注射用阿替普酶凍乾

基本信息

• 中文名：注射用阿替普酶凍乾

用名:注射用瑞替普酶
英文名:Reteplase(rPA) for Injection
漢語拼音:Zhusheyong Rui Ti Pu Mei
本品主要成分及其化學名稱為:瑞替普酶(rPA )
分子量:39,751.5D
說明:rPA 是非糖基化組織型纖溶酶原激活物的變異體,含有絞鏈區2(Kringle2)及人組
織型纖溶酶原激活物的酶結合點,含有天然組織型纖溶酶原激活物527個胺基酸中的355
個(胺基酸1-3和176-527).這種蛋白是從大腸桿菌中無活性的包涵體得到的,在體外經
摺疊後(空間結構改變)轉變為活性形式.
溶液的PH=7.0-7.4
【性狀】
本品為白色或類白色凍乾粉劑
【藥性毒理】 藥理作用
本品可以使纖維蛋白溶解酶原激活為有活性的纖溶蛋白溶解酶,以降解血栓中的纖維蛋白,
發揮溶栓作用.
毒理研究
生殖毒性:家兔給予人用劑量3倍(0.86MU/kg)時,rPA有致流產作用;大鼠劑量達人用
劑量15倍(4.3lMU/kg)時,對胎兒未見引起異常;但妊娠家兔給予rPA可引起生殖道出血
而致妊娠中期流產.
遺傳毒性:多項染色體畸變,基因突變,微核試驗試驗結果均為陰性.
【藥代動力學】
有5項關於rPA 的藥代動力學特點的試驗.包括3項健康志願者的試驗,和2項急性心肌
梗塞病人的試驗.
健康志願者:在這些研究中,rPA 的劑量範圍在0.1125MU-6MU,當劑量增加時,rPA 的
血漿活性濃度增加,並呈單指數方式下降;其半衰期為11-16min;較Alteplase長4-7倍.
AUC和Cmax的增加與劑量呈線性正相關.
在較高劑量,血漿中rPA 的抗原濃度降低呈一雙指數方式,較其活性的減低需更長的時間.
其抗原性的半衰期為0.94-2.7h.這一結果是可以推測到的,因為抗原測定的是總的rPA 而
不是有活性的rPA .
在健康受試者,rPA 的藥代動力學在不同種族改變似乎不大,其中一項試驗表明在日本人
和高加索人之間,rPA 的活性及抗原性的藥代動力學參數無明顯不同.急性心肌梗塞病人:
在兩項臨床研究中,測定rPA 的藥代動力學.將急性心肌梗塞病人隨機分組.在第一項試
驗中,以三種方式分別給藥:1)10MU(18mg)+5MU(9mg)二次間隔30分鐘,iv, 2)10MU+10MU,
間隔30'iv, 3)15MU iv.在給予rPA 10MU後,測1),2)組的平均血漿濃度,平均最大
及最小血漿濃度;另外,在給予第二次靜注後,測定血漿濃度增加的平均值.在給予全部劑
量15MU後(10+5MU及15MU),測得AUC分別為684及719MU).在健康志願者,發現這些藥
代動力學數據的個體差異不大,且具有合理的線性關係,病人的rPA 的活性呈雙指數下降,
平均終末半衰期為 1.63-4.15 h;與前述健康志願者的活性呈單指數下降不同,這一差別可
能是由於病人用藥劑量高的結果.在一長期的血漿濃度以及由於肝臟或腎臟功能損傷時,可
導致排泄減少.
在健康受試者,觀察到與排泄半衰期一致的平均血中半衰期(t1/2)0.22-0.27hrs(12—
16min)可以作為rPA 的有效半衰期,相當於總AUC的80%以 上,能夠更好地反映全部rPA
的分布.在健康志願者,儘管抗原及生化活性的減少速率都較低,但是rPA 的抗原活性較
生化活性持續時間更長,在第二項研究中,給予rPA 10MU或15MU靜注,平均血漿濃度和
藥代動力學參數在15MU組與第一項試驗結果相同,且血漿濃度Cmax和AUC在10MU組與15MU
組相同,排泄半衰期(≈0.20h≈12min)與第一項試驗中觀察到的一致.
健康志願者和病人的比較:儘管給予病人的劑量為健康志願者的3倍,但觀察到AUC及Cmax
與劑量間有一樣的相關性.總之,rPA 的藥代動力學似乎與受試者的疾病情況無關.
