病因
引起女性青春期發育延遲的病因很多，包括體質性或家族性因素、下丘腦、垂體和性腺疾病、內分泌疾病、染色體異常、全身慢性或消耗性疾病，以及營養、精神、心理障礙與運動等。根據病因特點可將女性青春期發育延遲分為3類：①體質性（特發性）青春期延遲。②低促性腺激素性青春期延遲。③高促性腺激素性青春期延遲。下丘腦-垂體的病變所致者多為低促性腺激素性（血FSH、LH降低），而累及生殖腺的病變所致者多為高促性腺激素性（即血FSH、LH增高）青春期發育延遲。
臨床表現
1.體質性（特發性）青春期延遲體質性青春期延遲是兒童青春期發育延遲的主要原因之一。此類患者常有家族史，患者母親多有月經初潮推遲或其父親和同胞兄弟姐妹有青春期延遲病史。患者於13～16歲仍缺乏任何第二性徵的發育，其特徵為身材矮小、幼稚，從外觀上估計其年齡較實際年齡要小，但患兒完全健康，智力正常。大約60%的兒童其家族成員（尤其是父、母）有類似晚熟病史。但當達到一定年齡時則會自發地出現第二性徵發育成熟和身長突增，同時身高和骨骼亦達到正常。本症患兒青春期的啟動落後於實際年齡，骨齡超過18歲仍無青春期啟動者，以後絕大部分患者不能出現青春期發育，但有例外。
體格檢查可見身材矮小外，其他（包括外生殖器）均正常，營養狀況良好，部分兒童可出現早期青春期發育的某些特徵，如陰道黏膜改變，長出淺色毛髮，有時甚至可表現出非常早期的青春期乳腺發育徵象。促性腺激素水平和對GnRH的反應低於實際年齡而與其骨齡相適應，血漿GH對各種刺激試驗的反應正常或降低，但攝入小劑量性激素後則恢復正常。
2.低促性腺激素性性腺功能減退症
低促性腺激素性性功能減退症（HH），表現為青春期延遲、不孕、血清促性腺激素水平低下。HH大部分病例的分子機制尚不清楚，有認為是某些下丘腦垂體基因的單個基因突變。
（1）獲得性促性腺激素缺乏
顱內許多疾病如鞍內或鞍外腫瘤、頭顱外傷、感染等造成下丘腦、垂體損傷，性腺功能減退往往是腺垂體功能減退表現之一。顱咽管瘤為導致下丘腦、垂體功能障礙和性幼稚的最常見腫瘤。患者表現為頭痛、視覺障礙、矮小、糖尿病和肢體乏力，常有眼底和視野異常，除性激素低下外，還有其他激素受累。兒童鞍內腫瘤很少見，泌乳素瘤是鞍內腫瘤中較多見的一種，此外，其他鞍區的異位松果體瘤，多為生殖細胞瘤，部分患者表現為青春期不啟動，顱內壓增高的症狀伴其他垂體功能減退症狀，易發生尿崩症。組織細胞增生症（Hand-Schüler-Christian綜合徵）可侵襲下丘腦-垂體區域，表現有性功能減退，青春期不啟動，常有尿崩症及其他垂體功能減退。本病可表現為單一性局部病變，也可累及多臟器，如骨、肺、肝等。少見的中樞神經腫瘤尚有下丘腦或視神經膠質瘤、星形細胞瘤和嫌色細胞瘤。創傷、炎症和特異性感染（如結核等）引起青春期延遲者很少見，表現為性腺功能減退者也往往合併其他垂體激素降低。蛛網膜囊腫患兒也可出現全垂體功能低下及尿崩症。對於合併身材矮小。手足細小及智力較差者要考慮到中樞神經系統病變致垂體多種促激素缺乏的可能。
（2）先天性促性腺激素缺乏
