概述
川路出身低微，但由於他的辦事能力強而且人品高尚，深得上級的信任。天保六年(1838)發生“仙石騷動”，即但馬國出石藩仙石家的武士騷動，同時它又是出石藩家老仙石左京的陰謀事件，老中松平康任(濱田藩主)等還參與其間，辦理起來十分棘手，後來事件由幕府處理。那時首席審判官是寺社奉行脅坂安童(龍野藩主，後升為老中)，川路參加這個事件的檢察和審訊。由於事件判斷有功，同年晉升為勘定吟味役，處理幕府的財政會計事務，俸祿500石，辦公費300表(盛米的草包)，相當於中級官吏。
川路奉公廉潔，勉勵屬下要勤儉節約，連地方官帶著吸咀上鑲銀的菸袋也要批評。而自己以身作則，朝晚一菜一湯，中午便當加兩個乾梅。嘉永六年(1853)6月美國艦隊司令官培理率領軍艦四艘來到浦賀海面，日本民族危機開始激化。由於川路很早就關心外國情況，海外知識豐富，在談判中發揮了作用。川路還通過藤田東湖同水戶藩的德川齊昭交換意見，他認識到按照當時幕府的實力不可能攘夷，主張目前首要任務是改革國內體制，在此期間如果外國強硬要求，開國也可以。
經歷
1853年7月俄國使節理廷查到長崎，也要求通商。10月，川路作為接待員和簡井政憲、荒尾成允、古賀增一同到長崎，按照上述方針和理廷查談判。川路的外交手腕極其高明，結果關於千島、庫頁島的國境問題決定現場調查以後再協商，對開港及通商問題不給確切答覆，僅僅準許最惠國的條款。
美國培理鑒於璞廷查到日本取得好處，安政元年(1854)2月又到浦賀港。這次有七艘兵艦，配備大炮一二百門，水兵1000多人，以武力逼迫幕府談判。結果同年3月簽訂了《日美友好條約》。
1853年(嘉永5年)9月川路擔任勘定奉行(相當財政部長)兼海防桂(海防負責人)，地位相當高了。1853年以美國為首的歐美列強以武力迫使日本開國，民族危機嚴重。此時川路挺身而出，進行各項改革，一面抓財政一面抓國防，成為幕府的核心人物。然而在幕末政局的焦點——日美修好通商條約締結問題和將軍繼承問
題上川路被捲入鬥爭的鏇渦。關於前一個問題，川路想通過青蓮院官尊融親王的關係來壓制朝廷內的條約締結反對派而獲得天皇批准。關於後一個問題，一橋派想通過川路取得決定繼承條件(年長、英明和有名聲)的沼書，即要擁立一橋慶喜，反對南紀派擁立德川慶福。儘管川路對繼承問題沒有積極行動，始終抱著中立態度，但仍被大老井伊直強(支持南紀派)看作是一橋派而左遷，喪失了政治權力和地位。1859年(安政6年)8月因與安政大獄牽連而受幽禁反省處分。
慶應三年(1867)12月9日(陽曆1868年1月3日)“王政復古”政變成功，明治維新政府成立。明治元年(1868)1月3日鳥羽、伏見之戰爆發，新政府軍勝利，幕府軍敗退。接著東征大總督有栖川宮熾仁親王率領五萬大軍分東海、東山、北陸三路東進，包圍了江戶城，預定於3月15日全面攻城。為使幕府早日投降和減少損失，3月13日西鄉隆盛和勝海舟就“江戶無血開城”協定進行會談。這個訊息很快就傳到川路聖謨耳里。
前年二月川路中風，半身不遂，一直病臥在床，連大小便也要人幫助，離死已經不遠。然而他的思想沒有停止活動，回憶往事，不禁老淚橫流。自己數十年來忠心耿耿為將軍服務，特別外敵進退的時候，外交方面分成小組——美國小組和俄國小組，自己負責俄國小組，以不明確的方法把俄國的要求全部一腳踢開，而美國小組幾乎全部答應了美國的要求。其結果非但沒有給與評價，反而取得“騙子川路”的名聲。而且上司井伊直弼對自己也極不公正——“我討厭他(川路)的臉，那個傢伙很狡猾”。員可悲的是自己和少壯幕臣一起參加了擁立一橋慶喜為將軍繼嗣的運動，當初自己是曖昧的，後來逐漸明朗化，終於成為井伊一手製造的“安政大獄”的對象，喪失了職權，幽禁在家……
川路是個改良家，對幕府還存在著幻想，死抱著已經腐朽的幕藩體制不放。他念念不忘的是“幕府改良”，而不是“幕府解體”，以改良德川幕府的辦法使它繼續存在下去。
他也尊敬天皇，但痛恨薩摩藩專權，特別對“鳥羽、伏見之戰”很氣憤，認為它是一場“欺騙戰”。現在薩摩藩來到了江戶，而且闖進城了，“已經到了這種地步”還活著乾什麼?再想到受井伊的處罰，心中更加委屈……
“我是德川家的武士，要有作為武士的覺悟”。他作了自殺的一切準備，換了一套壽衣，拍了照片，留下了遺詩，還秘藏一支手槍。他“一定考慮到自己癱瘓行動不便，否則一定用切腹的方法去死了”。
明治元年即1868年3月15日，川路故意讓侍候他的人去買東西，趁屋內無人的時候用手槍自決了。時年68歲。那時離江戶開城還有將近兩個月(新政府軍進城是4月11日)。雖然川路將敵人進城的日子弄錯了，但死是肯定的，不過是時間早晚問題。用手槍自殺在日本史上川路聖謨是第一名，在當時是少有的死法。這不是趕時髦，而是出於無可奈何。他雖然使用了手槍，還用短刀在肚子上淺淺地劃了一刀，象徵性地切腹，體現了武士應有的節操。
