簡介
促紅細胞生成素促紅細胞生成素(EPO)是一種可以增加人體血液中紅細胞數量、提高血液含氧量的激素，在正常人體內有一定的含量，用於維持和促進正常的紅細胞代謝。 促紅細胞生成素正是有這樣的一種功能，因此它可以被用來增加貧血患者體內的紅細胞數量，用以改善貧血狀況。同樣依靠這種能力，在運動項目中，人為地增加血液中EPO的濃度，對提高運動員的運動成績和提高運動員的耐力，也能夠起到一定的作用，因此EPO是反興奮劑檢測中最主要的項目之一。
歷史
血液學家Dr.JohnAdamson和腎臟專家Dr.JosephW.Eschbach在1970年代，研究了綿羊和其它動物的許多腎衰竭例子和紅細胞生成激素在血紅細胞形成所扮演的角色。這兩個科學家建立了這一原則“在骨髓中紅細胞生成激素刺激血紅細胞的製造”，根據這個發現為治療人類貧血症奠定了基礎。在1980年代，Adamson,Eschbach和其他科學家在美國西北腎臟中心進行了Epogen(由Amgen公司通過遺傳工程人工合成的紅細胞生成激素)的臨床試驗。這個試驗非常成功，其結果被發表在1987年1月底新英格蘭醫學期刊。
1989年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准了Epogen在臨床上的使用。
分子特性
紅細胞 天然EPO分子包括多肽部分和糖鏈部分。血漿中存在的EPO由165個胺基酸組成。不同類型促紅素的胺基酸多肽都是一致的，分子量為18 235Da，由二硫鍵連線形成4個穩定的α螺鏇結構，這種空間構象對維持促紅素的生物活性是必須的。
根據多糖部分的差異，促紅素分為α和β促紅素。EPO-α含有較多的N-乙醯氨基葡萄糖和N-乙醯神經氨酸，總的含糖量也較EPO-β高。α型含34%的碳水化合物，β型含26%的碳水化合物。兩種類型在生物學特性、抗原性及臨床套用效果上均相同。
臨床上所用的促紅素均屬外源性促紅素，它是由人促紅素基因經體外重組後在倉鼠卵巢細胞中表達而生成的。
根據來源，促紅素可分為內源性促紅素和外源性促紅素。
醫學運用
促紅細胞生成素是細胞因子的一種，在骨髓造血微環境下促進紅細胞的生成。分類上是集落刺激因子。
用量用法
促紅細胞生成素靜脈注射開始套用較低劑量50～100IU／kg，每周3次，如果在4周內，網狀紅細胞計數、血細胞比容和血紅蛋白水平未見明顯增加，本品的劑量可遞增，如果在任何２周中血細胞比容的增加大於4％以上，本品的劑量應減少，建議以血細胞比容達30％～33％或血紅蛋白水平達100～120g/L為指標，調節維持劑量，同時應個別測定最佳血細胞比容的水平。接受長期血液透析的患者，通常在每一次透析過程結束時給予本品。皮下給藥劑量與靜注相同。腹膜內給藥劑量等於或大於靜注劑量。
注意事項
常見有血壓升高、心悸。偶見瘙癢感、皮疹、痤瘡、GOT或GPT值升高、噁心、嘔吐、眩暈、頭痛、發熱、血鉀升高等。血液透析不能控制動脈血壓升高的患者，白血病、鉛中毒及感染患者禁用，有藥物過敏者、變態反應體質者慎用。應及時對用本品治療者的血壓進行監測，必要時給抗高血壓藥物。應注意血管栓塞情況，有時需增加肝素的劑量。必要時補鐵，使患者的轉鐵蛋白飽和度維持在20%以上。
臨床作用
1．腎性貧血患者EPO水平較低，在進行治療過程中，往往通過注射EPO來提高體內EPO水平進行治療，從而幫助病人增加紅細胞數量，此時EPO水平有所上升。
2．其他貧血如缺鐵性貧血、巨細胞性貧血患者EPO水平不降低，但也可以使用EPO治療，此時濃度也會有所升高。
3．再生障礙性貧血和骨髓造血功能不全患者EPO水平升高。
臨床使用
被用於治療的EPO是通過DNA重組技術在哺乳動物細胞的細胞培養下產生的。它被用來治療由於慢性腎病所導致的，或者由於放療和化療治療癌症所導致的貧血症。[編輯]
慢性腎病所導致的貧血症
在進行透析治療（第5期慢性腎病的患者在進行EPO治療時需要補充鐵質。[2]在美國透析病人大多會給Epogen，其他國家會給不同品牌的紅細胞生成激素。除了透析患者，EPO也被用來治療沒有做透析治療的慢性腎病所導致的貧血(第3，4期慢性腎病和做工腎移植的患者)。有兩類（3個品牌的）EPO用於慢性腎病（無透析）貧血症的治療，他們是：
epoetin(Procrit(alsoknownasEprex),NeoRecormon)
darbepoetin(Aranesp).
