病理
瀰漫性大B細胞淋巴瘤（表1）DLBCL病理形態上腫瘤細胞表現為大細胞，胞核大，兩倍於小淋巴細胞淋巴瘤。大部分情況下，主要的腫瘤細胞和中心母細胞（大無裂細胞）或免疫母細胞相似，最常見的表現為中心母細胞樣和免疫母細胞樣混合。其它細胞類型包括大裂或多葉細胞、間變性大細胞，後者和 T/ 裸細胞來源間變性大細胞淋巴瘤相一致。某些 DLBCL 富有小的 T 細胞或組織細胞，在工作分類中屬於瀰漫性大小混合細胞型，它和 T 細胞淋巴瘤或淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤相似。
免疫表型和基因異常
DLBCL 的 B 細胞相關抗原 CD19 、 CD20 、 CD22 和 CD79a 陽性， SIg 和 CIg+/- ， CD45+/- ， CD5+/- ， CD10+/- 。 30% 的病人有 Bcl-2 基因重組 [Harris NL 1994] 。根據基因分析結果， DLBCL 可分為兩種或三種亞型：生髮中心 B 細胞型 (gcb) 、激活外周血 B 細胞樣型 (ABC) 和第 3 型。生髮中心 B 細胞型的預後明顯優於後兩型。套用寡核苷酸陣列分析技術分析瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤的基因圖譜，可將 DLBCL 分為兩個預後不同的群體： B 細胞受體調節信號、重要蘇氨酸 / 絲氨酸磷酸化途徑和凋亡相關基因高表達和低表達兩組，高表達組病人預後不良。
Bcl-6 和 CD10 是生長中心 B 細胞的標記物，而 MUM1 主要表達於漿細胞和 B 細胞發育的晚期階段，為非 GCB 的標誌物。因此，套用免疫組化檢測 CD10 、 Bcl-6 和 MUM1 表達，以診斷 DLBCL 的病理亞型：生長中心 B 細胞型和非生髮中心型。 GCB 診斷標準為 CD10 陽性（ CD10 或 MUM± ）或 CD10 和 Bcl-6 共同陽性；如果 CD10 和 Bcl-6 均陰性，診斷為非 GCB 型。如果 Bcl-6 陽性而 CD10 陰性，根據 MUM1 表達決定亞型： MUM1 陽性為非 GCB ，陰性為 GCB 。套用免疫組化標準可以較準確地預測病人的預後。
P53 突變在 DLBCL 占 6%~33% ， P53 蛋白表達占 13%~70% 。
發生部位
典型的表現是病人出現結內或結外迅速長大的腫塊，可伴有症狀，隨著病情的發展常常發生擴散。可發生在結內和結外，原髮結外的可高達40%，結外最常見的部位是胃腸道（胃和回盲部），其實可發生在結外任何部位，如皮膚、中樞神經、骨、睪丸、軟組織、腮腺、肺、女性生殖道、肝、腎、脾和Waldeyer環。原發於骨髓和/或累及到血液的情況罕見。某些形態學的變異型多見於特定的部位，如原發於骨的DLBCL常常呈多葉核細胞。
臨床表現
DLBCL 是臨床常見的 NHL ，可發生於任何年齡段，中位發病年齡 50~60 歲。男性略多於女性。 DLBCL 可原發於淋巴結，約占 60% ，也可原發於結外器官或組織，占 40% ，約 55% 的病人為臨床 I~II 期。結內原發 DLBCL 常表現為淋巴結進行性腫大。 DLBCL 的臨床病程為侵襲性，但部分病人可治癒，治療後 CR 率達 67% 左右， 5 年生存率約為 44% 。雖然有幾組研究證明免疫母細胞型的預後較其它亞型差，但其它臨床研究未能得出相同的結論。結外原發 DLBCL 常常表現為不同的生物學行為和臨床特徵，原發睪丸或中樞神經系統 DLBCL 的預後明顯低於結內 DLBCL 。越來越多的研究證據表明，原發縱膈 B 細胞淋巴瘤是一種獨立的疾病，有獨特的免疫表型和臨床表現，預後和 DLBCL 相似。
常規診斷
1、轉移癌或惡性黑色素瘤鑑別大細胞性淋巴瘤與轉移癌或惡性黑色素瘤形態上有一定困難，免疫標記是解決這一問題的最好方法，但適當選擇抗體進行標記是非常重要的。如ALCL型的DLBCL，30%的病例可以不表達LCA，60%病例表達EMA。如果沒有足夠的對比，抗體標記也可以誤導診斷。
