概述
高胺基酸尿症(hyperaminoaciduria)以尿中排出過多胺基酸為特徵的健康搜尋一類代謝疾病,可分為腎前性、腎性及混合性。各類高胺基酸尿症的治療效果差別很大,有些通過嚴格控制飲食中相應胺基酸的攝入或補充某些維生素，即可獲良好效果；有些即使採取各種措施使血漿胺基酸水平接近正常也無法改善臨床症狀。腎性胺基酸尿是近端腎小管重吸收胺基酸障礙，使大量胺基酸從尿中排出。從尿中排出的胺基酸主要有甘氨酸、牛磺酸甲基組氨酸等。此外，絲氨酸蘇氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸等也可有少量排出。
流行病學
本病屬少見病。國外報導發病率為1/7000人，男女發病均等。
病因
是一種家族遺傳性疾病，屬常染色體隱性遺傳性疾病。影響因素有年齡、性別飲食、生理變化遺傳等。病因與分類：1.生理性胺基酸尿由生理變化所致。2.病理性胺基酸尿由疾病致胺基酸尿有：(1)“腎前性”胺基酸尿：①“溢出性”胺基酸尿：如苯丙酮酸尿症、槭樹汁尿症，是由某種胺基酸代謝缺陷所致②“競爭性”胺基酸尿：如高脯氨酸血症等，系在腎小管內與同一轉運系統的胺基酸競爭所致。(2)“腎性”胺基酸尿：是近曲小管轉運缺陷所致。①單組胺基酸轉運系統缺陷：即近端腎小管對某組胺基酸的轉運系統缺陷，而使該組胺基酸從尿中排出，包括賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸胱氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、甘氨酸、天門冬氨酸、谷氨酸等。②多組胺基酸轉運系統缺陷：由於近端曲管有多種功能缺陷，出現多種胺基酸尿，同時還伴有糖尿、高磷酸鹽尿、尿酸化功能障礙等如Fanconi綜合徵、Lowe綜合徵等。
發病機制
尿中胺基酸總量排泄增加或個別胺基酸排泄顯著增多，稱為胺基酸尿。胺基酸是人體內的一種重要營養物質，體內的大部分胺基酸可用來合成蛋白質。血漿中胺基酸可以自由通過腎小球被濾出到原尿中其中絕大部分可通過近端腎小管被重新吸收回血液。當腎小管功能減退時，尿中胺基酸排出增加引起胺基酸尿的原因很多，絕大部分屬遺傳性疾病，也有因藥物或毒物導致腎損害引起。病理性胺基酸尿可分為溢出性胺基酸尿和腎性胺基酸尿。前者指血液胺基酸增加超過了腎小管的重吸收能力；後者是由於先天性腎小管病變，如Fanconi綜合徵、肝豆狀核病變等。腎性胺基酸尿是遺傳性疾病，包括鹼性胺基酸尿(胱氨酸尿)、中性胺基酸尿(Hartnup病)、其他胺基酸尿等，是近曲小管轉運缺陷所致。鹼性胺基酸尿(胱氨酸尿)是最常見的胺基酸尿易形成胱氨酸結石，為草酸鹽結石形成提供裸核。中性胺基酸尿(Hartnup病)多在兒童發病或加重。其他亞氨基甘氨酸尿單純性胱氨酸尿、單純性甘氨酸尿和二羧基胺基酸尿較少見;
實驗室檢查
1.尿液檢查尿中含有大量胱氨酸賴氨酸、精氨酸及鳥氨酸。尿胱氨酸的檢查方法如下：(1)尿胱氨酸結晶檢查：尿胱氨酸排泄量較大者，可在濃縮尿沉渣中見到胱氨酸結晶，這對本病的診斷具有重要價值取晨尿作離心沉澱，光鏡檢下可見六角形扁平狀與苯環式相似的結晶。結晶出現常示尿胱氨酸濃度超過200～250mg/L。(2)氰化硝普鹽試驗：結石與氰化硝普鈉呈陽性反應，可作為篩選性診斷試驗。將結石研成粉末放少許於試管中，加1滴濃氨水後再加1滴5%氰化鈉，5min後再加3滴5%硝普鈉如立即出現特徵性深櫻桃紅色示為陽性，表示存在胱氨酸。但同型胱氨酸、丙酮酸、全胺基酸尿及某些藥物可呈假陽性應注意鑑別此外因尿排胱氨酸可呈波動性，需注意假陰性。