家族成員
妻妾正室：八十姬（加藤氏）
側室：中川氏
側室：山田氏
側室：越智氏
子女三子四女
長子：光貞（1626年—1705年）二代藩主
長女：因幡姬（1631年—1708年）鳥取藩主池田光仲室，又名茶茶姬，法名芳心院
次女：松姬（1631年—1678年）鷹司松平信平室，法名松壽院法榮日經大姐
二子：修理（1633年—1636年）早夭
三子：賴純（1641年—1711年）西條藩主
相關事件
賴宣出生前，家康已藉關原之戰打敗石田三成，清除他奪取天下的障礙。慶長八年(1603)，德川家康正式於江戶建立幕府，成為德川幕府第一代大將軍，並創立幕藩體制；同年十一月，由於兄長信吉早死，年僅兩歲的賴宣受封常陸水戶藩二十萬石領地，但仍然留在駿府與兄弟德川義直及德川賴房共住，翌年十二月加增五萬石，又於慶長十一年(1606)八月隨家康上洛，並且完成元服禮，拜領官位常陸介，改名賴將。
歷史事件
寬永三年(1626)八月，賴宣進至從二位大納言，當一切的土地、藩內整建完成或正進行時，賴宣開展他的儒家政治，由於受到德川家康的提倡，賴宣酷愛儒學，故他聘請了不少儒學大家，包括一些在文祿、慶長之役中被俘虜的朝鮮學者如李梅溪、李榮真父子，與及日本漢學名儒如永田善齊、荒川景元等，賴宣把日韓儒家之大成，及日本的傳統武士道與外傳的儒學整合，互相吸收，為當時的文化及日本文化史帶來不少貢獻。在儒治的政風之下，賴宣主力於藩內文化財產的保護及提倡儒家思想等方針。
在另一方面，賴宣又為藩政官員及家臣進行多次整頓，與當時全日本各藩一樣，裁撤下出現不少的浪人，也使不少人對藩政表示不滿，因此終於誘發了慶安三年(1650)的「由井正雪之亂」，這本來與賴宣無什麼關係，但由於正雪利用賴宣之名，假稱得到賴宣的幕後資助而作亂，訊息傳出之後使幕府一度懷疑賴宣有不臣之心，雖然亂事最後平息，但紀州藩由此名聲大受影響，更一度被其它藩主稱為「粗暴大名」。為了洗去惡名，再加上賴宣發現有不少子女弒父殺母的事件，他決定接納李梅溪的建議進行教育改革，他曾道：「藩內的教育問題，乃吾一人之罪也。吾為自己之不善感到羞恥！」，故賴宣著手創作關於儒家人倫孝道的文章，稱為「訓論」，當中提到：「對父母之孝行，猶於守法般重要，在家中謹守本分，就是正直之本也！」，這就是後來著名，頒布於萬治三年(1660)的《父母狀》，自此狀一行，全藩都積極提倡人倫道德的重要，也的確最後使民風得到很大的革新。
寬文七年(1667)，六十七歲的賴宣因長期病患而宣布隱居，藩政交由長男光貞代理，四年後的寬文十一年(1671)正月，賴宣於和歌山病逝，結束他文治卓著的出色人生，享年七十歲，葬於和歌山下津町的長保寺，成為紀州藩歷代藩主的墓地，法號「南龍院殿前二品亞相顗永天晃大居士」，通稱「南龍公」，藩主位由長男光貞繼任，次男賴純則分封到伊予西條藩，光貞之三男，就是日後中興幕府的八代將軍吉宗，紀州藩曾出了兩位大將軍，除吉宗外，還有十四代將軍家茂(慶福)。
賴宣早年的性格是非常暴躁的，當入藩不久，他經常用刀鞘責打家臣，首席重臣安藤直次見狀後立刻上前捉住賴宣的腳阻止，並說：「家臣有錯請告訴我，但殿下不可因此而失去將軍殿給予殿下五十五萬石領地管理的信心啊！」賴宣聽到後立刻覺悟，從此收斂了不少
軼事典故
慶長十五年(1610)，八歲的賴宣再次改封至駿遠五十萬石，雖仍然與家康同住，但賴宣已由水野重仲、三浦為春及安藤直次(帶刀)撫養。隨著親豐家的大名一一死去，豐臣秀賴等殘餘勢力已無力抵抗，慶長十九年(1614)十一月，家康決定剷除豐臣氏及大阪城，以鞏固德川氏天下，終於藉「古鐘事件」攻打大阪城，爆發大阪冬之陣，翌年又再次發動大阪夏之陣，成為十四歲的賴宣的初陣。當賴宣並未立下功勳時，他表露出不悅失望的表情，在旁的近侍松平正綱勸解道：「今日之合戰雖未能立功，但往後一定還有機會的，殿下到時也一定會立下功勳的！」賴宣回應道：「但願自己有第二次十四歲的機會！」事後正綱向家康會報這件事後，家康大喜，對賴宣更是寵愛有加，或許這就是日後賴宣成為御三家之首的原因吧。