2、傳染性單核細胞增多症
傳染性單核細胞增多症免疫母細胞增生非常活躍，使其與大細胞淋巴瘤的鑑別困難。類似的旺盛的淋巴組織反應性增生也可見於其他的病毒感染和過敏反應。
如患者對補救化療敏感，大劑量化療和自體幹細胞移植一般可使４５％～５０％的患者長期無病生存。如患者在復發後沒有合適的移植捐贈者，可對患者進行化療聯合利妥昔單抗、放射及免疫治療或試驗藥物等其他方案的治療。
治療
I~II 期治療方案
瀰漫性大B細胞淋巴瘤 表3REAL 和 WHO 淋巴瘤分類提出了瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤的診斷，從 1994 年套用至今有十餘年，目前尚沒有針對早期 DLBCL 綜合治療和單純化療或單純放療的隨機對照研究。然而，已有多項隨機研究證明了 I~II 期侵襲性 NHL 的化放療綜合治療顯著改善了病人的生存率。這些研究中包括了工作分類中的中高度惡性 NHL ，大部分病人為瀰漫性大細胞淋巴瘤或 DLBCL 。綜合治療的原理和優勢在於，全身化療能有效地控制遠處器官亞臨床轉移，而放療能有效地控制局部復發。
單純放療
放射治療曾經是 I~II 期侵襲性 NHL 的主要治療手段，單純放療可以治癒約 50% 的早期病人。放療劑量為 35~50 Gy ，局部控制率達 90% 以上。表 2 總結了 I~II 期中高度惡性 NHL （大部分為瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤）單純放療的療效，5~10年生存率為 40%~60% ，但無病生存率僅為 31%~50% 。中國醫學科學院套用單純放療治療84例I期結內和結外NHL ，5 年總生存率達到 84% 。在韋氏環 NHL ， 34 例 I 期單純放療的 5 年生存率為90% ， 100 例 II 期單純放療的5年生存率為 61% 。
a、18% 的病人同時接受化療；b、所有病人年齡大於 70 歲； C 結內和結外中高度惡性淋巴瘤；
D 疾病相關生存率， 年齡 >60 歲的疾病相關生存率為 47% ，年齡 ≤60 歲為 75% 。
因此，放射治療是早期侵襲性 NHL 的治癒手段之一，雖然目前綜合治療是標準治療原則，但當腫瘤對化療抗拒或病人不能耐受化療，需要考慮根治性放療。
綜合治療
瀰漫性大B細胞淋巴瘤表3（1）單純放療和綜合治療隨機對照研究
為改善 I~II 期中高度惡性 NHL 的生存率，開展了綜合治療和單純放療的隨機對照研究。綜合治療改善了 I~II 期侵襲性 NHL 的生存率，單純放療的復發率比綜合治療高 10%~20% （表 3 ）。雖然臨床 III 期研究的病例數比較少，某些研究中使用舊的 CVP 方案，而非標準的 CHOP 方案，但這些證據表明，化療和放療綜合治療顯著改善了生存率， CR 率將近 90% ，無失敗生存率和總生存率為 63%~85% 。
在早期的隨機對照研究中大都採用放療後化療，此後，認識到隱性遠處轉移是 NHL 主要失敗原因，綜合治療很快轉變為化療後放療。最早 Landberg 等比較單純放療和放療後化療（以 CVP 方案化療）的療效，綜合治療改善了無病生存率和總生存率。此後的研究中採用了標準的 CHOP 化療方案。 1993 年 Yahalom 等進行了一組小的隨機研究，比較綜合治療和單純放療的療效， 44 例 I 期低度惡性和中度惡性 NHL 接受單純放療或放療後 CHOP 化療， 7 年無復發生存率分別為 20% 和 86% （ P <0.03 ）。 Aviles 等在一組大的隨機研究中證明了在 I 期韋氏環 NHL 的治療中，綜合治療療效明顯優於單純放療或單純化療，統計學上差別有非常顯著意義（ P <0.05 ）。最近墨西哥的研究再次證明，瀰漫性大細胞淋巴瘤放療後 6 周期 CHOP 化療的綜合治療優於單純放療，提高了無病生存率和總生存率（表 3 ）。CHOP ，環磷醯胺，阿黴素，長春新鹼，強地松； CVP, 環磷醯胺，長春新鹼，強地松； CSVP ，環磷醯胺，鏈黴黑素，長春新鹼，強地松。
