腎素血管緊張素醛固酮系統

腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAA）或腎素-血管緊張素系統（renin-angiotensinsystem,RAS）是人體內重要的體液調節系統。RAS既存在於循環系統中，也存在於血管壁、心臟、中樞、腎臟和腎上腺等組織中，共同參與對靶器官的調節。在正常情況下，它對心血管系統的正常發育，心血管功能穩態、電解質和體液平衡的維持，以及血壓的調節均有重要作用。

基本信息

• 中文名：腎素-血管緊張素-醛固酮系統
• 英文名：renin-angiotensin-aldosteronesystem
• 其他外文名：RAAS

• 類別：體液調節系統

簡介

傳統的觀念認為，循環系統中腎素（renin）主要來自腎臟，它是由腎近球細胞合成和分泌的一種酸性蛋白酶，經腎靜脈進入血液循環，以啟動RAS的鏈式反應。當各種原因引起的腎血流灌注減少時，腎素分泌就增多；當血漿中Na+濃度降低時，腎素分泌也增加。近十幾年來隨著分子生物學技術的廣泛套用，以Dzau等為代表的學者發現，在心肌、血管平滑肌、骨骼肌、腦、腎、性腺等多種器官組織中均有腎素及血管緊張素原的基因表達，且這些組織富含血管緊張素轉換酶（angiotensin-convertingenzyme,ACE）和血管緊張素Ⅱ的受體，從而證實除全身性的RAS外，在心血管等器官組織中還存在相對獨立的局部RAS，它們通過旁分泌和（或）自分泌方式直接調節心血管活動。越來越多的證據表明，這種局部RAS比循環RAS在心血管活動調節中起著更直接、更重要的生理與病理作用。

鏈式反應

鏈式反應

RAS鏈式反應過程如下（如圖）：①血漿中，或組織中的腎素底物，即血管緊張素原（angiotensinogen），在腎素的作用下水解，產生一個十肽（1—10），為血管緊張素I（angiotensinI,AngI）。②在血漿和組織中，特別是在肺循環血管內皮表面存在ACE，AngI在ACE的作用下，其C—末端水解切去2個胺基酸殘基，產生一個八肽（l—8），為血管緊張素II（angiotensinII,AngII），也可在ACE2作用下，C—末端失去一個胺基酸殘基而生成九肽（1—9）的血管緊張素1—9（Angl—9）。③AngII被血漿和組織中的ACE2、氨基肽酶和中性內肽酶（NEP）酶解，在N—末端切去一個胺基酸殘基，生成七肽（2—8）的血管緊張素III（AngIII），N—再失去一個胺基酸殘基而生成六肽（3—8）的血管緊張素IV（AngIV）。④在脯氨醯肽鏈內切酶（PEP）和脯氨酸羧基肽酶（PCP）的作用下，AngI的C—末端切去三個胺基酸殘基，或AngII的C—末端失去一個胺基酸殘基而形成七肽（1—7）的血管緊張素1—7（Angl—7）；Angl—9也可在ACE作用下，在C末端失去兩個胺基酸殘基而形成Angl—7，繼而Angl—7在氨基肽酶和NEP作用下，在N—末端再切去一個胺基酸殘基而生成血管緊張素2—7（Ang2—7），在N—末端再失去一個胺基酸殘基而形成血管緊張素3—7（Ang3—7）。⑤上述的血管緊張素家族成員還可在氨基肽酶、羧基肽酶和肽鏈內切酶的作用下繼續降解為無活性的小肽片段。

生物學作用

血管緊張素原經腎素途徑生成AngI，後者又經一系列不同酶的水解，生成許多不同肽段，構成血管緊張素家族，其成員包括：AngI（1—10）、AngII（1—8）、AngIII（2—8）、AngIV（3—8）、Angl—9、Angl—7、Ang2—7、Ang3—7等。目前對其中一些成員的生物學作用有較多的研究，但對另一些成員，如Ang2—7、Ang3—7等的生物學作用知之甚少。下面就該家族主要成員的生物學作用分述如下。

（1）血管緊張素受體：血管緊張素受體（angiotensinreceptor）簡稱AT受體，目前已發現有四種亞型，分別為AT1、AT2、AT3和AT4受體。AT1受體分布於人體的血管、心、肝、腦、肺、腎和腎上腺皮質等部位。AT2受體主要分布在人胚胎組織和未發育成熟的腦組織中，在成年人心肌部分腦組織中有少量分布。AT3受體尚未被克隆，該受體分布和信號通路等都不清楚。AT4受體廣泛分布於哺乳動物的心血管、腦、腎、肺等處。

（2）AngII的生物學效應：在眾多的血管緊張素家族成員中，AngII的作用最為重要。在循環系統中，AngII的生理作用幾乎都是通過激動AT1受體產生的。主要作用有：

