化合物簡介
基本信息
中文名稱：奧拉西坦
中文別名：4-羥基-2-氧代吡咯烷-N-乙醯胺;2-(4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙醯胺;
英文名稱：Oxiracetam
英文別名：4-Hydroxy-2-oxopyrrolidine-N-acetamide
CAS號：62613-82-5
分子式：CHNO
奧拉西坦結構式：
分子量：158.15500
精確質量：158.06900
PSA：83.63000
物化性質
密度：1.416
熔點：165-168ºC
沸點：494.6ºC at 760 mmHg
閃點：252.9ºC
折射率：1.57
安全信息
海關編碼：2933790090
危險類別碼：R36/38
安全說明：S26-S36
危險品標誌：Xi
合成方法
方法1：
4-氨基-3-羥基丁酸和二(三甲基矽烷基)胺反應，對羥基進行保護，然後內醯胺化生成內醯胺，以2-溴乙酸乙酯對氨基進行烷基化，生成2-氧代-4-三甲矽氧基-1-吡咯烷乙酸乙酯，水解脫去羥基上的保護基，再氨解得到奧拉西坦。
方法2：
1）2-(3-乙氧甲醯-4-羥基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯(3)的製備
在反應瓶中，加入亞氨二乙酸乙酯648g(3.43mol)，無水二氯甲烷3600ml和三乙胺572ml，於0℃滴加2-乙氧羰基乙醯氯619g(4.11mol)和二氯甲烷1.lL的溶液(內溫不超過10~15℃)，滴畢，於室溫攪拌2h。反應畢，放置過夜，分出有機層，無水硫酸鎂乾燥。過濾，濾液減壓回收溶劑，得油狀物(2)。
在反應瓶中，加入金屬鈉75.6g(0.243mol)和無水乙醇2.7L的溶液，於室溫下加入上步反應(2)和無水苯1.5L，加熱攪拌6h。反應畢，冷卻至室溫，用水提取數次，合併水層。用濃酸調至pH1，過濾，乾燥，得粗品(3)。乙醇重結晶，得(3)。 mp175~179℃。
2）2-(2-吡咯烷-2,4-二酮-1-基)乙酸乙酯(4)的製備
在反應瓶中，加入(3)20g(0.077mol)，乙腈200ml和水1.8ml，加熱攪拌回流20min。反應畢，分出有機層，水層用乙腈提取數次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓回收溶劑，冷卻，析出固體，乾燥，得(4)，mp87~91℃。
3）2-(4-羥基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯(5)的製備
在反應瓶中，加入(4)22.25g(0.12mol)，無水二甲氧基乙烷445ml，冷卻至0℃後，加人硼氫化鈉1.52g(0.04mol)，於0~5℃中攪拌10min，室溫攪拌0.5h。用20%鹽酸酸化，過濾。濾液減壓回收溶劑，將剩餘物溶於適量二氯甲烷中，無水硫酸鎂乾燥。過濾，濾液回收溶劑，剩餘物經色譜柱純化，得(5)，mp180℃(dec)。
4）奧拉西坦(1)的合成
在反應瓶中，加入(5)8.9g(0.048mol)，甲醇300ml，於0℃下通氨至飽和，放置過夜。反應畢，減壓回收溶劑。將剩餘物溶於適量二氯甲烷中，加入活性炭脫色後，過濾，冷卻，將其緩慢加入異丙醚200ml中，析出固體，過濾，乾燥，得奧拉西坦(l)，mp161~163℃。
用途
奧拉西坦用於腦損傷及引起的神經功能缺失、記憶與智慧型障礙的治療。
藥典標準
主要活性成分
含雙氟芬酸鈉（C14H10CI2NN3O2）應為標示量的90.0～110.0%。
性狀
白色或類白色片。
鑑別
（1）取含量測定項下的溶液，照分光光度法（中國藥典1995年版二部附錄ⅣA）測定，在276nm的波長處有最大吸收。
（2）取本品的細粉適量（約相當於雙氯芬酸鈉0.5g），加乙醇20ml，振搖使雙氨芬酸鈉溶解，濾過，濾液置水浴上蒸乾，取殘渣約50mg，加碳酸鈉0.2g，混勻，加熱至炭化，放冷，加水5ml，煮沸，濾過，濾液顯氯化物的鑑別反應（中國藥典1995年版二部附錄Ⅷ A）。