* 韋氏環 NHL ，大部分為瀰漫性大細胞淋巴瘤。
（2）單純化療和綜合治療隨機對照研究
目前全世界已經正式發表了三項大的隨機對照研究，比較化療加放療綜合治療和單純化療的療效。這些研究證明了 I~II 期侵襲性 NHL 綜合治療療效優於單純化療（表 4 ）。另外，法國的一項研究認為，年齡小於 61 歲的更強化療方案 ABCVP 療效優於 CHOP 加受累野照射。
* 韋氏環 NHL ，大部分為瀰漫性大細胞淋巴瘤。CHOP ，環磷醯胺，阿黴素，長春新鹼，強地松。SWOG8736 的隨機對照研究包括 401 例大腫塊 I/IE 期和非大腫塊 II/IIE 期中高度惡性 NHL ，但未包括淋巴母細胞淋巴瘤， 75% 為瀰漫性大細胞淋巴瘤。 37% 為結外原發病變， I 期占絕大多數，為 68% 。隨機分為 8 個周期 CHOP 化療組和 3 周期 CHOP 化療加受累野照射組。綜合治療組和單純化療組的 5 年生存率分別為 82% 和 72% （ P =0.02 ）， 5 年無病生存率分別為 77% 和 64% （ P =0.03 ）。綜合治療組的毒副作用比單純化療組要低，嚴重的毒副作用分別為 30% 和 40% （ P =0.06 ）。
ECOG1484 從 1984 年到 1992 年進行了另外一組隨機對照研究，入組條件為年齡大於 16 歲的成人早期瀰漫性侵襲性 NHL ，根據工作分類包括瀰漫性大細胞型、混合細胞型和小核裂細胞型， 82% 的病人為瀰漫性大細胞淋巴瘤。臨床分期包括 I/IE 和 II/IIE 期，臨床 I 期可合併縱膈受侵、腹膜後淋巴受侵或大腫塊超過 10cm 。大部分病人為臨床 II 期，占 6
瀰漫性大B細胞淋巴瘤 表四1996 年Aviles等治療 316 例 I 期韋氏環 NHL ，根據工作分類，瀰漫性大細胞和免疫母細胞型分別占 57.3% 和 21.8% 。病人隨機分組接受放療後化療綜合治療、單純放療或單純化療，其 5 年總生存率分別為 90% 、 56% 和 58% ，相應 DFS 分別為 83% 、 48% 和 45% 。綜合治療療效明顯優於單純放療或單純化療，統計學上差別有非常顯著意義（P<0.05）。
目前正在研究更強的化療方案是否優於常規 CHOP 加受累野照射。法國的研究認為，老年 DLBCL 化療後加用放療未改善生存率。在年齡 <61 歲、無預後不良因素的 I~II 期侵襲性 NHL ，更強化療方案 ABCVP 療效優於 3 周期 CHOP 加受累野照射，但毒副作用明顯增加。由於 ABCVP 的毒副作用大，高劑量化療耐受性差，難以作為標準治療，也需要更多的臨床研究證實。
（3 ）綜合治療結果
化療後放療的綜合治療已被廣泛接受為成人 I ～ II 期 B 細胞來源中高度惡性 NHL 、特別是瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤的標準治療。表 5 總結了綜合治療的成熟治療結果， I ～ II 期瀰漫性大細胞淋巴瘤綜合治療後的 5 ～ 10 年總生存率和無病生存率為 63 ％～ 85% 。CHOP ，環磷醯胺，阿黴素，長春新鹼，強地松； CHVmP, 環磷醯胺，阿黴素，替尼泊甙（威猛），強地松。 NA: 未分析
A 癌症相關生存率為 82%
最近， Shenkier 等套用 3 周期 CHOP 化療加受累野照射治療 308 例 I ～ II 期瀰漫性大細胞淋巴瘤，其中 87% 為 B 細胞來源，取得了非常好的療效。中位隨診 86 個月， 5 年和 10 年總生存率為 80% 和 63% ，相應無進展生存率分別為 81% 和 77% 。
