中毒症狀消退後，患者仍能耐受減量的本藥治療。
5、重複使用本藥治療後，若再出現外周神經病變，需考慮完全停止本藥治療。
苯丙酮尿症患者 ：每片去羥肌苷咀嚼/分散片中含苯丙氨酸36.5 mg。
限制鈉鹽攝入量的患者 ：去羥肌苷緩衝粉劑單劑量包裝含1380 mg的鈉。
腎功能損害患者（肌酐清除率<60 mL/分） ：因藥物的清除率降低，較易發生毒性反應，因此，對這類患者應減少本藥的用量。去羥肌苷分散片含8.6 MEQ的鎂，若長期使用，會加重患者的鎂負荷。
肝功能損害患者 ：肝功能的減退是否影響去羥肌苷的藥代動力學尚不明確，使用本藥時應監測其毒性。另外，本藥與無症狀高尿酸血症相關，若不能降低血中的尿酸濃度，必須暫停使用本藥。應告知患者，去羥肌苷與其它有相似毒性的藥物合用時，其不良反應比單用本藥更易發生。與某些藥物合用或飲酒，可能增加本藥的毒性。
6、為保證胃內的酸中和，每次至少應服用2片，但不宜超過4片，避免過多的抗酸成分引起胃腸道副作用。另外，還應告知患者，本藥並不能治癒HIV感染，患者仍可能繼續發展產生與愛滋病或ARC相關的疾病，包括機會致病菌感染。另外，本藥也不能預防HIV通過性接觸或血液污染而造成傳染。目前，長期使用本藥的遠期效果尚不明了。
7、致癌、致畸性及對生育能力的影響： 一項去羥肌苷對小鼠和大鼠的終身致癌作用的研究，為期分別為22和24個月。在小鼠實驗中，不論雌雄，去羥肌苷的初始劑量均為120、800和1200 mg/kg/日，8個月後，雌性小鼠的劑量減少為120、210和210 mg/kg/日，雄性小鼠的劑量減少為120、300和600 mg/kg/日。雌性小鼠不能耐受兩個較高劑量，雄性小鼠不能耐受最高劑量。按相對AUC比較，雌性小鼠所用的小劑量，相當於人用最高劑量的0.68倍，雄性小鼠所用的小劑量相當於人用最高劑量的1.7倍。在大鼠實驗中，去羥肌苷的初始劑量為100、250和11000 mg/kg/日，18個月後，高劑量減少為500 mg/kg/日。雌雄兩性大鼠所用的高劑量相當於人用最高劑量的3倍。即使使用最大耐受劑量，去羥肌苷均不會增加小鼠或大鼠腫瘤的發生率。去羥肌苷在以下遺傳毒性實驗中呈陽性 ：大腸桿菌測試株WP2uvrA細菌突變實驗 ；L5178Y/TK≥小鼠淋巴細胞瘤哺乳類細胞基因突變實驗 ；人類淋巴細胞培養的體外染色體畸變實驗 ；中國倉鼠肺細胞的體外染色體畸變實驗 ；BALB/c3T3體外轉型實驗。在Ames沙門氏菌突變實驗和大鼠、小鼠體內微核試驗中，未發現突變。對妊娠及哺乳的影響 本藥屬於妊娠B類。按臨床劑量形成的血漿濃度折算，12倍的去羥肌苷對大鼠的生育力和胎兒無影響 ；14.2倍的去羥肌苷對家兔的生育力和胎兒也無影響。12倍的去羥肌苷對雌性大及其幼仔在哺乳中期和晚期有輕度毒性。這些大鼠進食量和體重減少，而後代的體格和功能發育均不受影響。第二代無明顯變化。有實驗顯示，去羥肌苷能通過大鼠的胎盤轉運給胎鼠。對妊娠婦女尚未有充分核實的研究。動物生殖實驗並不能完全預測人類對藥物的反應。因此，妊娠期除非確實需要時，才應該使用本藥。為監控孕婦服用本藥及其它抗病毒藥物對胎兒的影響，醫生應對服藥的患者進行登記。美國疾病控制中心建議，為減少產後HIV的傳染，HIV感染的母親不要給新生兒哺乳。大鼠實驗發現，去羥肌苷及其代謝物可經乳汁分泌。目前還不知道去羥肌苷是否在人類的乳汁中分泌。對兒童的影響 已有充分的成人和兒童的藥代動力學研究表明，兒童可使用去羥肌苷。
有效期
兩年
醫保情況： 醫保藥
處方藥： 否
齊多夫定
齊多夫定1、與Ganciclovir合用：在一些晚期病人可以增加血液毒性。如果這些病人需聯合用藥，劑量應減少或者停用其中的一種或兩種藥物以減輕肝臟毒性，聯合用藥患者應經常進行包括血紅蛋白.紅細胞壓積，白細胞分類與計數等的檢查。
齊多夫定2、與α-干擾素合用：與α-干擾素合用出現血液毒性已有報導，與聯合套用Ganciclovir一樣，如有必要需減小劑量或停用其中的一種或兩種藥物，應經常監測血液學參數。
3、骨髓抑制藥/細胞毒性藥物：本品與能影響RBC.WBC計數或細胞毒性藥物合用有增加血液毒性的危險。
4、丙磺舒：丙磺舒通過抑制葡萄醛酸和/或降低腎臟對本品的排泄導致本品血藥濃度升高的資料還很有限。一些病人合用丙磺舒出現感冒樣症狀包括肌肉痛，不適，發熱或皮疹。