PDpoetin(anerythropoietinproducedinIranbyPooyeshDarouPharmaceuticals)
美國市場品牌:
epoetin(ProcritandEpogen)
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癌症治療所導致的貧血症
2008年3月，美國食品藥品監督管理局（FDA）的一個顧問團支持為了癌症患者而保留Amgen公司和強生公司的紅細胞生成激素刺激劑（ESA）在市場上。這是由於FDA認為一些研究結果顯示服用抗貧血藥物的化療病人有增加死亡和腫瘤生長的危險。根據FDA的數據，各類癌症都有增加，包括乳腺癌，淋巴癌，宮頸癌，頭，頸，和非小細胞的肺癌。[3][編輯]
危重病人的貧血症
市場上有2種EPO（3個品牌）可以用於危重病人的貧血症治療。它們是epoetin(Procrit(alsoknownasEprex),NeoRecormon)
darbepoetin(Aranesp).
PDpoetin(anerythropoietinproducedinIranbyPooyeshDaroupharmaceuticals)
最近的隨機對照臨床試驗[4]顯示EPO並不改變危重病人的輸血次數。令人吃驚的是接受EPO治療的危重病人有較低的死亡率。統計顯示，這個結果在29天有了顯著性差異但是這種差異在140天后就不是很顯著了。由於外傷而入住重症監護病房（ICU）的病人的死亡率有最為顯著的變化。作者們對這種死亡率的降低的可能性的病原學的原因提出了幾種猜測。血栓的增加，外傷病人的亡率的降低，以及外科病人不明顯的亡率的降低，可能是EPO的促凝血效果導致的。無論如何，這個研究建議將來的研究方向是哪種危重病人能夠受益於EPO的治療，如果EPO的治療真能夠給危重病人帶來益處的話，因為在大量的臨床試驗中，EPO導致血栓的發生非常的明顯，這使得EPO的治療大打折扣。總之，在EPO治療時應該認真權衡其益處和壞處，再有針對性的治療。
市場前景
1985年科學家套用基因重組技術，在實驗室獲得重組人EPO（rhEPO），1989年安進（Amgen）公司的第一個基因重組藥物Epogen獲得FDA的批准，適應症為慢性腎功能衰竭導致的貧血、惡性腫瘤或化療導致的貧血、失血後貧血等，其市場表現不俗，1999年銷售值達到17.6億美元，2000年19.6億美元，2002年22.6億美元，2003年24.4億美元，成為名副其實的“重磅炸彈”基因藥物。安進（Amgen）開發的用於治療惡性貧血症的第二代促紅細胞生成素新產品Arnesp2001年得到FDA的批准，Arnesp2002年初正式上市。Arnesp是一種“高糖基化”促紅素產品，其促進紅細胞生成的能力大大優於第一代EPO（促紅細胞生成素）產品。第一年上市即大獲全勝，贏得開們紅，Aranesp2002年全年銷售額為4.2億美元，2003年全年銷售額為15.4億美元。估計在今後3年內，Arnesp將創造10億~15億美元的市場銷售額並奪取現有EPO生產商的部分市場，其市場前景不可估量。
2001年，EPO（包括Arnesp）的全球銷售額達21.1億美元，2002年達26.8億美元，2003年全世界EPO的年銷售額超過50億美元。創下生物工程藥品單個品種之最，是當今最成功的基因工程藥物。
強生（Johnson&Johnson）公司的促紅細胞生成素Procrit/Eprex更是表現不俗，2001年銷售額34.42億美元，2002年銷售額42.69億美元，2003年銷售收入達到39.84億美元。
目前，國內已有10多家單位獲準生產紅細胞生成素。2001年EPO的國內醫院銷售總額約為47449萬元，2002年為49508萬元，2003年上半年為28606萬元。
腳踏車