中國醫學科學院腫瘤醫院於 1983 年至 1997 年收治 507 例韋氏環 NHL ，大部分為 B 細胞淋巴瘤，全組 5 年癌症相關生存率和無病生存率分別為 62% 和 51% ，臨床各期 5 年癌症相關生存率分別為： I 期 91% 、 II 期 68% 、 III 期 35% 和 IV 期 20% 。 I 期單純放療和綜合治療組的 5 年癌症相關生存率分別為 90% 和 93% （ P = 0.823 ）， II 期分別為 61% 和 69% （ P = 0.079 ），綜合治療顯著改善了 5 年無病生存率，分別為 62% 和 50% （ P = 0.037 ）。
這些研究證明， CHOP 方案化療加受累野照射的綜合治療是目前 I/II 期瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤或 I ～ II 期侵襲性 NHL 的標準治療方案，但理想的化療周期數仍是未解決的臨床問題。從現有的研究證據來看， 3 ～ 4 周期 CHOP 方案化療加放療優於 6 ～ 8 周期 CHOP 方案化療或單純放療。長期隨診已經證明，化療同樣能導致白血病、第二原發實體瘤和心血管疾病發病率增高。因此，預後好或預後不良的 I ～ II 期 DLBCL 綜合治療時應考慮有效而最少的化療周期數，放射治療則採用受累野照射，以降低第二原發腫瘤危險性，減少毒副作用。
3、早期 DLBCL 的預後分組
I ～ II 期瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤的預後存在很大的差異，大腫塊是影響預後的重要因素。根據臨床分期、國際預後指數和大腫塊，將早期 DLBCL 分為三組： I 或 IE 期 IPI=0 的病人，套用 3 周期 CHOP 方案化療 + 受累野照射， 5 年生存率超過 90% ；而 I/IE 期和非大腫塊 II/IIE 期合併 IPI≥1 ，套用 3 周期 CHOP 方案化療 + 受累野照射， 5 年生存率為 70% ； II/IIE 大腫塊、無論 IPI 如何， 8 周期 CHOP 化療後 5 年生存率只有 50% （表 6 ），這組病人的預後接近於 III-IV 期病人，需研究更為有效的治療方案。
分期調整 IPI 的預後不良因素：任何 II 期，年齡大於 60 歲， LDH 增高，一般狀態 >0 ～ 1 。
III ～ IV 期治療方案
晚期中高度惡性 NHL 套用常規化療能取得較好的治療效果，長期緩解率 30 ％～ 50% 。 CHOP 是中高度惡性 NHL 首程治療的標準化療方案。 R-CHOP 方案可改善成人或老年 DLBCL 的生存率，已逐步成為標準治療方案。高劑量化療加骨髓移植作為首程治療未能改善晚期中高度惡性 NHL 生存率，但可能對高危侵襲性 NHL 或復發病人的治療有益。
1 ．化療方案和周期
晚期 DLBCL 的治療以化療為主， CHOP 仍然是侵襲性 NHL 的標準化療方案。 Kimby 等發表侵襲性 NHL 化療的綜述，包括 35 個臨床隨機對照研究， 44 個前瞻性研究， 11 個回顧性分析，共 21830 例病人，大部分病人為瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤。在未經選擇的晚期病人， CHOP 可治癒近三分之一的病人。 20 世紀 90 年代開始了大量臨床隨機研究， CHOP 標準化療方案和高強度化療方案如 m-BACOD 、 ProMACE-CytaBOM 和 MACOP-B 等或密集化療比較，而後者的毒副作用較高（表 7 ）。化療方案最為經典的隨機對照研究發表於 1993 年的新英格蘭醫學雜誌， Fisher 等套用不同的化療方案治療中高度惡性 NHL 。 1138 例中晚期（大腫塊 II 期、 III 期和 IV 期） NHL ，隨機分為 CHOP 、 m-BACOD 、 ProMACE-CytaBOM 和 MACOP-B 方案，總生存率和無病生存率無顯著差別（見表 7 ）。 