簡介
【性狀】本品為白色疏鬆體。溶解後為澄明液體，不含有肉眼可見的不溶物。
【藥理毒理】藥理作用：本品為利用基因重組技術生產的重組葡激酶(r-Sak)，具有溶栓作用。其溶栓作用的機理為：r-Sak與血漿中纖溶酶原形成複合物，激活纖溶系統，促使纖溶酶原轉化為纖溶酶，特異性地降解纖維蛋白，使血栓溶解。豬冠狀動脈血栓溶解試驗顯示，r-Sak對冠脈血栓有溶解作用，能縮小冠脈血栓面積，減少心肌缺血程度和心肌缺血範圍，降低CK、CK-MB、LDH活性，縮短優球蛋白溶解時間，明顯延長出血時間，對纖溶蛋白原含量無明顯影響，在溶栓時不伴有明顯的纖溶蛋白原降解作用。
毒理研究
重複給藥毒性：大鼠連續30天腹腔注射r-Sak54×U／kg、
170×U／kg和537×U/kg，結果小劑量組未見到明顯毒性反應，中、大劑量組可見凝血酶時間延長，AST和ALT升高，其改變在停藥後2周恢復。恆河猴靜脈注射r-Sak8.14×U／kg，27×U／kg和84×U／kg，每天一次，連續30天，結果小劑量組未見到明顯毒性反應，中、大劑量組可見凝血酶時間明顯延長，其它未見異常。
遺傳毒性：鼠傷寒沙門氏菌致突變試驗、中國倉鼠肺成纖維細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。
【藥代動力學】動物藥代動力學
分布及代謝：大鼠靜注r-Sak428μg/kg劑量後，藥物立即進入血液循環，而後分布到各組織臟器中，組織分布含量較高的器官除血液外，於腎、脾、肝、心、胃等其他組織中含量均很低，在所有組織中給藥後5分鐘含量最高，隨時間延長，而逐漸下降，尿和膽汁是主要排泄途徑，給藥428μg/kg劑量後，24小時尿累計排泄量為50.08%，糞便為2.75%，膽汁居中為8.89%，原形物分析結果血漿中原形藥物占90%以上，尿中原形物占70%以上。
採用同位素示蹤法，對大鼠靜注142.8、428、1286μg/kg三種劑量的r-Sak藥代動力學研究表明，濃度——時間曲線符合二室模型的特徵，半衰期分別為0.0479*******==72*******==89hr，濃度——時間曲線下的面積（AAUC）分別為3.507*******==2*******==15μg/ml.hr，與劑量呈正相關，相關係數r=0.98。
人體藥代動力學
對健康中國受試者進行I期臨床藥代動力學研究，受試者體重範圍55～73Kg，平均62.72±5.4Kg，靜脈給予r-Sak10mg／人，劑量範圍0.137～0.182mg／Kg，平均0.160±0.013mg／Kg。試驗結果表明，r-Sak以勻速在30分鐘靜脈滴入後，15分鐘內能在體內迅速分布，30分鐘時血藥濃度為最高，其藥代動力學特徵符合二室模型。
主要藥代動力學參數為：
中心室分布容積(Vc)：4.45±1.62L
血藥濃度一時間曲線下面積()：89935±13228minng／ml
藥物總清除率(CL)：6.30±1.05L／h
分布相半衰期：13.30±2.06min
消除相半衰期：67.94±21.39min
