基於目前的認識，骨質疏鬆症從病因學上可簡單地分為原發性、繼發性、特發性骨質疏鬆症三大類。原發性骨質疏鬆(primary-osteoporosis，POP)是隨著年齡增長必然發生的一種生理退行性病變，可分為絕經後骨質疏鬆症(I型)和老年性骨質疏鬆症(Ⅱ型)。絕經後骨質疏鬆症(Postmenopausal-osteoporosis，PMOP)是指婦女絕經後雌激素迅速減少，骨吸收大於形成，骨量丟失加快，形成高轉換型的OP。老年性骨質疏鬆症(senile-osteoporosis，SOP)是指隨著年齡增加，人體單位體積骨量低於正常，骨小梁間隙增大，骨基質減少、骨強度降低。OP的發生與內分泌因素、營養狀況、遺傳因素、物理因素、免疫因素以及生活方式等因素有關。
1內分泌因素
內分泌在骨代謝中發揮著重要的作用，骨吸收和形成的過程受多種激素的調節。OP的發生與女性雌激素缺乏、男性睪酮水平下降以及甲狀旁腺激素、降鈣素、1，25-(OH)2D3等激素水平的變化有關。
1.1雌激素(estrogen)
絕經後婦女卵巢功能衰退、雌激素水平顯著下降，骨吸收明顯增強，骨丟失加快，絕經後婦女最初3年內腰椎松質骨的骨量平均每年下降2.6%。Fitzpatrick等總結了雌激素缺乏導致骨質丟失的原因:(1)雌激素缺乏使甲狀腺C細胞對鈣離子的敏感性下降，從而減少降鈣素的分泌;(2)雌激素缺乏使腎1，25-(OH)2D3合成發生障礙，從而使腸鈣的吸收減少;(3)雌激素缺乏可直接減少腸鈣的吸收;(4)雌激素不足時，破骨細胞對甲狀旁腺素(PTM)的敏感性增加，骨吸收增強;(5)雌激素缺乏直接增強骨吸收、抑制骨形成。雌激素對骨代謝的調節機制有兩條途徑:(1)細胞途徑:成骨和破骨細胞上均發現了雌激素受體(ER)，雌激素作用於ER引起破骨細胞前體細胞及破骨細胞凋亡，而對成骨細胞主要呈現抗凋亡作用。Hayashi等對62例絕經後老人隨機分組對照研究，發現使用雌激素替代治療組比對照組的BMD明顯提高。(2)細胞因子途徑:Inada等發現雌激素能上調胰島素生長因子(IGF)、骨形成蛋白(BMP)、轉化生長因子(TGF)，下調白細胞介素(IL-1、IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF)，從而抑制成骨細胞凋亡，發揮抗骨質疏鬆作用，絕經後雌激素缺乏則加快骨髓基質細胞向破骨細胞的誘導分化，骨吸收因子(IL-1、IL-6等)分泌增多，促進破骨細胞骨吸收功能，使骨轉換率增加，導致骨質疏鬆。
1.2雄激素(androgen)
雄激素是由睪丸和腎上腺分泌的C-19類固醇，主要為睪酮(T)，在20～30歲達到最高峰。隨著年齡增長，男性體內睪酮分泌水平逐漸下降，80歲以上男性中約30%存在雄激素缺乏，雄激素不足會導致骨吸收大於骨形成，出現OP。Allan等發現雄激素主要通過直接和間接兩種方式發揮作用:直接作用於雄激素受體;或者在芳香化酶作用下轉化為雌激素，間接作用於雌激素受體(ER)。雄激素作用於骨細胞內的雄激素受體可以增加TGF-β、IGF-I和IL-6分泌量來發揮抗骨吸收作用，老年男性中BMD的下降常伴隨著睪酮和IGF-I血濃度的下降。王穎等對192例老年男性研究有同樣的發現:血清雌二醇(E2)、游離睪酮(FT)水平與老年男性BMD呈正相關。
1.3甲狀旁腺素(Parathyroidhormone，PTH)