①AngII可直接促進全身微動脈收縮，使血壓升高，也可促進靜脈收縮，使回心血量增多。

②AngII可作用於交感縮血管纖維末梢上的突觸前AngII受體，使交感神經末梢釋放遞質增多。

③AngII還可作用於中樞神經系統內的一些神經元，使中樞對壓力感受性反射的敏感度降低，交感縮血管中樞緊張加強；並促進神經垂體釋放血管升壓素和縮宮素；增強腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）的作用。因此，AngII可通過中樞和外周機制，使外周血管阻力增大，血壓升高。

④AngII可強烈刺激腎上腺皮質球狀帶細胞合成和釋放醛固酮，後者可促進腎小管對Na+的重吸收，並使細胞外液數量增加。血管緊張素II還可引起或增強渴覺，並導致飲水行為。心臟內局部RAS對心臟的主要作用包括：正性變力作用、致心肌肥大、調節冠狀動脈阻力和抑制心肌細胞增長。血管內局部RAS的主要作用包括：舒縮血管、影響血管的結構和凝血系統功能。

（3）其他成員的生物學效應：AngI不具有生理活性。AngIII可作用於AT1受體，產生與AngII相似的生物效應，但其縮血管效應僅為AngII的10%～20%，而刺激腎上腺皮質合成和釋放醛固酮的作用則較強。在某些病理情況下，如失血時，RAS的活動增強，並對循環功能的調節起重要作用。AngIV作用於AT4受體，產生與經典AngII不同的甚或相反的生理作用。AngIV能抑制左心室的收縮作用，加速左心室的舒張；它在促進收縮血管的同時，能刺激血管壁產生前列腺素類物質或一氧化氮，對血管收縮作用進行調節；AngIV還能調節腎血流量及水鹽平衡。在臨床醫療中的意義：過度激活的腎素-血管緊張素-醛固酮系統是產生高血壓的原因之一。下面幾類藥物可用於抑制腎素-血管緊張素系統：血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI），其作用是抑制血管緊張素轉換酶（ACE）的活性，從而減少血管緊張素II的生成，如卡托普利。血管緊張素II受體拮抗劑，通過阻斷血管緊張素II與AT1受體結合而起作用，如沙坦類藥物。腎素抑制劑，通過抑制腎素的合成和釋放，從而阻止RAS的啟動。

損害

RAS

RAS對血管壁的損害：循環中及血管平滑肌細胞和內皮細胞中RAS生成的血管緊張素II作用於自身或鄰近的平滑肌細胞引起血管收縮，也可作用於交感神經末梢和腎上腺而促進兒茶酚胺的釋放，繼而引起血管收縮，導致血壓升高。血管緊張素II可直接刺激血管平滑肌細胞的增生、肥大或作為自分泌生長因子誘導原癌基因的表達，增加平滑肌細胞蛋白質合成、細胞外間質增生，使血管壁增厚，小動脈壁和小動脈腔比值增加，血管阻力增加，導致血壓升高。同樣也引起全身細小動脈狹窄甚至閉塞，導致器官功能的損害，比如可導致眼底動脈硬化、出血、視網膜脫落甚至失明；外周大動脈粥樣硬化的發生髮展，甚至大動脈閉塞，引起走路時的間歇性跛行；腎動脈和腎小球動脈硬化、狹窄，導致腎小球萎縮、腎功能損害，繼而引起腎性高血壓，而高血壓又加重血管硬化和腎損害，形成惡性循環等。

RAS對心臟的損害：RAS除了引起局部收縮冠狀動脈之外，還能促進心肌細胞內鈣離子從肌漿網內釋出和改變細胞膜上慢鈣通道的通透性，增加鈣離子內流，使心肌細胞內鈣離子增高，增強心肌收縮力；RAS還作用於心臟傳導系統，使心率減慢，並使心排出量降低；RAS可促進心肌蛋白質合成，促進心肌細胞增生、肥大，使心室壁增厚，管腔縮小，影響心臟的舒張功能；在心肌缺血/梗死時，DNA合成增加，成纖維細胞生成的膠原增加，常引起心室纖維化；在缺血及再灌注情況下影響心肌代謝及心臟電活動的穩定性，加重缺血時的心肌損傷和促發室性心律失常。RAS通過水鈉瀦留和血管收縮而增加血容量和回心血量，大大增加心臟前負荷，加重心衰，同時心衰又激活RAS，形成惡性循環，最終導致全心擴大和終末期損害。

RAS對中樞神經的影響：RAS可增加交感神經興奮性，刺激交感神經節使節前神經元神經遞質的釋放增加；減少突觸前膜對遞質的攝取，促進末梢去甲腎上腺素的合成；促進腎上腺髓質釋放兒茶酚胺，從而增加外周血管阻力；抑制心臟迷走傳入神經，增加心排出量；可增加渴感，刺激飲水，並促進水的吸收，最終導致血壓升高。

RAS對腎臟的影響：RAS促進持續性醛固酮釋放而造成鈉瀦留；腎內RAS參與調節腎臟內腎小球－腎小管平衡、致小血管血流減少和鈉離子重吸收；降低腎小球濾過壓；從而增加血容量，導致血壓升高。