ECOG 比較 CHOP 和 m-BACOD 治療 392 例瀰漫性混合細胞和瀰漫性大細胞淋巴瘤的療效，其 5 年無病生存率分別為 48% 和 49% （ P =0.54 ），但 m-BACOD 的 III/IV 級毒副作用明顯高於 CHOP 方案（ 23%∶3% ）。表 7 總結了最近十年中高度惡性 NHL 不同化療方案隨機分組研究結果，大部分研究採用 CHOP 方案和高劑量化療方案比較，生存率無顯著差別。 Khaled 和 Tirelli 等的研究證明， CHOP 方案優於 EPOCH 和 VMP 方案，而 Wolf 的研究認為 MACOP-B 改善了無事件生存率，但 CHOP 方案的總生存率高於 MACOP-B 方案。 僅有一項隨機研究證明，在預後不良因素的侵襲性 NHL ，高劑量 ACVBP 方案和常規 CHOP 方案比較，顯著改善了總生存率和無病生存率。
2 ．化療加免疫治療
美羅華 (Rituximab) 是一種具有鼠抗 CD20 變異區域的人類 IgG1 Kappa 抗體。臨床 II 期研究證明，中高度惡性 B 細胞淋巴瘤首次復發或第二次復發單用美羅華的總有效率為 32% 。最近， 13 例 DLBCL 和 4 例套細胞淋巴瘤（ MCL ）治療失敗或復發後接受美羅華治療，總有效率為 53% ， CR 和 PR 分別為 24% 和 29% 。 31 例晚期侵襲性Ｂ細胞淋巴瘤套用美羅華合併化療，總有效率 94% ， CR 61% ， PR 31% ， 2 例病變進展。
侵襲性 NHL 高發年齡為 60 歲，占全部病人的 50% ， 80% 為 DLBCL 。 CHOP 是年青侵襲性 NHL 的標準化療方案，但足量 CHOP 方案化療在老年病人可產生較大的毒性。老年 DLBCL 套用較低劑量 CHOP 方案化療療效差，完全緩解率僅為 40% ， 3 年無病生存率和總生存率分別為 30% 和 35% ～ 40% 。為提高老年 DLBCL 的療效，臨床上常套用化療合併免疫治療。
法國 GELA 的一項隨機對照研究表明，老年 DLBCL 套用 CHOP 方案加美羅華的療效優於單純化療。既往未治的 II ～ IV 期老年 DLBCL ，年齡 60 ～ 80 歲，一般狀態評分（ ECOG ） 0 ～ 2 分，有嚴重心臟或神經系統疾病而不能耐受阿黴素和 VCR 的病人除外。 399 例接受隨機分組研究， R-CHOP 的近期療效、無復發生存率和總生存率均優於 CHOP 方案， 5 年 EFS 分別為 47% 和 29%( P =0.0002) ， 5 年 PFS 分別為 54% 和 30%( P =0.0001) ， 5 年 DFS 分別為 66% 和 45%( P =0.00031) ， 5 年總生存率分別為 58% 和 45% （ P =0.0073 ），兩組毒性無顯著差別。分層分析顯示， Bcl-2 陽性表達病人， R-CHOP 方案顯著優於 CHOP ，中位隨診時間 2 年的總生存率分別為 67% 和 48% （ P =0.004 ），無事件生存率分別為 58% 和 32% （ P <0.001 ），而 Bcl-2 陰性的兩組的總生存率分別為 72% 和 67% ，無事件生存率分別為 60% 和 40% （ P >0.05 ）。
