特發性低促性腺激素性性腺功能減退症

低促性腺激素性性腺功能減退(HH)包括一大組疾病先天性GnRH神經元缺陷、垂體促性腺激素缺乏或分子結構異常慢性全身性疾病、精神應激、嚴重體重丟失或長期劇烈運動都可引起促性腺激素缺乏。此外，促性腺激素缺乏也是一些先天性綜合徵(如Prader-Willi綜合徵，Laurence-Moon-Biedl綜合徵等)的一個組成成分促性腺激素缺乏的程度也具有不均一性一個極端是完全無青春期性成熟另一個極端是青春期延遲，中間是不同程度的過度類型。

基本信息

• 中文名：特發性低促性腺激素性性腺功能減退症
• 就診科室：內科
• 發病部位：全身

病因

睪酮常規檢查

IHH的遺傳特性在家系分析資料中不是單一類型，至少有3種不同的遺傳方式。

一些家系分析的結果，發現一個嗅覺缺失的父親生育了嗅覺缺失和(或)性腺功能減退的兒子而所生的女兒性腺發育和嗅覺正常更為有趣的例子是父親是卡爾曼綜合徵患者，經過長期人絨毛膜促性腺激素治療後，結婚並生育了患卡爾曼綜合徵的兒子。這些家系例證與常染色體顯性遺傳一致。另一些家系則是祖代和父代家庭成員沒有發現異常，第3代的兒女中男性和女性都有嗅覺缺失和性腺功能減退患者，這種遺傳方式顯然符合常染色體隱性遺傳。此外，還有一些家系父親正常母親是攜帶者，生育的子女中，只有男性出現性腺功能減退

促性腺激素結構圖

和(或)嗅覺缺失而女兒結婚後，生育的女性子代表現正常，而男性子代是卡爾曼綜合徵患者，屬於X-連鎖遺傳這種遺傳的不均一性不僅表現在遺傳方式上，即使是同一遺傳方式也存在表達的不均一性即同一家系發病的成員中，可有單純性腺功能減退而無嗅覺缺失，或只有嗅覺缺失而無性腺功能減退；嗅覺缺失的程度也存在差異，一些受累家庭成員的嗅覺缺失是不完全的只有嗅覺減退。一個更為突出的例證是一對20歲同卵孿生兄弟，其中一個是典型的卡爾曼綜合徵患者，而另1個只有嗅覺缺失，生殖器官發育正常，血漿促性腺激素和睪酮水平正常。

發病機制

胺基酸結構圖

X-連鎖遺傳型卡爾曼綜合徵的分子遺傳學基礎已經確定，X染色體短臂的末端部分是假常染色體區，這個區段的DNA序列與Y染色體的假常染色體區同源。當減數分裂時X和Y染色體的這個區段會發生DNA配對和交換。假常染色體區的基因在男女兩性都是雙倍劑量，因而能避免X染色體的失活。這個區段含有PHOX/SHOX(矮身材)基因、MI C2(一種細胞表面抗原)基因、點狀軟骨發育不全基因智慧型減退基因、STS(類固醇硫酸酯酶)基因和KAL1(卡爾曼綜合徵)基因等用基因圖技術可以確定KAL1基因位於Xp22.3區，靠近STS基因。在X-連鎖型卡爾曼綜合徵患者中，已發現KAL1基因存在大的或小的缺失，點突變和各種無義突變，導致構架改變和過早出現終止密碼子。少數患者在密碼區未發現有突變，變異的部位可能是在啟動子區。

鄰近基因的連帶缺失可引起卡爾曼綜合徵X-連鎖的魚鱗癬(STS基因缺失)、智慧型減退和(或)點狀軟骨發育不全KAL1基因的不同突變方式轉錄出不同的基因產物，後者與臨床表現的不均一性有關。現在已可套用Southern印跡技術分析胎兒的DNA在產前診斷X-連鎖型卡爾曼綜合徵。KAL1基因長約1.5Mb，編碼1個680胺基酸的糖蛋白，在功能上這個蛋白具有細胞外神經黏附分子的特性，可能是GnRH神經元從胎兒時期的嗅板遷徙到下丘腦內側底部的引路蛋白關於基因治療尚無可行的方案，但是KAL1基因及其編碼蛋白的結構已經闡明，有朝一日通過基因治療補充正常結構蛋白以預防卡爾曼綜合徵不是完全不可能的事情。至於常染色體顯性遺傳和隱性遺傳2種類型的致病基因現在仍所知甚少，是否在某條常染色體中存在著和KAL1相似的基因，還是KAL1基因亦與常染色體遺傳類型有關?此外，單純表達低促性腺激素性性腺功能減退而無嗅覺減退的患者是否亦是KAL1基因起著關鍵的作用?這些問題還有待於進一步的研究結果來回答。