如尿胱氨酸排泄量較少鶒，其濃度維持於飽和度以下，則稱之為無結石性胱氨酸尿症。(3)尿色譜法定量測定：對確認及分型有幫助。(4)吡咯烷及呱啶尿：由於空腸對這些胺基酸吸收不良，大量賴氨酸與鳥氨酸在腸道降解產生屍胺與腐胺，吸收後被還原成吡咯烷與呱啶從尿排出引起。(5)尿常規檢查：氨酸尿路結石常引起反覆血尿繼發感染時白細胞增高2.血液檢查少數可合併高尿酸血症，低鈣血症等。3.糞檢查由於空腸對胺基酸吸收不良胺基酸從糞中大量丟失健康搜尋其它輔助檢查：腹部平片檢查可見結石呈淡薄陰影造影、B超檢查也可發現結石。腦電圖檢查和腦CT檢查可發現異常，嚴重腦病發作者可有瀰漫性腦萎縮。Tahmoush等研究發現，小腦共濟失調患兒健康搜尋，腦皮質有廣泛性神經元丟失小腦浦肯野細胞減少>丙酮酸>尿胱氨酸>尿酸>胺基酸>沉渣（尿）>精氨酸>色（尿）>賴氨酸
臨床表現
1.共性各種胺基酸尿臨床表現的共同點是生長發育障礙，除體型矮小外，多有程度不等的智力發育遲緩。2.特徵性表現因胺基酸尿種類不同而異：(1)胱氨酸尿(鹼性胺基酸尿)：該病是最常見的胺基酸尿易形成胱氨酸結石為草酸鹽結石形成提供裸核健康搜尋。①特異性腎性胺基酸尿：尿中有大量胱氨酸與三種二鹼胺基酸，尿胱氨酸排泄量較大者可在濃縮尿沉渣中見到胱氨酸結晶，這對本病的診斷具有重要價值三種亞型的同型合子尿中胱氨酸賴氨酸、精氨酸及鳥氨酸都陽性，Ⅱ型及Ⅲ患者的異型合子尿中胱氨酸及賴氨酸也陽性。②胱氨酸結石：尿路結石往往是患者獲得診斷的重要線索，常引起反覆腎絞痛、血尿、梗阻及繼發感染等。結石與氰化硝普鈉呈陽性反應，可作為篩選性診斷試驗。如尿胱氨酸排泄量較少，其濃度維持於飽和度以下則稱之為無結石性胱氨酸尿症(acalculouscystinuria)。Stoller等通過對一例患者家系成員的調查發現在攝入相同飲食72h以上3例形成結石的患者平均尿胱氨酸濃度為496mg/gCr；6例平均年齡達50歲但是沒有尿路結石的患者平均尿胱氨酸濃度為364mg/gCr；另有34位成員尿胱氨酸濃度輕度升高(平均為151mg/gCr)，只有2位成員平均年齡達44歲，但尿胱氨酸濃度正常。本研究提示每一例嚴重胱氨酸尿症患者的家系中，可能有若干名無結石的胱氨酸尿輕症患者。③軀體矮小智力發育遲緩：可能與大量胺基酸(特別是賴氨酸)丟失有關。④吡咯烷及呱啶尿。⑤其他：少數患者常合併遺傳性低血鈣、遺傳性胰腺炎、高尿酸血症及肌萎縮等。(2)色氨酸尿(中性胺基酸尿)：由於煙酸胺形成不足，致糙皮病樣皮膚損害和神經症狀，如Hartnup病。該病多在兒童發病或加重大多數患者幼年出現症狀呈間歇性成年後可自發性緩解。部分患者至成年才發病①體型矮小：一般認為幼年發病者可有體型矮小，這是由上述胺基酸從尿中和糞中大量丟失，引起營養障礙所致但是根據Wilcken等對澳大利亞的15例兒童患者進行的長期動態觀察，本病對兒童的生長發育影響較小，身高僅受到輕微的影響，智力發育正常。②皮膚損害：光感性糙皮病樣皮疹在身體暴露部位，日曬後皮疹加重。Mori等報導1例37歲的成年發病患者，臨床上只表現為神經精神症狀，無皮膚改變。③神經精神症狀：嚴重者可有發作性小腦共濟失調，偶有精神症狀，能於數周內自發性緩解。過度活動與哺乳可加重皮膚與神經系統症狀。本病預後良好。(3)酪氨酸尿：可產生髮作性小腦性共濟失調及精神症狀。
併發症
可並發尿路結石、智力障礙、低鈣血症、高尿酸血症、肌萎縮、小腦性共濟失調等。診斷：根據上述臨床病史家族病史及尿中排出大量胱氨酸即可確診。尿色譜法定量分析對確診和分型有助鑑別診斷：依賴實驗室檢查和臨床表現特點容易鑑別生理性或病理性胺基酸尿，根據尿胱氨酸結晶檢查有助於胱氨酸尿症與其他胺基酸尿症的鑑別，結合臨床特異表現特點，如神經精神症狀鶒皮膚損害症狀，有助於Hartnup病的鑑別。治療