另外一項 ECOG/CALGB 老年人 DLBCL 的隨機研究中，年齡 ≥60 歲、 ECOG 0 ～ 3 分、 I ～ IV 期，至少有一項可觀察指標。 632 例病人先隨機分成兩組 R-CHOP(n=318) 和 CHOP(n=314) ，然後有 415 例治療有效的病人接受第二次隨機分組：美羅華維持 (MR ， n=207) 或觀察 (n=208) 。 R-CHOP 和 CHOP 組的 3 年 EFS 有顯著差別，但總生存率無差別。美羅華維持治療組和觀察組的 2 年 EFS 分別為 76% 和 61%( P =0.009) ，但總生存率無差別。 CHOP 化療後套用美羅華維持治療可顯著改善 EFS ，但 R-CHOP 化療後美羅華維持治療未改善 EFS ， 2 年 EFS 分別為 77%(R-CHOP) 、 79% (R-CHOP+MR) 、 74% (CHOP+MR) 和 45%(CHOP) 。如果將美羅華維持治療的病人除外， R-CHOP 和 CHOP 比較，顯著降低了失敗率，並提高了生存率。 3 年 EFS 分別為 52% 和 39%( P =0.003) ， 3 年總生存率分別為 67% 和 58%( P =0.05) 。
成年 DLBCL 在標準化療 CHOP/CHOEP 方案化療後加用美羅華能夠進一步提高療效，年齡在 18 ～ 60 歲、低危（ IPI 0 ～ 1 ）、 II ～ IV 期和大腫塊 I 期、 ECOG 0 ～ 3 分， 824 例隨機分成 CHOP 類單純化療和 CHOP 類似方案加美羅華，化療 6 周期，化療方案包括 CHOP-21 、 CHOEP-21 、 MACOP-B 和 PM itCEBO ，美羅華為 375mg/m 2 ，每 3 周 1 次。原發大腫塊或結外病變接受 30 ～ 40Gy 照射。 中位隨診 34 個月，美羅華加 CHOP 類似方案的 CR 率、無進展生存率和總生存率均優於單純 CHOP 類似方案， CR 率分別為 84.7% 和 66.0%( P =0.0003) ， 3 年無事件生存率分別為 79% 和 59%( P <0.0001) ， 3 年無進展生存率分別為 85% 和 68%( P <0.0001) ， 3 年總生存率分別為 93% 和 84%( P =0.0001) 。然而，在 HIV 感染的 B 細胞淋巴瘤中，隨機分組研究證實， R-CHOP 方案並不優於 CHOP 方案。
CHOP+ 美羅華已逐步成為晚期 DLBCL 的標準治療方案。最近的研究顯示，在 B cl-6 陰性的 DLBCL 套用 R-CHOP 方案和 CHOP 比較，前者能取得更大的治療增益，而 B cl-6 陽性的 DLBCL 套用 R-CHOP 方案並不優於 CHOP 方案。
3 、高劑量化療加幹細胞移植
CHOP 雖然是侵襲性晚期 NHL 的標準化療方案，但高危病人套用 CHOP 方案化療的預後仍然很差。大部分隨機對照研究認為高劑量化療加骨髓移植作為侵襲性 NHL 的首程治療和常規化療比較，未能提高生存率。但是，侵襲性 NHL 化療後復發，高劑量化療加骨髓移植挽救治療能提高其生存率。
（1）首程治療
目前全世界共有 7 項大的隨機對照研究比較常規化療和高劑量化療加幹細胞移植首程治療侵襲性 NHL 的療效，年齡都在 60 或 65 歲以下，多伴有一項或多項預後不良因素的臨床 III ～ IV 期。這些研究中， 5 項研究表明高劑量化療和常規化療結果相同，一項研究認為 ABCVP 高強度化療優於 ABCVP 加骨髓幹細胞移植，僅一項研究結果顯示高劑量化療（ CEEP+BEAM +ASCT ） 優於常規 8 個周期 CHOP 方案化療。因此，根據這些臨床隨機研究結果，目前高劑量化療加幹細胞移植仍不是侵襲性 NHL 首程治療的標準治療方案。
法國、義大利、德國和歐洲 EORTC 等 6 項隨機研究證明，侵襲性 NHL 首程治療套用高劑量化療加外周幹細胞移植未改善生存率和無病生存率（表9）。最近， Kaiser 等報導，臨床 II ～ IV 期、 LDH 增高、年齡 18 ～ 60 歲的侵襲性 NHL（Kiel 分類）進入隨機對照研究。根據 REAL 和 WHO 重新分類， 60% 為 DLBCL ， 12.5% 為原發縱隔 B 細胞淋巴瘤。病人接受 2 周期 CHOEP 方案化療後，部分緩解和完全緩解病人隨機分成兩組： 3 周期 CHOEP+ 受累野照射和 1 周期 CHOEP+BEAM+ 自體幹細胞移植和受累野照射，兩組的生存率、 EFS 均無顯著差別。根據 IPI 確定為高危或高中危 NHL 的病人兩組生存率仍未見顯著差別。高劑量化療組復發後挽救治療療效明顯低於常規化療組。 LNH93-3 等研究結果顯示， ACVBP 高強度化療優於骨髓移植。