【適應症】
適用於成人由冠狀動脈梗塞引起的急性心肌梗塞的溶栓療法,能夠改善心肌梗塞後的心室功
能.本藥應在症狀發生後,儘可能早期使用.
【用法用量】
rPA 只能靜脈使用.
rPA 應該10MU+10MU分兩次靜脈注射,每次緩慢推注2分鐘以上,兩次間隔為30分鐘.注
射時應該使用單獨的靜脈通路,不能與其它藥物混合後給藥,也不能與其它藥物使用共同的
靜脈通路.沒有多於兩次給藥的重複用藥的經驗.儘管沒有足夠的資料表明,在用藥中或用
藥後合併使用抗凝或抗血小板藥是否有利,但99%的病人在溶栓治療期間同時使用肝素,用
藥期間或用肝素後,可合併使用阿斯匹林.
關於不合併使用肝素或阿斯匹林對於rPA 的安全性及效果的影響的研究還未進行.
當配製溶液時,肝素和rPA 是有配伍禁忌的,不能在同一靜脈通路給藥,如需共用一條靜
脈通路先後注射時,使用二種藥之間,應該用生理鹽水或5%葡萄糖溶液沖洗管道.
【不良反應】
出血:最常見的不良反套用是出血,與溶栓治療有關的出血可分為2個主要類型:
1.內臟出血:包括顱內,腹膜後或消化道,泌尿道,呼吸道.
2.淺表或體表出血:主要有穿刺或破損部位(如靜脈切開插管部位,動脈穿刺部位,新近外
科手術部位).
根據國外臨床研究結果報導,在INJECT臨床試驗中接受瑞替普酶的住院病人顱內出血的發
生率為0.8%,與其他溶栓藥一樣,顱內出血的風險隨年齡的增大和血壓的升高而增加.除
顱內出血外,其它各種類型的出血的總的發生率約為21.1%.
各次試驗中,出血的範圍不同,並與動脈導管插入及其它侵入性治療的使用明顯相關.
一旦關鍵部位發生嚴重出血(顱內,消化道,呼吸道,心包),立即停用肝素,抗凝或抗栓
治療,如第二次靜注rPA 還未進行,應立即停用.發生中風(包括顱內出血)和其它嚴重
出血事件的病人有可能導致死亡或永久性殘疾.在rPA治療期間,由於注射部位形成血栓的
纖維蛋白被溶解,所以必須仔細觀察潛在出血部位(動脈穿刺,導管插入等).
過敏反應:
在INJECT試驗中,接受rPA治療的3例病人,出現嚴重過敏反應,其中一例出現呼吸困難
和低血壓;在早期臨床試驗的3856例病人中,無過敏反應發生;GUSTOⅢ 的先期結果表明,
在10000例接受rPA 治療的病人中,有3例發生過敏反應.
其它不良反應:
心肌梗塞病人在使用rPA治療時也會出現許多心肌梗塞本身也具有的其它症狀.無法分清是
否由rPA引起.這些事件包括:心源性休克,心律失常,(竇性心動過緩,室上性心動過速,
加速性室性心律,早期復極綜合症,期前收縮,室性心動過速,心室纖顫,房室傳導阻滯),
肺水腫,心衰,心臟停搏,再發性心絞痛,再梗塞,心臟穿孔,二尖瓣返流,心包滲出,心
包炎,急性心臟填塞,靜脈血栓形成及栓塞和電機械分離.有些併發症十分兇險,可以導致
死亡,其它不良反應也有報導,如噁心,嘔吐,發熱及低血壓.
【禁忌】
以下患者禁用:
1.活動性內出血
2.腦血管意外史
3.新近(2個月內)顱腦或脊柱的手術及外傷史
4.顱內腫瘤,動靜脈畸型或動脈瘤
5.已知的出血體質
6.嚴重的未控制的高血壓
【注意事項】
由於纖維蛋白被溶解,可能引起新近的注射部位出血,所以溶栓治療期間,必須仔細觀察所
有潛在出血點(包括導管插入部位,穿刺點,切開點及肌注部位),如有大血管不可壓迫的
穿刺應儘量避免(如頸靜脈或鎖骨下靜脈).
在用藥期間,如果必須進行動脈穿刺,最好採用上肢末端的血管,容易壓迫止血,穿刺後,
至少壓迫30分鐘,用敷料加壓包紮,反覆觀察有無滲血.
用藥期間,病人的肌肉注射和非必須的搬動應儘量避免.