（3）取（2）項下的殘渣灼燒後，顯鈉鹽的鑑別反應（中國藥典1995年版二部附錄Ⅲ）。
檢查
釋放度取本品，照釋放度測定法（中國藥典1995年版二部附錄（ⅩD第一法），採用溶出度測定法（中國藥典1995年版二部附錄ⅩC）第一法的裝置，以磷酸鹽緩衝液（PH6.8）900ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作，但在2、6與12小時分別取溶液10ml，濾過，並即時在操作容器中補充上述溶劑10ml；分別精密量取濾液5ml，置25ml量瓶中，各加上述溶劑稀釋至刻度，搖勻；照分光光度法（中國藥典1995年版二部附錄ⅣA），在276nm的波長處分別測定吸收度；另精密稱取經105℃乾燥至恆重的雙氟芬酸鈉對照品適量加上述溶劑溶解並定量稀釋製成每1ml中約含20ug的溶液，同法測定吸收度，分別計算出每片在不同時間的釋放量。
本品每片在2、6和12小時的釋放量應分別為標示量的20～40%、40～60%和55%以上。均應符合規定。如6片中僅有1～2片超出上述規定限度，且其平均擇藥量均符合規定時，應另取6片複試；初複試的12片中僅有1～2片超出規定限度，且其平均釋藥量均符合規定時，亦可判為符合規定。
其他 應符合片劑項下有關的各項規定（中國藥典1995年版二部附錄ⅠA）。
含量測定
取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當於雙氯芬酸鈉50mg），置100ml量瓶中，加0.002mol/L氫氧化鈉溶液適量，振搖使雙氯芬酸鈉溶解，並稀釋至刻度，搖勻，濾過，棄去初濾液，精密量取續濾液2ml，置100ml量瓶中，加上述溶劑稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法（中國藥典1995年版二部附錄ⅣA），在276nm的波長處測定吸收度；另取經105℃乾燥至恆重的雙氯芬酸鈉對照品適量，加上述溶劑，溶解並稀釋成每1ml中約含10ug的溶液，同法測定吸收度，計算，即得。
藥理作用
奧拉西坦為環GABOB衍生物。動物實驗證實奧拉西坦對化學物質所致學習記憶障礙有顯著改善作用和促進學習記憶作用。奧拉西坦毒性極低，小鼠灌胃給藥10g/kg，靜注給藥2g/kg和大鼠灌胃給藥10g/kg均未見動物死亡，也未見毒性反應，文獻報導，大鼠口服120mg/kg 52周、狗口服83.3mg/kg 52周，也未見毒性反應。無致突變和致癌作用以及生殖毒性。
藥代動力學
奧拉西坦口服吸收迅速，入血後能迅速分布到全身體液。達峰時間（Tp）為1h左右，峰濃度為（48.34±18.35）～（54.96±34.73）μg/ml，表觀分布容積V/F（c）為（27.45±21.16）～（36.18±28.73）L。消除半衰期tl/2為（3.34±1.59）～（4.74±1.41）h，總清除率Cl（8）為（6.78±5.50）～（11.65±5.40）L/h，藥物消除較迅速。服藥後48h內約40%的原型藥經尿中排出。老年組和青年組排泄率常數分別為0.1098±0.0306和O.1295±0.0390h；消除半衰期（1/2）分別為6.67±1.98和5.88±1.99h，奧拉西坦在不同年齡的正常人體內的消除規律基本一致。
適應證
奧拉西坦為一種促智藥，適用於輕中度血管性痴呆、阿爾茨海默病（老年性痴呆）以及腦外傷等症引起的記憶與智慧型障礙。
禁忌證
經證實對奧拉西坦過敏者、腎功能不全者禁用。
劑型
1.膠囊劑:0.4g。
2.片劑：0.4g；
3.針劑：1g/5ml。
用法用量
1.口服。每次800mg，每日2～3次，重症每日2～8g或遵醫囑適當增減。
2.靜注或肌註：每次1g。
不良反應
奧拉西坦在327例Ⅱ期臨床實驗中未發現明顯不良反應。
注意事項
1.腎功能不全者使用奧拉西坦時要十分謹慎，並要降低劑量。
2.遮光、密閉，在陰涼乾燥處保存。
孕婦及哺乳期婦女用藥：
本品在孕婦和哺乳期婦女使用的安全性尚不明確，因此不應使用。