【臨床研究】臨床試驗進行了I期、II期及開放試驗。I期臨床完成了健康人耐受和藥代動力學試驗。II期臨床試驗為隨機、單盲、對照試驗。治療組用r-Sak15mg，對照組用國產重組鏈激酶（r-Sk）。本試驗入選131例急性心肌梗塞患者，其中r-SaK試驗組68例，r-SK對照組63例；試驗組和對照組接受靜脈溶栓治療距發病的平均時間（4.10±2.07小時，4.28±2.53小時）無顯著差異，血管開通率臨床判斷結果為：試驗組的血管開通率（82.35%）顯著高於對照組（65.08%）（p=0.024）；6小時內溶栓開通率試驗組為84.75%，對照組為70.00%（p=0.0641）。6－12小時溶栓的開通率在試驗組為66.67%，對照組為46.15%（p=0.4149）。在接受溶栓後90分鐘冠狀動脈造影，血管開通率在試驗組（82.76%）顯著高於對照組（52.00%）（p=0.015），TIMI3級兩組分別為72.41%（試驗組）和40.00%（對照組）（p=0.043）。兩組在溶栓前、溶栓後3小時及24小時測定血漿纖維蛋白原水平，試驗組在治療前後各時間點纖維蛋白原水平無顯著變化，而對照組在溶栓後3小時纖維蛋白原水平顯著下降（p=0.001）,顯示試驗藥不降低血漿中纖維蛋白原水平，而對照藥則會引起其改變。之後又進行了r-Sak15mg開放試驗61例，r-SaK10mg開放試驗104例（每毫克標定為50,000AU活性單位，以下相同），開放試驗採取擴大的多中心試驗，本試驗中，r-Sak15mg劑量組和10mg劑量組雖屬非同期和非隨機對照試驗，但由於兩組臨床基線資料相似，可比較兩種劑量的溶栓效果和安全性。研究結果為：可供評價的15mg劑量組病例數為129例，10mg組為104例，臨床判斷血管開通率r-Sak15mg劑量組為81.1%，10mg劑量組為77.9%，冠狀動脈造影血管開通率r-Sak15mg劑量組為78.9%（TIMI3級68.4%），10mg劑量組為78.6%（TIMI3級69.0%），兩劑量組結果相似。出血性不良反應r-SaK10mg劑量組（24.0％）低於15mg劑量組（42.6%），低劑量組皮膚、黏膜、泌尿道、消化道及呼吸道出血均有所降低。腦出血兩劑量組相似（r-Sak15mg組2例和10mg組2例分別為1.6%和1.9%）。在15mg劑量組共死亡8例，死亡原因分別是腦出血2例，消化道出血1例，心源性休克4例和猝死1例，10mg劑量組死亡9例，其中5例死於心源性休克，3例死於心源性猝死，1例為溶栓後腦血管意外。
試驗結果表明，r-Sak是一種較為安全和有效的靜脈溶栓劑。r-Sak劑量從15mg減為10mg，血管開通率並不降低，而出血併發症卻有減少傾向，故推薦r-Sak用於AMI靜脈溶栓治療的劑量以10mg為宜。在選用r-Sak溶栓治療前，應注意有出血傾向的高危患者，避免發生嚴重出血事件。
【適應症】適用於成人由冠狀動脈血栓引起的急性心肌梗塞溶栓治療。本品應在症狀發生後，儘可能早期使用。
【用法用量】r-Sak只能靜脈滴注。取本品500,000單位（AU）用生理鹽水50ml溶解後，30分鐘內靜脈滴入，給藥前先靜脈注射肝素鈉60U/kg，給藥後用靜脈輸液泵滴注肝素鈉，第1小時12U/kg，以後按aPTT維持在50-70*為標準調整肝素劑量，最高劑量不超過1000U/h，維持48小時，此後皮下注射低分子肝素7500U，每12小時一次，連續3天。另外，在r-Sak靜脈滴入前嚼服阿司匹林0.3g，以後每天0.3g，一天一次，晨服，直至出院。
【不良反應】下表所列是本品在兩次不同期試驗中不良反應的發生比例。與藥物相關的不良反應發生率1mg=50,000AU活性單位
項目r-Sak15mg組(n=129)r-Sak10mg組(n=104)
不良反應（人）70(54.3%))45(43.3%)
出血（人）55(42.6%*******==5(24.0%)
皮 膚27(20.9%)5(4.8%)粘 膜21(16.3%)12(11.5%)
泌尿道15(11.6%)5(4.8%)消化道10(7.8%)3(2.9%)