PTH是維持體內血鈣濃度正常的最重要的激素，它對血鈣濃度的敏感性高於1，25-(OH)2D3和降鈣素。Amizuka等指出PTH小劑量可刺激成骨細胞形成新骨，大劑量則抑制成骨細胞，並且使大單核細胞轉化為破骨細胞，從而增加骨質的吸收。Sigurdsson等研究發現PTH水平與全身BMD呈負相關(R=2.2%，p=0.04)。多種因素可以引起PTH分泌增多:(1)雌激素缺乏可導致1，25-(OH)2D3合成障礙，腸鈣吸收減少，繼發甲狀旁腺功能亢進，PTH分泌增加，骨吸收作用增強。(2)老年人存在腎功能生理性減退，表現為1，25-(OH)2D3生成減少，血鈣降低，進而刺激PTH分泌。Mazzaglia等報導血中PTH濃度常隨年齡增加而增加，增加幅度可達30%甚至更高。
1.4降鈣素(calcitonin，CT)
CT也是一種重要的鈣調節激素，它可以維持骨代謝的穩定性並能預防過度骨吸收。Kallio等報導CT可以使破骨細胞絨毛的減少、縮短、變性，可以看出其對破骨細胞有直接的抑制作用。CT對成骨細胞亦有直接影響，它可增加大鼠和兔子皮質骨的生長，促進體外培養成骨細胞增殖，使成骨細胞數量上升。張宣東等研究絕經後女性激素水平，發現女性CT的基礎分泌即低於男性，絕經後雌激素迅速減少，甲狀腺C細胞合成CT的活性下降，對鈣的反應性也降低，導致骨量丟失。
1.5維生素D(vitaminD)
vitaminD在體內的生物作用形式為1，25-(OH)2D3，有3個主要作用:(1)促進小腸對食物中鈣磷的吸收，使血鈣濃度維持正常，為骨骼形成提供原料;(2)促進骨骼中鈣鹽的形成，讓血鈣轉移到骨骼中，為新骨的形成提供條件;(3)促進腎對鈣磷的重吸收，減少鈣磷從尿中排出。老年人存在腎功能生理性減退，絕經後婦女雌激素缺乏影響1a羥化酶的活性，兩者均表現為1，25-(OH)2D3生成減少，鈣吸收和骨形成減少。朱國英等對上海市723例絕經後婦女調查發現:血清1，25-(OH)2D3含量與腰椎BMD值呈高度正相關(r=0.693，P<0.01)，絕經後婦女的血清1，25-(OH)2D3和25-(OH)D3含量均明顯低於非絕經婦女，表現為高骨轉換型OP。
2營養狀況
礦物鹽的攝取對骨量的積累和維持有重要的影響，其中保證鈣、磷的攝人尤為重要。血鈣主要受甲狀旁腺素(PTH)、降鈣素(CT)和1，25-(OH)2D3的調節，PTH分泌增加可促進鈣從骨中游離入血，使血鈣升高。而CT則抑制破骨細胞的活性，減少骨鈣的釋放，使血鈣下降。如果飲食中鈣攝入量不足、腸鈣吸收減少，將導致PTH分泌增多、骨鈣釋放增加、骨量丟失26749例女性進行鈣和骨折5年前瞻性研究發現，女性低鈣飲食(<525mg/日)增加了骨折風險(相對風險度RR=1.75)。中老年人每天鈣的攝入量應維持在1000～1500mg，當然，在補鈣的同時也應補充一定量的磷，因為磷也是構成骨骼不可缺少的元素，Ito等對441例女性研究發現:鈣磷攝入比例對橈骨遠端骨密度有明顯影響，當血磷過低時骨吸收活躍，骨密度下降。vitaminD能促進鈣、磷的吸收和骨骼的鈣化，維持骨骼和牙齒的正常生長。中老年人日光照射減少，皮膚對前體物質活化能力、腎和肝臟羥基化vitaminD的能力、飲食量及吸收能力等均下降而致vitaminD水平降低。