據說開始使用合成EPO在騎腳踏車大約1990。[22]理論上,促紅細胞生成素使用可以增加最大攝氧量通過大量,[23]使它有用耐力運動喜歡騎腳踏車。義大利反興奮劑提倡桑德羅Donati宣稱歷史的摻雜在腳踏車可以追溯到義大利博士嗎弗朗西斯科·Conconi在費拉拉大學。Conconi曾給運動員的想法tranfusions自己的血在1980年代。他覺得這個工作”打開了通往EPO。。。因為血液興奮劑是一個試驗來理解這個角色的EPO”。[24]Dr。米歇爾·法拉利以前的學生和學員的Conconi,[25]有一個有爭議的採訪中提及藥物後不久的1994年,他的嗎Gewiss-Ballan團隊有一個顯著的表現拉小尖塔Wallonne競賽。法拉利告訴隊報》記者jean-Rouet,促紅細胞生成素沒有“基本”效應對性能和使用它,如果他的騎手將不會“誹謗”自己。在記者指出幾個乘客疑似死於EPO,法拉利說,EPO不是危險,只有濫用它是危險的,說“它也是危險的喝10公升的橙汁。“橙汁”評論已被廣泛引用錯誤。[26][27]法拉利被解僱後不久,但繼續工作在行業。[25]同年,桑德羅Donati、工作的義大利國家奧林匹克委員會提交了一份報告,指責Conconi與使用促紅細胞生成素在運動。[24]
1997年,聯盟抗議聲(UCI)制定了一個新的規���,車手測試50%以上血細胞壓積不允許種族。[28]羅伯特·米勒,前賽車手,後來寫了腳踏車的新聞,50%的限制是“一個開放的邀請,塗料水平”,指出通常血細胞壓積水平將開始“大約40-42%”和下降的過程中“大旅遊”,但之後他們住在EPO50%為“周”。[29]
到1998年已經變得越來越普遍和促紅細胞生成素使用的曝光事件損害了1998年環法.[22]一個經理提供了一個270000法郎提高至每月Bassons克利斯朵夫如果他會使用促紅細胞生成素(Bassons拒絕)。[30]
在2010年,FloydLandis承認使用了興奮劑,包括促紅細胞生成素,整個他的大部分職業生涯作為一個專業的腳踏車。[31]2012年,美國公布了一份報告的調查美國郵政總局腳踏車團隊和血液興奮劑。該報告還包含從眾多乘客的宣誓書團隊包括弗蘭基安德魯,泰勒漢密爾頓,喬治Hincapie,FloydLandis,李維Leipheimer,其他幾個,列出明確他們,蘭斯·阿姆斯特朗,使用一個雞尾酒的性能提高的物質燃料他們的成功在環法,最值得注意的是,在1999年巡演EPO(促紅細胞生成素)。阿姆斯特朗是因此剝奪了七個旅遊勝的美國,隨後同意這個決定分類。旅遊組織者中刪除了阿姆斯特朗的名字從年報的種族的歷史。目擊者證實代碼字用於EPO包括“埃德加”、“坡”,[32]”埃德加·艾倫·坡”、“Zumo”(西班牙語“果汁”)。[33]
一些反興奮劑腳踏車倡導者,如克雷格·雷蒙德和艾瑪O'reilly稱,部分的動機他們演講對摻雜在運動是由於他們認為是在職業腳踏車選手涉嫌死亡。[34][35][36]克雷格·雷蒙德建議建立一個基線為最大攝氧量的騎士(和其他屬性)來檢測異常的性能增加。[37]
最近,蘭斯·阿姆斯特朗承認使用EPO幫助他贏得他的7個環法冠軍第一名。
興奮劑
促紅細胞生成素可以增加訓練耐力和訓練負荷，屬於國際奧委會規定的違禁藥物。在2008年北京奧運會中第一例的興奮劑檢查呈陽性的西班牙腳踏車選手瑪麗亞·莫里諾，就是被發現使用使用促紅細胞生成素(EPO)，國際奧委會於2008年8月11日宣布取消其參賽資格。
2012年3月31日，中國18歲的游泳小將、曾與隊友一起打破女子4100米混合泳世界紀錄的李哲思在一次賽外興奮劑檢查中被查出A瓶檢測結果呈肽類激素（外源性促紅細胞生成素）陽性。隨後，B瓶檢測結果仍為陽性。2013年1月，國際泳聯通過其官網對外公布，李哲思因服用興奮劑，被禁賽兩年，同時李哲思的教練也被禁賽兩年。 李哲思在接受中國反興奮劑中心調查時曾表示，自己是因為在醫院治病才誤服了興奮劑。針對李哲思誤服的解釋，中國反興奮劑中心並不完全認同，EPO不能口服，只能注射使用，這意味著任何被查出EPO呈陽性的運動員基本不存在誤服的可能。