5、苯妥因：有報導服用本品的病人苯妥因血藥濃度較低，但其中有一例升高，但是在12名HIV陽性的自願者在每4小時服用300mg本品情況下服用300mg苯妥因，本品的清除率降低了30%。
6、美沙酮：在一藥代動力學研究中，9例HIV陽性患者接受美沙酮（30～90mg/日）同時用本品（每4小時200mg），給藥14天，未見美沙酮藥代動力學變化，美沙酮維持量也未作調整，其中有4名病人，平均AUC提高了兩倍，五名病人，情況與對照組相同。這一現象確切的機制及臨床意義尚不明確。
7、氟康唑：與氟康唑合用，可影響本品的清除率與代謝，在一藥代動力學相互作用研究中，12名HIV陽性男性接受本品200mg每8小時單獨或合用400mg氟康唑每日，氟康唑增加本品的AUC（74%，範圍8%～173%），半衰期延長（128%，範圍-4%～189%），臨床意義尚不明確。
8、Atolaquone：14名HIV感染志願者每12小時服用Atovaquone片750mg，同時每8小時同服本品200mg，本品清除率降低24±12%，導致血漿本品的AUC升高35%±23%，葡萄糖醛酸代謝物比例從平均4.5下降至3.1。本品對Atovaquone的代謝卻無影響。
9、壬二酸：6名HIV感染者每8小時服壬二酸250mg（n=5）或500mg（n=1）同時每4小時服本品100mg。結果本品的AUC升高78±61%，血漿GZDV的AUC降了22±10%。GZDV/本品尿排泄率下降58±12%，消除半衰期沒有變化，這一結果提示壬二酸可能通過抑制首過效應增加了本品的生物利用度，儘管臨床意義還不明確，兩藥合用應密切監視可能出現的不良作用。本品對壬二酸的藥代動力學沒有改變。
10、拉米夫定：12名無症狀HIV陽性病人同服本品與拉米夫定，二者AUC與總清除率都沒有發生變化，但本品Cmax增加39±62%。
11、其它藥物：單劑本品與利福平同用，AUC降低48±34%，但是，每日一次服用利福平對多次本品給藥的影響還不清楚，影響DNA複製的一些核苷類似物如利巴韋林在體外試驗中，拮抗本品的抗病毒活性，應避免與這樣的藥物合用。
齊多夫定
使用劑量超過50g的成人與兒童事件均有報導，均不是致命性的。這些報導的事件是自發的或誘導的噁心、嘔吐。血液變化短暫不嚴重，一些病人出現非特異性中樞神經系統症狀如頭痛、頭暈、睏倦、乏力與神志不清。一35歲男性一次服用36g本品，3小時後出現癲癇發作，因未發現其它病因，可能系藥物所致。所有的病人都恢復，未留下後遺症。血液透析或腹膜透析對本品的排泄無影響，但其代謝物GZDV排泄增加。
齊多夫定 - 市場
齊多夫定齊多夫定（AZT）這個早已問世，卻又沒有被捧紅的抗愛滋藥物，居然還在繼續努力前行，而且還取得了不錯的成績，讓大家刮目相看。據健康網數據，在2005年7月份，齊多夫定居然還是一個重量級產品，其原料的價格每公斤一度上升到400多美元。
齊多夫定最先於1964年合成，經過科學家對化合物的不斷篩選後，由英國威爾康公司開發上市，1987年3月獲得美國FDA批准，首次用於抗HIV/AIDS預防和治療，商品名為“立妥威”，在20世紀已有近百個國家用於臨床，並載入1998年版英國藥典和2000年版美國藥典，至今累計銷售收入已達40億美元。更是美國FDA在1987～1999年批准的17種治療愛滋病藥物中位列第一。
2001年12月齊多夫定膠囊劑在中國的行政保護期滿後，東北製藥總廠於2002年8月獲得SFDA頒發的新藥證書和生產批件，商品名為“克度”。
由於各國政府對抗艾藥大開綠燈，嚴格控制這類藥物的價格，生產企業自然不會在一個沒有多大盈利空間的產品上耗費時間和精力。但是隨著每年全球特別是開發中國家發病率的大幅增長，龐大的需求使企業仍有興趣開發和關注這些品種。
目前，中國國內主要生產企業包括有東北製藥總廠、山東鳳凰製藥股份有限公司、杭州科本化工有限公司、廈門邁克製藥集團、安徽貝克藥業等，其中安徽貝克藥業擁有國際領先的手性化合物chiralcompounds合成技術，在2002年以後相繼投產了幾種抗愛滋病藥物，包括齊多夫定、拉米夫定、司他夫定等原料藥。
由於齊多夫定的用量較小，所以中國國內生產企業也非常少，但是近來迫於愛滋病用藥市場的強烈需求，仍處於供求不足的狀態，多數廠家沒有現貨，訂單已經排到下半年。如此看來，這個市場還是有相當大的空缺。
