生涯
家康愛子
慶長八年（1603年），出生於伏見城，乳名為鶴千代。在鶴千代出生的這一年，鶴千代的父親德川家康，被任命為征夷大將軍，並開創了德川幕府。由於是家康當時寵愛的側室所生，又在六十一歲所生的兒子，因此家康非常寵愛鶴千代這最後一個兒子，會抱著鶴千代讓他坐在自己的腿上。
在鶴千代年紀還小的時候，是與異母兄長（側室於龜之方所生）五郎太丸（德川義直）和同母兄長長福丸（德川賴宣）兩人，一起待在駿府城由家康親自撫養。
水戶家家祖
慶長十年（1605年），才三歲的鶴千代封常陸國下妻十萬石。慶長十四年（1609年），因為兄長賴宣（以元服的長福丸）轉封駿河國、遠江國兩國五十萬石，鶴千代因此轉封賴宣的舊領地，水戶藩二十五萬石，成為水戶德川家的家祖。
於梶養子
慶長十五年（1610年）時，家康的另一個側室，於梶之方（英勝院）所生的女兒德川市姬（家康六女）夭折。市姬是於梶在三十歲所生下的第一個孩子，而於梶也只有這一個孩子，因此，家康後來對鶴千代的母親阿萬說：你還有賴宣這個兒子，可是於梶就只有已故的市姬那個女兒，我想，就讓鶴千代做於梶的養子好了。
而後，於梶也依照家康的旨意，收賴房為養子，同時，於梶也收家康的孫子松平虎松（家康次子結城秀康的次子）為養子。
元服
慶長十六年（1611年），九歲的鶴千代在後水尾天皇即位的大典時隨父親家康上洛，並且在京都元服，正式改名為“賴房”。慶長十九年（1614年）和慶長二十年（1615年）（元和元年）的大阪之戰時，賴房不被容許隨軍，而是擔任駿府城的留守任務。
元和二年（1616年），父親家康逝世，享年七十五歲。家康在死之前，對賴房下了“要遵從二代將軍秀忠的任何指令”的遺命。而賴房的後代，即是水戶德川家的歷代當主（水戶藩藩主），將世世代代為德川幕府副將軍。元和八年（1622年），領地增加三萬石。
藩政
賴房與兩位兄長，義直和賴宣一樣，必須待在江戶城的屋敷。因此水戶藩的政務，幾乎是由城代和家老代為處理。話雖如此，但賴房自己還是出入水戶藩數十次，為領地經營費盡心力。賴房開設城下町，進行領地內總檢地等，穩固了藩政的基礎。
賴宣是一個喜愛學問的人。賴房曾經請學者人見林塘來教授四書五經，請京都的荻野兼從來教授吉田神道。賴房著有‘青社遺範’，向家老指出何為作為政務擔當者應有的知識。
同時，賴房也是個勇武之人。有一回，幕府第三代將軍德川家光狩獵時，義直、賴宣和賴房都有隨行。賴房的兄長義直在射殺野豬時一時失手，隨即，賴房馬上用一箭矢射殺了同樣一隻野豬。
看到這一幕的家光，不禁讚揚賴房乃是“今能登守”（平氏家族中以剛強著稱的平教經，其官位為能登守）。
賴房和三代將軍家光只差一歲，雖然輩分上是叔侄，不過由於兩人年齡相近，因此年少時曾是玩伴。
賴重和光國
賴房的三子千代松在元服後，家光賜千代松“光”一字，千代松改名為光國，吉是後來的水戶黃門德川光國。在御三家的當主中，元服後接受“光”字的尾張德川光友（義直長子）和紀伊德川光貞（賴宣長子），都是其父的長子。而光國卻是三子。
一般認為，賴房立第三子為繼承人的主因，是因為光友和光貞的年紀比賴房的長子松平賴重來的小，為了遵從“長幼有序”的道理，賴房應該要立次子龜丸，只是，龜丸早夭，因此立年紀較小的三子千代松光國為藩主。
晚年
賴重無法成為繼承人後，他的苗字於是改為松平，而賴重所封的高松藩被稱為高松松平家，成為水戶藩的支藩，水戶德川家的分家。
只不過，而於後來光國收賴重的兒子德川綱條做養子，水戶藩第二代之後的藩主，都是賴重的後代。
寬文元年（1661年）七月二十九日，賴房在水戶城逝世，享年五十九歲。墓在瑞龍山。之後水戶藩歷代藩主的墓，也是在瑞龍山。