僅有一項研究認為侵襲性 NHL 高劑量化療加自體幹細胞移植作為首程治療優於常規 CHOP 方案。 Milpied 等的研究包括年齡 15 ～ 60 歲的病人， 20% 的病人為臨床 I ～ II 期，瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤占 75% 。 IPI 指數為全部為低至中高危病人，未包括高危病人。高劑量化療改善了全組病人的無事件生存率，而且能改善年齡調整後中高危病人的總生存率。
IPI ：國際預後指數； HDT ：高劑量化療； ABMT ：自體骨髓移植； ASCT ：自體幹細胞移植。 AP<0.05; B P=0.037; 其餘P值均無顯著意義。
法國GELA LNH-87 的進一步分層研究中發現，根據國際預後指數分層為中高危和高危（ IPI=2 ～ 3 ）的病人套用高劑量化療加骨髓移植作為首程治療能改善其無失敗生存率和總生存率。常規化療和高劑量化療 + 骨髓移植的 8 年總生存率分別為 49% 和 64% ， 8 年無病生存率分別為 39% 和 55% （ P =0.02 ）。
對常規化療相對不敏感的侵襲性 NHL ，高劑量化療加骨髓移植未改善病人的生存率。在一項小的研究中，常規 CHOP 化療 3 周期後達 PR 的病人隨機分為高劑量化療和常規化療，高劑量化療未提高生存率。
為進一步驗證高中危和高危年青侵襲性 NHL 首程高劑量化療加骨髓移植的療效， SWOG 、 ECOG 、 CALGB(Cancer and Acute Leukemia Group B) 和加拿大 NCI 開展了一項臨床 III 期試驗 S9704 ，比較中高危和高危瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤首程高劑量化療和高劑量挽救性化療的療效，病人隨機分成兩組： 6 周期 CHOP+ 即時 ASCT 和 8 周期 CHOP 、復發時挽救性自體幹細胞移植。高危 DLBCL 首程高劑量化療的價值也正在進一步研究中。
（2）挽救治療
有一項前瞻性隨機研究證明侵襲性 NHL 復發後對化療敏感的病人採用高劑量化療能改善生存率。 1995 年法國報導， 109 例中高度惡性淋巴瘤首程治療後復發、對化療敏感的年青病人，高劑量化療 + 自體骨髓移植和標準挽救性化療比較明顯改善了無病生存率和總生存率， 5 年 EFS 分別為 46% 和 12% （ P =0.001 ）， 5 年總生存率為 52% 和 32% （ P =0.038 ）。在美國的臨床 II 期研究中取得了相似的結果。
cls細胞免疫治療
cls細胞免疫治療是惡性瀰漫性大B細胞淋巴瘤的有效治療措施之一。cls細胞免疫治療可套用各個階段癌症腫瘤患者的治療，特別是晚期腫瘤患者，此時已失去放療機會者或體質較差、無法耐受大劑量放、化療或放療不敏感及具有耐藥性，單用生物治療能明顯改善症狀、提高生存質量、延長存活時間。
照射野和劑量
NHL 化療後多套用受累野照射或局部擴大野照射，結內原發 DLBCL 的受累野照射定義多參考 HD 的受累野定義。對於結外原發 NHL 的受累野定義，不同的部位採用不同的照射野。