因本病屬遺傳性疾病，目前尚無根治辦法1.飲食控制因胺基酸尿種類不同而異。(1)胱氨酸尿病：應給予低蛋氨酸飲食。(2)色氨酸、苯丙氨酸酪氨酸尿患者：應給予高蛋白飲食，補充煙醯胺；但如出現共濟失調及精神症狀時應禁食蛋白。2.水化尿液多飲水維持多尿(包括夜間)。要保證24h尿量達4L以上，特彆強調夜間臨睡前飲水健康搜尋，使夜尿量維持在1.5L以上；因為夜間長時間健康搜尋不飲水尿液高度濃縮，是胱氨酸尿症形成尿路結石的關鍵。3.對症治療(1)鹼化尿液：胱氨酸尿患者可服枸櫞酸鈉或碳酸氫鈉以鹼化尿液，目的是增加胱氨酸溶解、防止結石形成。使用劑量應因人而異，維持尿pH在7.5以上一般開始使用碳酸氫鈉1.0g，3次/d，以後隨尿pH值變化加以調整。也可使用10%枸櫞酸鉀，以10ml，3次/d為起始劑量。(2)靜脈輸注葡萄糖、口服抗生素等。4.藥物治療當尿胱氨酸排泄量過大時(＞750mg/d或3mmol/d)，或使用水化與鹼化尿液不能有效預防尿路結石時，可考慮使用硫醇衍生物如D-青黴胺、硫普羅寧(tiopronin)、α-巰基丙醯戊炔甘油(alpha-mercaptopropionylglycine)等，近年還有人試用卡托普利。這類藥物與胱氨酸形成高溶解度的二硫化物大幅度降低尿中游離胱氨酸濃度但這類藥物可引起血清病樣反應一過性粒細胞減少、蛋白尿及可逆性腎病綜合徵等(1)青黴胺：鶒不僅可減少尿中游離胱氨酸，還能防止結石形成。但該藥有較大的副作用可給予硫醇丙酸、甘氨酸、谷氨醯胺、氯氮卓(利眠寧)等藥物治療(2)N-乙醯-D-青黴胺：毒性較低，效果與上相同。硫普羅寧(巰基丙醯甘氨酸)作用同青黴胺，但毒性較少。(3)煙醯胺：中性胺基酸尿(Hartnup病)可出現光感性糙皮病、小腦共濟失調和精神錯亂。給予煙醯胺治療，可防止出現糙皮病和神經精神症狀。5.腎結石治療除採用體內碎石術或手術取石外鶒，還可服用中藥排石湯。胱氨酸結石體外震波療法效果不好這時需要外科治療。Asanuma等報導13例患者外科治療的成功率分別為：手術取石術100%，腔內取石80%～100%，體外震波43%6.併發症的治療包括防治尿路感染；解除尿路梗阻；尿毒症患者需給予透析或腎移植治療等。
預後
本病為終生疾病，一些患者不能長期維持治療，所以嚴重胱氨酸尿症患者發生尿路結石的機率很高早期診斷及時防治結石鶒，可以減少併發症，使患兒長期存活。長期不予治療可因併發症引起腎功能衰竭。Hartnup病經積極治療，大多隨年齡增長可自行緩解。
預防
腎性胺基酸尿是遺傳性疾病，臨床主要預防胱氨酸尿症引起的尿路結石，有兩個基本點：健康搜尋一是降低尿胱氨酸濃度，另一是增加胱氨酸溶解度。如患者尿胱氨酸的排泄量較少屬於“無結石性胱氨酸尿症”，可不予特別治療，動態觀察，定期複查。在水化尿液與鹼化尿液的基礎上，部分患者給予D-青黴胺或α-巰基丙醯戊炔甘油可以有效地抑制尿路結石的生長；還可發現經上述治療後尿胱氨酸濃度控制在138～326mg/gCr，結石逐漸消失。但該藥有較大的副作用，30%使用硫普羅寧者有顯著副作用，使用D-青黴胺者85.7%發生副作用Chow等對16例患者進行了研究，他們在使用D-青黴胺或α-巰基丙醯戊炔甘油失敗的情況下，使用了卡托普利結果顯示，D-青黴胺和α-巰基丙醯戊炔甘油都能使水化尿液與鹼化尿液治療失敗的患者產生結石的幾率下降，卡托普利也有相同的作用，但療效似乎不如前兩者，與他們也無相加作用。