史籍記載
元和偃武后，日本已真真正正的是德川氏天下，元和二年(1616)七月，賴宣敘任從三位中納言，翌年正月，十五歲的賴宣迎娶加藤清正之女(瑤林院)。家康死後，秀忠正式開始一元政治，親自管理幕府，當時秀忠為了強化幕府，把一些有問題、內亂的藩改易，換上親德川的家族，同時秀忠也正想跟隨家康生前御三家的構想而準備，適時福島正則因乾犯武家諸法度而被改易，由和歌山的淺野長晟轉到廣島代納，安藤直次得知秀忠的意願，故勸賴宣主動報上，對賴宣說：「紀州乃京城地帶之要地，最好由將軍家最親的人配置該地，殿下如前往就好，當然，駿河乃大權現(家康)殿賜與殿下之封地，如提出換封國一事，恐怕是違反御殿之遺命，但殿下亦應提出！」最後賴宣同意，並命直次到江戶向秀忠申報：「當家殿下(賴宣)願不惜一切，為鎮守西國要衝盡心盡力！」秀忠聽到後非常高興，立即封賴宣和歌山三十七萬石，外加伊勢、松阪、紀伊等合共五十五萬五千石，成為德川御三家之一的紀伊德川。受封紀伊後，元和五年(1619)八月十三日，賴宣與安藤直次、水野重仲、久野宗成及三浦為春等家臣沿若山城進入紀伊，並命安藤等人分別駐守田邊城、新宮城等要城。
為政舉措
政治作為
入主紀伊後，賴宣以和平時代、強化紀伊為施政重點，大力進行改革。文政方面，賴宣整理城下町的法令，大力開發自淺野時代的城下町，為藩帶來重要的經濟來源，同時為了配合和平時代的政治現實，賴宣改革戰國時代的軍職制度，頒行藩內政治架構的重組令，又增設地方以至各不同範疇的各職各司，以加強對藩政的控制及徹行藩國政治一元化的體制。
民政觀念
民政方面，賴宣經常積極巡視藩內各地，當發現某些窮鄉僻壤遇到食糧或其它問題時，賴宣立刻放出藩政府的倉儲予貧民應急，同時賴宣又大力鼓勵農民開發荒地，並接納家臣的建議，開拓新農業土地，更提倡廢除雜稅以減輕農民負擔，此使當時和歌山成為當時最大的城市之一，生產力大為提高，食糧充裕，也使藩內出產不少特產，如有田蜜柑、漆器、高質量的紙張、西瓜及一系列的漁業產品，使藩國經濟突飛猛進，成為近畿的主要中心。
國家發展觀念
另一方面，賴宣也致力擴建和歌山主城，並得到秀忠賜予白銀二千貫支持，賴宣遂進行改建，包括修建天守閣為連立式，而且擴充和歌山城，加建大手門，又於西之丸增建紅葉溪庭園等設施，另一方面，賴宣又雇用左甚五郎於南海道興建狩野派風格的、被稱為「關西之日光寺」的東照宮，用以記念德川家康，成為當時的著名地點。另外，賴宣更大力開發紀州名勝和歌浦，各地人民公卿被吸引至此，使和歌山名盛一時，賴宣可謂功不可沒；再者，為了方便來往紀州的道路，賴宣積極修建熊野古道，並增建來往紀伊、伊勢的「紀伊路」及「伊勢路」，更下令修建及連線來往自京都、大阪諸大城至藩內主要地點的道路，為各地旅遊人士帶來不少方便，也為紀州藩帶來不少人潮及繁榮。由於紀州乃關西地區的主要中樞，加上幕府的一貫防範島津及毛利氏政策，和歌山及整個紀州藩的興隆為幕府帶來安定的局面，也成為幕府西守的強大屏障，賴宣的貢獻可真不少。
有關作品
安藤死後，他曾說：「如果無了直次的阻止，我五十五萬石藩地早已無了！」之後的賴宣表現文人的一面，他的漢詩造詣是非常有名的，七言絕句尤甚，有一次他遊覽紀州其中一個名勝硌絨奶t西谷的飛雪瀑布時，看到瀑布的壯觀景色，即興寫了一首七言絕句《飛雪之瀧之詩》：
重疊千山萬水圍，雨余秋色有光輝。一條瀑布落岩畔，亂沫隨風作雪飛
可見他對中國文學的喜愛，也看到賴宣文采之高不亞於他的管治能力。
人物評價
作為一個出身於太平時代的藩主，賴宣的能力是無容置疑的，而他對紀伊、和歌山的繁榮興盛都有非常多的貢獻，甚至對幕府也亦然，故賴宣被稱為江戶時代的名君，可為實至名歸！