①Kallmann綜合徵：為單一性促性腺激素缺乏，兒童期身體發育不受影響，於青春期年齡不出現第二性徵，表現為類宦官體型，四肢長，上部量/下部量<0.9，除性幼稚外，還伴有嗅覺障礙。②先天性腎上腺皮質發育不全合併促性腺激素缺乏症：患者青春期年齡不發育的主要原因是缺乏促性腺激素，但本病患兒多由於合併有糖皮質激素和鹽皮質激素缺乏，如不及時替代治療很可能存活不到青春期年齡。③單純性促性腺激素缺乏：性幼稚系促性腺激素低下所致，無身材異常，用促性腺激素治療可使性腺功能正常活動。④Prader-Willi綜合徵以明顯肥胖、矮小、性幼稚和智力低下為主要表現，尚有嬰兒期肌張力低、手腳小、雙眼杏仁樣面容等特徵，約有半數患者伴有15號染色體長臂的區間性缺失（Del15q11-12），幾乎所有患者均有父親來源的15號染色體缺失。⑤Laurence-Moon-Biedl綜合徵主要表現為肥胖、身材矮小、多指趾畸形、色素性視網膜炎、智力低下和低促性腺激素型性腺功能減退，為一種常染色體隱性遺傳病。患者視網膜病變是進行性加重直至失明。
（3）特發性垂體性矮小症
常因下丘腦釋放激素缺陷導致垂體功能低下，首先表現為矮小繼而表現性幼稚。身材矮小為早期表現，與單一性GH缺乏的患者不同，後者即使不用外源性類固醇類性激素治療也可在骨齡達到11～13歲時出現青春期發育，而本病患者GH治療後骨齡達到這一水平也不會出現青春期啟動，經性激素替代治療有效。
（4）功能性促性腺激素缺乏
全身明顯代謝紊亂、營養不良或精神因素、劇烈運動均可導致促性腺激素分泌低下，無法啟動性腺軸的功能活動，當上述因素去除，下丘腦-垂體-性腺軸的功能活動會恢復正常。據認為體重下降至正常80%以下時，常導致促性腺激素分泌功能障礙、性不發育或發育停滯。加強營養，使體重增加並保持一段時間後，下丘腦-垂體-性腺軸功能即可恢復。常見的疾病有神經性厭食、糖尿病、壞死性腸炎等。
慢性腎功能衰竭及其治療可干擾青春期啟動和發展，其涉及的途徑包括內分泌、代謝和神經心理學異常及藥物影響。
神經性厭食患者的內分泌激素變化較複雜，LH、FSH和雌二醇水平較低，病情嚴重者，LH脈衝頻率減少、脈衝幅度下降。體重低於理想體重的75%者，單次GnRH刺激後LH反應不明顯或消失，連續靜脈GnRH（頻率為90～120min）刺激，LH脈衝反應與正常青春期表現一樣，說明神經性厭食患者的閉經主要是功能性GnRH缺乏，劇烈運動引起青春期延遲和閉經是由於抑制了下丘腦GnRH脈衝發生器，造成促性腺激素分泌不足，與體重減輕並不相關。
囊性纖維化是影響西北歐白種人的常見疾病，可出現營養不良和生長發育延遲。後者是由於營養不良致下丘腦-垂體-性腺軸成熟延遲的結果。
3.高促性腺激素性性腺功能減退
大多數患者系遺傳因素導致的性腺分化和發育異常，如Turner綜合徵核型為45，XO或其變異型，呈女性外表，身材矮小，性幼稚、乳腺不發育，原發性閉經，常伴有身體的畸形。單純性性腺發育不全亦常見，核型46，XX、46，XY。其他病因導致高促性腺激素型青春期延遲者較少見，青春期前女孩因其他疾病進行化療或盆腔放療均可引起青春期發育延遲。此外，自身免疫性卵巢炎，因卵巢功能衰竭而引起原發性閉經、月經稀少或青春期發育停止等。
檢查
（一）實驗室檢查1.血、尿常規、紅細胞沉降率、肝、腎功能等檢查
可了解全身情況，必要時測血糖、尿糖、肝腎功能等。
2.內分泌激素檢查
主要測定促性腺激素（FSH、LH）和性激素（雌二醇、睪酮），測定雌二醇水平可以了解卵巢的功能狀況。當E2>33.03pmol/L（9pg/ml），一般認為已有青春期功能活動。但E2常有波動不能僅以此作為診斷依據。正常青春期啟動時夜間LH分泌增加，因而測定夜間LH更有診斷價值。GnRH興奮試驗對於鑑別體質性和病理性青春期延遲，鑑別垂體抑或下丘腦病變均有重要價值。
T3、T4、TSH測定了解有無甲狀腺功能低下，必要時測定腎上腺皮質功能狀況，了解有無腎上腺功能初現。
（二）其他輔助檢查
1.X線檢查