臨床表現

隱睪示意圖

IHH患者在青春期前如無小陰莖、隱睪或其他器官或軀體異常，一般不易發現大多數患者是因為到了青春期年齡無性發育而求醫，少數患者有過青春期啟動，但是中途發生停滯性成熟過程未能如期完成這些患者的睪丸容積較大，可達到青春期Ⅱ期或Ⅲ期的水平。約90%的患者的喉結小，陰毛和腋毛缺如少數患者可有少量陰毛生長(Tanner陰毛Ⅱ期)80%的患者骨齡落後於實際年齡40%有嗅覺缺失或嗅覺減退。20%有男子乳腺增生。可有小陰莖、隱睪和輸精管缺如還可伴發其他軀體或器官異常，如面顱中線畸形：兔唇、齶裂、齶弓高尖和舌系帶短。神經系統異常：神經性耳聾、眼球運動或視力異常紅綠色盲、小腦共濟失調、手足連帶運動和癲癇。肌肉骨骼系統異常：骨質疏鬆肋骨融合、第4掌骨短、指骨過長和弓形足。其他系統異常：皮膚牛奶咖啡斑。腎發育不全或畸形先天性心血管病(主動脈弓右位、鎖骨下動脈狹窄房室傳導阻滯和右心肥大等)身高一般正常，少數患者身材矮。肥胖，智力一般正常。

診斷

血清促性腺激素

IHH的診斷有相當大的難度，對可疑的IHH患者要詳細採集病史，了解宮內和幼年生長發育的情況，是否存在生長停滯。一般地說，IHH的生長停滯相對較輕，身高基本上在同齡兒童正常身高的範圍以內但是，由於性激素長期處於低水平，過了青春期年齡的患者四肢生長過度，形成類無睪體型(下部量＞上部量，指距＞身高)有陽性家族史的患者應儘可能進行家系分析，已證實的遺傳方式有3種：X-連鎖、常染色隱性和常染色體顯性存在其他遺傳方式的可能性不能排除。體格檢查要特別檢查嗅覺，有嗅覺缺失或嗅覺減退者病情較嚴重。一部分患者可能有紅、綠色盲，齶裂和(或)兔唇等中線發育畸形，其他發育異常可見於中樞神經系統、骨骼和腎臟等，智力一般正常。兒童期陰莖小，睪丸可能下降不全。青春期年齡後沒有性發育的徵象。骨齡落後於實際年齡。腎上腺皮質功能初現在6～8歲時如期啟動。血清促性腺激素和性激素仍處於青春期前的低水平，GH水平正常當根據臨床表現和實驗檢查仍不足以確定診斷時，則需要長期的追隨觀察，一般把18歲作為一個界限，超過18歲仍無青春期啟動者可診斷為IHH。
鑑別診斷：

主要是特發性青春期延遲。特發性青春期延遲患兒生長遲緩，骨齡落後於實際年齡性幼稚血清促性腺激素和性激素水平低，以及促性腺激素對GnRH興奮無反應或反應減低等特點，與IHH非常相似，難以相互鑑別。多年來不少學者作了大量的研究，試圖尋找一種鑑別診斷試驗有效地將這2種情況鑑別開來。

檢查

下丘腦結構圖

1.血清性激素水平低於正常，LH和FSH水平正常低限或低於正常

2.GnRH興奮試驗無論是男性或女性患者，LH的分泌反應一般是減低的，少數患者完全無反應或反應正常。同一患者的LH反應可以和FSH反應不一致。

3.血清PRL基礎水平正常，PRL對促甲狀腺激素釋放激素(TRH)和氯丙嗪興奮試驗的反應一般正常，少數反應減低，個別反應過強。

4.患者的甲狀腺功能(臨床表現和TT4，TT3，FT4FT3和TSH)正常，TRH興奮TSH試驗一般反應正常，ACTH和皮質醇的晝夜節律正常，皮質醇對ACTH興奮的反應正常。

5.尿濃縮功能正常。

以上資料說明除下丘腦-垂體-性腺軸系外，腺垂體的PRL，GH，ACTH和TSH功能正常，神經垂體功能也正常。

預後

1.長期靜脈給藥治療會給患者生活帶來不便降低了患者對治療的順應性有發生靜脈炎的危險。

2.雌激素替代治療已有報導，長期大劑量服用雌激素使乳腺癌的發病率增高。子宮內膜癌的發病率增加4倍，在停藥後10年內仍有這種危險。

3.心肌梗死、肺梗死和血栓性靜脈炎的發病率增加。此外可有血壓增高、體重增加、水腫、高血鈣糖耐量減低和加重卟啉病等。
預防：

1.在雌激素替代治療期間應定期做乳腺婦科，心血管系統等方面的檢查。

2.性激素替代治療劑量要從小量開始，以避免骨骺過早閉合導致矮身材。