Jackson等對36282例50歲以上的絕經後婦女長達7年的研究表明，每天額外補充25-(OH)D3400IU同時補鈣1000mg/d能有效提高BMD，降低骨折風險。Cranney等也發現老年人每天額外補充25-(OH)D3≥700IU並同時補鈣(500～1200mg/d)能有效防止腰椎和股骨頸的骨量丟失。蛋白質、胺基酸是提供骨骼有機基質合成的重要原料，如攝人不足會影響骨基質的合成。然而，Surdykowski等研究中發現蛋白質攝入過高時尿酸排泄增加，使鈣的儲存減少，對鈣平衡起負面作用，特別是在低鈣攝入時，腸鈣吸收的增加不足以彌補其所致的強制性鈣丟失量，從而增加OP的發生率，Surdykowski建議保持適量的蛋白質攝人(每天0.8g/kg)。此外，日常生活飲食中其它一些元素如鎂、氟及鋅等攝入不足亦會對骨量的維持產生不良的影響。
3遺傳學因素
OP發生與性別、地域、種族和家族因素等相關。近年來對OP易感基因的關聯分析主要在以下方面:(1)調節鈣平衡的激素及其受體;(2)細胞因子、生長因子及其受體;(3)骨基質;(4)性激素及其受體;(5)其他方面。其中最受矚目的是維生素D受體(VDR)基因、雌激素受體(ER)基因以及I型膠原蛋白(CoLlA1)基因等。
3.1VDR基因
VDR基因是OP重要的候選基因。VDR基因編碼VDR蛋白，該基因位於12q13.14染色體，包含11個外顯子，現已發現VDR基因有4個多態位點，即Bsml、Tagl、Apal和Fokl。維生素D與維生素D受體結合，進而調節鈣轉運、維持鈣穩態節骨吸收。Morrison等對澳大利亞孿生子進行研究，發現同卵雙胎(MZ)比異卵雙胎(DZ)的BMD值更接近，Morrison認為決定BMD的遺傳因素中，VDR基因中的等位基因占75%左右，可通過VDR基因多態性預測BMD。Zambrano-Morales等對土耳其144例絕經後女性進行研究，發現BsmI，TaqIandApaI三個位點的多態性與骨質疏鬆有相關性(RR=5.6)，但對此還有爭議，Uitterlinden等對26242例進行meta分析，結果發現Bsml、Tagl、Apal和Fokl與BMD及骨折的發生率沒有相關性。
3.2ER基因
絕經後婦女罹患OP的主要原因是雌激素的缺乏，但個體之間BMD降低程度不同，這種不同反應與ER基因多態性有關。Nam等研究位於ER基因起始內含子區的PVull、Xbal多態性與絕經後婦女BMD之間的關係發現:Pp基因型者股骨頸、Ward三角BMD值均明顯高於pp型，pp型基因者比其他型更容易骨折(P=0.05)。同樣，Gómez等對墨西哥670例絕經後女性研究，發現ER基因標記物G2014A與OP有明顯關聯。
3.3I型膠原蛋白(CoLlA)基因
在成骨生長與骨骼發育中，作為骨膠原構成主要成分的CoLIA發揮重要的作用。I型膠原由2條a1鏈和1條a2鏈組成，a1和a2分別由CoLIA1和CoLIA2基因編碼，現已證實CoLIA1基因突變可致低骨量、骨脆性增加。Grant等發現位於CoLIA1基因Spl結合部位的G-T多態性與BMD變化相關，該多態性是G→T突變所致，具G/G基因型婦女腰椎BMD值明顯高於G/T及T/T基因型。攜帶T等位基因者發生骨折相對危險度為2.97，顯著高於G/G基因者。Yazdanpanah等6280例白種人對比研究有相似的發現，純合子TT基因者股骨頸BMD比正常人群低3.8%(P=0.03)，椎體骨折風險增加2.3倍。然而，Hu等對1252例絕經後女性進行SNP-單核苷酸多態性分析得出不同的結論，即COL1A1和COL1A2基因多態性與骨折發生率沒有關聯。