手腕平片測定骨齡應列為常規檢查，因青春期起始與骨齡的相關性明顯於其與實際年齡的相關性。頭顱X線檢查，顱咽管瘤大多有鞍區異常，且70%呈現鈣化，因此側位平片檢查可協助診斷。
2.B超檢查
可了解卵巢大小、形態及子宮發育情況。
3.CT和MRI檢查
CT和MRI對於中樞神經系統的腫瘤具有重要的診斷價值。
4.染色體檢查
對於性腺發育不全或某些特殊面容體徵者常提示需染色體核型分析。
5.腹腔鏡檢及性腺活檢
對疑有卵巢病變（如卵巢發育不良或腫瘤）者，必要時可行腹腔鏡檢查及性腺的活檢。
診斷
目前被多數學者接受的標準為女童13～13.5歲，未出現乳腺發育，15歲無陰毛生長，18歲未見月經初潮者，可診斷為青春期發育延遲。體質性青春期延遲必須排除各種病理性病因方面的診斷。如患者具備下列特徵即可診斷為體質性青春期延遲：①兒童期生長發育速度基本正常，而進入青春發育期年齡後出現發育落後，骨齡成熟相應延遲。②第二性徵發育晚於正常兒童性徵發育平均開始時年齡的2～2.5標準差以上。③有類似家族史。④無異常病史，體格檢查正常，實驗室篩查試驗正常。⑤當患兒骨齡接近正常青春期開始發育年齡時，自發出現性徵的發育和生長突增。GnRH刺激試驗對體質性和病理性青春延遲的鑑別診斷有重要價值。
鑑別診斷
首先應鑑別體質性與病理性青春期延遲。典型者根據其臨床特點不難區別，但部分病例須經過嚴密的隨訪觀察和一系列檢查後方能鑑別。女性青春期延遲也常需與原發性閉經進行鑑別。併發症
女性的青春期延遲會暫時影響婚後生育，而一旦正常發育之後，大部分人與正常人一樣不影響生育。因為女性的青春期延遲不復存在。治療
1.體質性青春期延遲因該症患兒最終會出現青春期啟動，一般不需治療。應對患兒性徵發育進行定期評價和有關激素的檢查。若某些患兒因發育落後於同齡人而產生精神壓力，甚至出現精神心理和行為方面的異常，必要時可適當給予藥物治療。女孩口服炔雌醇或結合雌激素（妊馬雌酮），連續服用3～6個月，並定期檢查患者性徵和身材發育情況。體質性青春期延遲患者經治療後，尤其骨齡達13～14歲，青春期會自發啟動，否則應考慮病理性原因。
2.病理性青春期延遲
（1）去除病因病因
能夠祛除者以病因治療為主，如手術切除腫瘤，積極治療全身性疾病，改善營養狀況等；對病因無法祛除者則需套用性激素替代療法。對高促性腺激素患者病因常無法祛除，主要以激素替代治療促進性徵發育、月經來潮或促使生長，但對染色體核型中有Y染色體者應作性腺切除。功能性低促性腺激素患者，由於青春期延遲是繼發於其他疾病，原則上是治療原發病，加強營養、改善體重或調整運動量和方式，這部分患者不需要外源性激素治療，上述情況改善後，會自發出現性發育。
（2）激素替代治療
雌激素治療是否會加速骨骺閉合是普遍關注的問題，現已明確超生理劑量雄激素方具此作用，一般用炔雌醇無促骨骺閉合作用，有輕度促長骨生長作用，長期套用可使乳腺稍發育。對原發性性腺功能減退患者需長期性激素替代治療，初始小劑量，類似於體質性青春期延遲的治療方法，2～3年後逐漸增加到成人替代量，以模擬正常青春期啟動後的激素水平。初量為炔雌醇5?g/d或結合雌激素（妊馬雌酮）。以後2～3年逐漸增加到炔雌醇或結合雌激素（妊馬雌酮），維持劑量應能達到撤退性出血。出現撤退性出血或開始治療6個月內，於口服雌激素加服孕激素（如甲羥孕酮）。
低促性腺激素型患者也可選擇外源性GnRH脈衝泵治療，這種方法更類似於生理性GnRH分泌，方法是皮下或靜脈內插管，治療1～2年絕大部分患者可完成性發育，並有排卵，由於這種方法價格昂貴。若患者尚有GH缺乏，則可從骨齡估計在骨骺閉合前患者身高還可增長多少，進行GH治療最為理想。