靜脈穿刺在必須進行時,操作應特別仔細.
一旦發生嚴重出血(局部無法加壓止血),必須立即停用肝素,抗凝藥及抗栓治療;另外,
如果出血發生在第一次靜注後,第二次靜注應該停用.
需用該藥治療的所有病人,用藥前應仔細權衡治療效果與潛在的危險性.在下列情況,用藥
的危險性可能增加,應該慎用:
1.最近(10天內)大的外科手術:冠脈搭橋,產科分娩,器官移植,組織活檢及不可壓迫血
管的穿刺.
2.腦血管疾病
3.新近的消化道或泌尿道出血(10天內)
4.新近的外傷(10天內)
5.高血壓:收縮壓BP≥180mmHg及/或舒張壓≥110mmHg
6.高度懷疑存在左心栓子(二尖瓣狹窄伴心房纖顫)
7.急性心包炎
8.亞急性細菌性心內膜炎
9.止血功能障礙,包括繼發於嚴重肝腎疾病的凝血功能障礙
10.嚴重的肝腎功能衰竭
11.妊娠
12.糖尿病引起的出血性視網膜病變或其它出血性眼病
13.敗血症性栓塞性靜脈炎,或在嚴重感染部位存在動靜脈瘺
14.高齡(>70歲)
15.病人長期使用口服抗凝劑(華法林等)
16.其它:如潛在的難以止血的出血部位,或可能明顯增加出血機會的各種情況
膽固醇栓塞形成:
用溶栓治療的病人罕有膽固醇栓塞的報導,確切的發生率不清楚.最嚴重的情況可以是致死
的.也可發生於侵入性檢查及治療過程中(心臟導管插入術,造影,血管外科等),和/或抗
凝治療.膽固醇栓塞可能的臨床表現為:網狀(青)斑塊,"紫色趾"綜合症,高血壓,急
性腎功衰竭,壞疽性指(趾),心肌梗塞,胰腺炎,腦梗塞,脊髓梗塞,腎動脈栓塞,腸動
脈栓塞和橫紋肌溶解.
心律失常:
溶栓治療可能引起再灌注性心律失常,這種心律失常(如竇性心動過緩,室上性心動過速,
室性早搏,室性心動過速)與心肌梗塞本身並發的心律失常無任何不同,應該採用常規的抗
心律失常藥治療,建議在給藥時合併使用抗心動過緩和/或室性心律紊亂的藥物
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
當給予人用劑量3倍rPA 時對白兔有致流產作用(0.86MU/kg).重複試驗表明,在給予人
用劑量15倍(4.31MU/kg)時,家兔的胎兒未發生異常.但是,給予妊娠家兔rPA 可引起
生殖道出血,導致中孕流產.對於妊娠婦女,沒有充分的良好對照的研究.最常見的溶栓治
療的併發症是出血,在某些病人,包括妊娠可以增加出血的危險性,故在妊娠期間,rPA 必
須在權衡效果及可能引起的流產後慎用.
不能確定rPA 是否與人乳一同分泌.因為許多藥物可由人乳分泌,故rPA 用於哺乳期時
有可能隨乳汁分泌,因此,在哺乳期婦女使用本品應極為慎重.
【兒童用藥】 尚無rPA 在兒童使用時的安全性及療效的研究資料.
【老年患者用藥】 在病人≥70歲時,尤其是收縮壓≥160mmHg時,使用rPA 應特別注意.
【藥物相互作用】 沒有研究rPA 與其它心臟活性藥物的相互作用.在rPA 治療前及治療後使用肝素,維生
素K拮抗劑及抗血小板藥(阿斯匹林,潘生丁等)可能增加出血的危險.
【藥物過量】 沒有rPA 過量的經驗.使用rPA時纖維蛋白原水平降低,可以預先監測纖維蛋白原的水平.
纖維蛋白原及其它凝血成分的減少增加了出血的危險.如有嚴重出血發生,立即停用肝素及
其它抗凝,抗栓藥,必要時輸入新鮮全血或血漿,及抗纖溶藥物.對抗肝素的作用可使用魚
精蛋白.
【規格】 5.0MU/支
【貯藏】 置室溫或冰櫃(2-8℃)密封保存,切勿冷凍,避光保存.
【包裝】: 每盒內有非真空小瓶一個.
【有效期】24個月
【研製單位】 愛德生物技術發展(中國)有限公司
【生產企業】 愛德藥業(北京)有限公司