4物理因素
骨骼發育程度及骨量的大小與運動密切相關，運動負荷可以使松質骨骨量增加，如果運動負荷停止則增加的骨量可以再度丟失。太空人由於長期失重MBD減低，說明了骨量大小與其所受到的機械負荷有關，Lang等報導，在4～6月的空間飛行中，脊柱骨BMD以每月0.9%的速度減少。因為機械應力對成骨細胞的活性是一種重要的刺激，廢用時成骨細胞活性減弱，破骨細胞活性則相對增強。Englund等對48例66～87歲的女性在進行每周2次，每次50min的負重、有氧、協調性的綜合鍛鍊1年後，訓練組Ward三角區的BMD比對照組有明顯的提高(8.4%，P<0.01)。Prior和Borer等提倡中等程度的運動強度，在最大運動限度70%～80%能對BMD起保持作用，每周2～3次，每次15～60min足夠強度的運動足以對BMD產生影響，而強度比較低的運動方式(如散步)、過量的運動(如長跑)和不連續的運動不利於骨量維持。
5免疫因素
免疫系統與骨骼代謝密切相關，目前認為其主要機制是通過有關的體液因子如白細胞介素(IL)、干擾素(IFN)、C-反應蛋白(CRP)等影響破骨和成骨細胞的數量和活性發揮作用。Wei等研究發現T細胞產生的細胞因子TNF、IL-1可通過促進骨髓基質細胞NF-KB配體的受體或激活因子(RANKL)的形成促進破骨細胞的分化增殖，抑制破骨細胞的凋亡。Ganesan等研究發現65歲以上的老年女性BMD降低與高CRP水平相關(P<0.001)【1】。原發性骨質疏鬆症是以骨質減少,骨的微觀結構退化為特徵的,致使骨的脆性增加以及易於發生骨折的骨骼疾病。其發病機制與多種因素相關,除了傳統的內分泌機制之外,一種新的骨骼免疫機制已逐漸被深入研究:通過免疫細胞T淋巴細胞和B淋巴細胞、樹突狀細胞等,分泌多種細胞因子,並與多種細胞因子相互作用,通過信號通路的正負反饋調控,精細調節成骨細胞和破骨細胞的分化與增殖平衡,從而影響原發性骨質疏鬆症的發生。與破骨形成相關的T細胞,Th17細胞通過雙重機制調控骨質吸收,Th1和Th2細胞亞群分別分泌IFN-γ和IL-4,通過抑制破骨細胞前體細胞發育成成熟的破骨細胞,從而抑制骨質吸收。Treg細胞通過表達CTLA-4,促進破骨細胞前體細胞的凋亡,抑制骨質吸收。B淋巴細胞通過調控RANKL和OPG的比例參與骨質代謝。樹突狀細胞既可以與CD4+T細胞結合,啟動經典的RANKL/RANK破骨細胞形成的信號通路,參與骨質疏鬆的形成;也可以作為破骨細胞前體細胞的方式,在M-CSF等炎性因子的刺激下,直接分化為破骨細胞【2】。
原發性骨質疏鬆症包括絕經期後骨質疏鬆症與老年性骨質疏鬆症,此病嚴重後果會導致骨質疏鬆性骨折,患者遭受輕微創傷即可發生相應部位骨折,常見骨折部位包括脊椎、髖部、前臂,其中椎體、髖部骨折可顯著增加患者病殘率、致死率。女性人群中因骨質疏鬆導致骨折人數較患心臟病、中風、乳腺癌人數的總和還要多。骨質疏鬆症不僅影響患者身心健康、生活質量,還會導致巨額醫療消耗,因此逐步明確其病因顯得尤為重要。國內外學者近年來研究發現,原發性骨質疏鬆症病因與內分泌因素、遺傳因素、營養狀況、物理因素、生活方式及心理狀況等均有相關性【3】。