呼吸道6(4.7%*******==(1.9%)腦出血2(1.6%)均死亡2(1.9%)未死亡
肝功能損害24(18.6%*******==7(16.3%)過敏反應3(2.3%)3(2.9%)
血管再堵2(1.6%)4(3.8%)低血壓34(26.3%*******==7(16.3%)
1．出血是使用r-Sak的患者最*出現的不良反應，本品在臨床試驗中，出血發生率為24％。部分病人於穿刺部位可發生皮膚瘀斑，還可出現內臟出血包括胃腸道、泌尿生殖道和呼吸道甚至顱內出血。如果發生難以控制的大出血，應立即停止滴注r-Sak，輸入6一氨基己酸等抗纖溶藥物，並立即輸入新鮮血漿或全血。
2．偶爾發生髮熱、寒戰、皮疹、發癢和低血壓等過敏反應。如發生低血壓可暫緩滴注速度。過敏性休克極少發生，輕微的過敏反應可不中斷r-Sak的輸注，嚴重反應需立即停止輸注。並靜注抗組織胺藥物和糖類皮質激素。
3．其他反應，心律失常可發生於治療心肌梗塞病例，例如心動過緩、心動過速、室性早博或室顫等。溶栓後因血栓脫落有時可發生栓塞性併發症，如肺栓塞、腦栓塞。也可偶發膽固醇栓塞及溶血性貧血。
【禁忌】以下患者禁用：
1．兩周內曾有碰撞或外傷史、外科手術史、不能實施壓迫的血管穿刺、分娩史及器官活體組織檢查史者。
2．兩周內發生過胃腸道或泌尿道出血、糖尿病性出血性視網膜病，及其它活動性出血者。
3．腦血管意外史。
4．高血壓患者經治療後在溶栓前，收縮壓≥180毫米汞柱和（或）舒張壓≥110毫米汞柱。
5．止凝血功能障礙。
6．顱內腫瘤、動靜脈畸型或動脈瘤。
7．中、重度肝腎疾病。
8．左心血栓，如二尖瓣狹窄伴心房纖顫，感染性心內膜炎。
9．急性心包炎。
10．妊娠。
11．對葡激酶過敏。
【注意事項】1．作為急性心肌梗塞的溶血栓治療，應該在症狀開始後儘早使用，臨床研究結果表明，症狀出現後6小時內用藥的療效優於6－12小時用藥。不推薦用於發病時間超過12小時者。
2．在溶栓治療期間，必須仔細觀察所有潛在出血點（如導管插入部位、穿刺點、切開點及肌注部分），如有大血管不可壓迫的穿刺應儘量避免（如頸靜脈或鎖骨下靜脈）。
3．用藥期間如必須進行動脈穿刺，*採用上肢末端的血管，便於壓迫止血。穿刺後至少壓迫30分鐘，敷料加壓包紮，反覆觀察有無滲血。
4．用藥期間患者應儘量避免肌肉注射和非必須的搬動。
5．下列情況患者慎用：
（1）腦血管疾病；
（2）敗血症性栓塞性靜脈炎，或在嚴重感染部位存在動靜脈瘺；
（3）高齡者（>65歲）；
（4）患者長期使用口服抗凝劑（如華法林等）；
（5）潛在的難以止血的部位出血，或可能明顯增加出血機會的各種情況。
6．在使用r-Sak兩周后，由於可能產生中和抗體，故不宜再次使用r-Sak。如再發生梗塞，則應採用其他溶栓藥物。
7．已溶解的凍乾r-Sak，必須在6小時內套用。
8．藥瓶破裂、注入溶液後溶解不全或有異物，則禁止使用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】禁用
【兒童用藥】尚未見報導
【老年患者用藥】65歲以上的老年患者使用的經驗不充分，需慎用。
【藥物相互作用】與阿司匹林同時使用治療急性心肌梗塞具有良好的效果。根據病情需要可用硝酸脂類，β受體阻滯劑，ACE抑制劑，調脂藥或抗心律失常藥。
【藥物過量】如使用藥物過量，易發生出血，如出血量過大時，可用6—氨基己酸止血，輸新鮮血漿或全血。
【規格】5mg/250,000單位（AU）/瓶。
【貯藏】4℃以下避光冷藏。
【包裝】每盒裝2支（7毫升注射劑瓶封裝）。
【有效期】二年
【批准文號】國藥準字S20040074