目前缺乏隨機對照研究比較瀰漫性大細胞淋巴瘤在綜合治療情況下放射治療的劑量研究，現有的結論來源回顧性分析。大腫塊是影響預後和局部控制率的重要因素，在文獻中，關於大腫塊的定義不一致，多以 5 ～ 10cm 為標準。 DLBCL 放療的局部控制率為 93 ％～ 98% 。 2003 年 Nieder 等綜合分析已發表的瀰漫性大細胞淋巴瘤文章，在綜合治療的前提下，放射治療劑量建議如下：原發腫瘤小於 3.5 cm( 或 6 cm) 、化療後達到 CR ，照射劑量為 30 ～ 30.6 Gy ； 3.5 ～ 6 cm 的腫瘤給予 36 Gy ； 7 ～ 10 cm 40 Gy ； >10 cm 不超過 45 Gy 。化療後未達 CR 病人，照射劑量仍不明確，多採用 50 Gy 照射。由於 30 或 40Gy 的照射對某些正常組織如腮腺、眼睛、肺和心臟等產生明顯不同的毒副作用，因此，有必要對照射劑量做進一步的隨機對照研究。
預後
DLBCL 的預後因素包括臨床分期、 LDH 、結外受侵、年齡、國際預後指數。和預後相關的其它因素包括： CD5 、Bcl-2 、 Bcl-6 、細胞周期蛋白 D 和 P53 等基因表達。
（一）國際預後指數
國際預後指數（ IPI ）是 DLBCL 重要預後指標， M.D. Anderson 癌症中心的研究證明，瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 IPI ￡ 2 時，其 5 年總生存率和無病生存率為 71% 和 64% ，而 IPI 3 ～ 4 時的生存率和無病生存率分別為 40% 和 35% 。在中國醫學科學院腫瘤醫院報導的原發韋氏環 NHL
中，國際預後指數仍然是預後的重要因素。因此， IPI 可用於指導臨床分層研究和治療。早期侵襲性 NHL 的預後存在明顯的不同，其治療原則也應有所區別。
（二）生物標記物
CD5 陽性和 CD5 陰性 DLBCL 比較，結外器官受侵多見、一般狀態差、 LDH 增高多見、預後差，其生存率明顯低於 CD5 陰性 DLBCL 。 DLBCL 可分為生髮中心亞型和激活 B 細胞亞型，前者預後明顯優於後者。 DNA 陣列分析和免疫組化都證明了 Bcl-6 和 CD-10 陽性 ( 生髮中心型 ) 是預後好的因素，而 Bcl-2 表達是預後不良因素。 Lossos 等套用 RT-PCR 檢測 66 例 DLBCL 中 36 個基因的表達，發現 LMO2 、 BCL6 、 FN1 、 CCND2 、 SCYA3 和 BCL2 等 6 個基因是重要的預後因素。兒童 DLBCL 大部分為生髮中心型（ GCB ， 80% ） 和中心母細胞形態學變異型為主，缺乏 t(14;18) ，而成人 DLBCL 只有 50% 為生髮中心型，因此，兒童 DLBCL 的預後優於成人 DLBCL 。相反，顱內原發 DLBCL 絕大部分為激活 B 細胞型，預後差。 P53 突變是影響預後的重要因素， Leroy 等報導 69 例 DLBCL ， 16 例（ 23% ）有 P53 突變，有 P53 突變和無 P53 突變的 6 年生存率分別為 44% 和 79% （ P =0.01 ）。
治療指南
根據已有的隨機研究證據，綜合治療是 I/II 期侵襲性 NHL 的標準治療原則， III ～ IV 期以化療為主。美國癌症綜合治療網（ NCCN, http://www.nccn.org/professionals/default.asp ）提出的 DLBCL 治療指南如下：非大腫塊（腫瘤大小 <10cm ） I 、 II 期建議用 CHOP 化療 3 周期後局部區域放療；大腫塊（ >10 cm ） I 、 II 期建議 CHOP 化療 6 周期後再考慮局部放療。對於 III 、 IV 期病人，如果國際預後指數 ￡ 2 ，建議 6 周期 CHOP 化療；如果國際預後指數高 3 3 分，預後差，建議優先考慮臨床試驗研究，或者 6 周期 CHOP 化療。高劑量化療加自體幹細胞移植可能對中高危或高危病人首程治療或復發後挽救治療有益。
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參考文獻
[1]《最新惡性淋巴瘤圖譜》[2]中國生物抗癌網http://www.clsbio.com/azbk/exlbl/exlblzl/16808.html
